胰島素瘤研究進展

李旭 韓峻峰

胰島素瘤研究進展

李旭 韓峻峰

既往研究認為大多數(shù)胰島素瘤的發(fā)生與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型基因及其產(chǎn)物menin蛋白有關，而近年來相繼發(fā)現(xiàn)新的基因如YY1(Yin Yang1)也參與其中。由于大多數(shù)瘤體直徑＜1 cm，臨床上很難進行定位診斷。68鎵（68Ga）標記胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查有助于提高陽性檢出率。目前外科手術仍是胰島素瘤的首選治療方法，對于高齡或者不適合手術的患者，超聲內(nèi)鏡介導的乙醇消融法可作為治療選擇。

胰島素瘤；胰腺內(nèi)分泌腫瘤；多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型；胰高血糖素樣肽-1受體；乙醇消融法

胰島素瘤是主要由胰島β細胞構成的腫瘤，占胰腺內(nèi)分泌腫瘤的70%～80%，年發(fā)病率約1/100萬～5/100萬，絕大多數(shù)為良性，惡性者僅占5%～11%[1]。多見于中青年，女性發(fā)病率略高于男性[2]。大約10%的胰島素瘤為多發(fā)，10%和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型（MEN1）有關，僅有10%腫瘤直徑大于2 cm[3]。惡性胰島素瘤直徑一般大于3 cm，伴有肝臟或鄰近組織轉移[4]。胰島素瘤大部分位于胰腺內(nèi)，胰頭、胰體、胰尾各占1/3，少數(shù)病例可發(fā)生在胰腺外，其部位以胃壁、十二指腸、空腸上端居多[5]。瘤體一般體積較小，表面光滑，多呈圓形或橢圓形，顏色多呈粉紅色或暗紅色，邊界清楚，質(zhì)地較軟或略硬[6]。

1 胰島素瘤的發(fā)病機制

1.1 環(huán)境因素 Zhan等[7]對196例胰島素瘤患者和同期其他手術的233例對照者進行研究，分析兩組間體重指數(shù)、居住地區(qū)、煙酒史、胰腺內(nèi)分泌腫瘤家族史、其他腫瘤家族史的差異。采用單變量和無條件多變量邏輯回歸分析評估可能的危險因素。結果發(fā)現(xiàn)農(nóng)村居民[優(yōu)勢比（OR）=4.950]、胰腺內(nèi)分泌腫瘤家族史（OR=16.754）、其他腫瘤家族史（OR=2.360）可導致發(fā)病風險增加；吸煙、嗜酒與胰島素瘤發(fā)生不相關。但該研究是單一機構的病例對照研究，可能存在選擇偏倚。

1.2 分子遺傳學機制

1.2.1 MEN1/menin與肌腱膜纖維肉瘤腫瘤基因同源物A（MAFA）通路 抑癌基因MEN1與家族性胰島素瘤發(fā)生密切相關。它位于染色體11q13，含有10個外顯子，編碼大約2.8 kb的mRNA。編碼的蛋白產(chǎn)物menin，由610個氨基酸組成，主要以核蛋白的形式與其他功能蛋白質(zhì)相互作用，在調(diào)節(jié)轉錄、維持基因穩(wěn)定、調(diào)控細胞分裂和增殖中起重要作用[8]。最近有研究發(fā)現(xiàn)menin抑制胰島素瘤生長的機制與MAFA通路有關。MAFA屬于堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子家族成員，含有高度保守的延伸同源區(qū)域或DNA結合區(qū)。它通常與胰島素基因啟動子C1元件結合，可作為胰島素基因潛在的反式激活因子[9-10]。在兩種胰島素瘤細胞系（INS-1E，INS-rβ）中 menin 均可直接調(diào)控MAFA的表達，從而影響β細胞分化與增殖的平衡。動物實驗中胰島素瘤模型小鼠與野生型小鼠的胰島β細胞相比，MAFA的mRNA水平顯著降低。但上述結果在人體研究中并未得到證實：通過對15例胰島素瘤患者（14例散發(fā)，1例MEN1）的組織樣本進行免疫組化分析，顯示menin和MAFA之間相關性較低，且腫瘤的功能狀態(tài)和menin/MAFA表達之間沒有相關性[11]。

1.2.2 YY1/T372R突變 散發(fā)性胰島素瘤的分子機制雖然至今仍不明確，但發(fā)現(xiàn)了新的獨特驅動基因。Cao等[12]對10對匹配的胰島素瘤（排除MEN1和DAXX/ATRX突變）瘤體組織標本及其血DNA進行全外顯子測序發(fā)現(xiàn)YY1（Yin Yang1）基因存在C1115G/P.T372R突變。隨后擴大樣本，對103例胰島素瘤患者進行Sanger測序或者焦磷酸測序，在30%的散發(fā)性胰島素瘤個體得到驗證。YY1對于腫瘤形成、糖代謝內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、表觀遺傳學調(diào)控具有重要作用[13]。T372R突變發(fā)生在YY1高度保守的羧基末端C2H2-鋅指結構域，該區(qū)域主要負責結合DNA和抑制轉錄，表明T372R突變可能影響YY1的轉錄調(diào)控功能。T372R突變使YY1的轉錄活性增強，多個下游目標基因如草酰琥珀酸脫羧酶、解耦聯(lián)蛋白2、Ⅰ型膠原蛋白表達顯著上調(diào)[12]。

2 胰島素瘤的診斷

2.1 定性診斷 胰島素瘤的主要臨床表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征和血胰島素水平不適當?shù)纳?，但特異性差，需排除其他病因如垂體功能減退癥、胰島素自身免疫綜合征等。目前行禁食激發(fā)試驗、計算低血糖發(fā)作時胰島素釋放指數(shù)（IRI）、C肽釋放指數(shù)等有助于鑒別病因。一般IRI大于0.4即可高度懷疑胰島素瘤，而大于1.0就可確診[14]。筆者課題組通過病例-對照研究發(fā)現(xiàn)HbA1c、行口服葡萄糖耐量試驗時空腹血糖、IRI、C肽釋放指數(shù)、連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)檢測到的最低血糖值對胰島素瘤的定性診斷均具有重要的參考價值[15]。胰島素瘤患者低血糖事件多發(fā)生在凌晨、空腹狀態(tài)，因此動態(tài)血糖監(jiān)測對于診斷胰島素瘤也有重要的啟示[16]。

2.2 定位診斷 胰島素瘤的定位診斷對指導治療具有重要的臨床價值。術前定位常用的無創(chuàng)檢查技術如超聲、CT、MRI對直徑＞1 cm的腫瘤診斷價值較高，臨床上各有優(yōu)勢。薄層CT平掃可與超聲內(nèi)鏡結合，從而提高陽性檢出率，MRI檢查在明確良、惡性及鄰近轉移時敏感性高[17-18]。常規(guī)手段對于直徑＜1 cm的腫瘤往往難以發(fā)現(xiàn)。曾有報道將術中捫診和術中B超結合起來，能有效提高定位診斷的準確率[19]。但畢竟需要開腹探查，患者往往難以接受。因此對于單項檢查無法定位的病例，聯(lián)合運用多種手段、取長補短，有助于發(fā)現(xiàn)病灶[20]。

111In-奧曲肽標記的生長抑素受體閃爍成像（SRS）在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的定位方面優(yōu)于其他形態(tài)學成像方法，可以同時發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶及轉移病灶。但許多胰島素瘤并不表達生長抑素受體（SSTR）2和SSTR5，因而放射性核素111In標記的SRS對胰島素瘤的敏感性僅有50%～60%。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體在90%以上的胰島素瘤中過表達，并且比SSTR2表達高出兩倍多，因此111In標記的GLP-1受體激動劑可以用來定位傳統(tǒng)影像學方法未能發(fā)現(xiàn)的腫瘤[21]。111In-奧曲肽對患者有相對較高的放射性，需要回旋加速器，費用昂貴；而68Ga-DOTA-奧曲肽不需要回旋加速器且與SSTR結合的能力是111In-奧曲肽的10倍[22]。Wild等[23]開展了對68Ga-exendin-4 PET/CT、99mTc-exendin-4 SPECT/CT的臨床前評價，認為68Ga-exendin-4可以定位更小的腫瘤，優(yōu)先推薦使用。近期有研究探索[18F]FB-exendin-4與不同胰島素瘤細胞系的結合能力，發(fā)現(xiàn)其親和力高，使用新放射性探針micro-PET/CT成像腫瘤更清晰可見[24]。雖然超聲內(nèi)鏡下細針穿刺屬于侵入性檢查，但因具有診斷準確率高，穿刺組織可做細胞病理學、免疫組織化學等檢測開始應用于臨床[25]。

3 胰島素瘤的治療

外科手術是目前臨床上治療胰島素瘤首選方法，總體治愈率70%左右[26]。隨著微創(chuàng)技術的快速發(fā)展，腹腔鏡治療胰島素瘤成為現(xiàn)實。系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示：腹腔鏡治療與開腹手術相比，患者住院時間、術后胃腸道功能恢復時間縮短、術中失血明顯減少，而手術時間、胰瘺等術后并發(fā)癥無明顯差別[27]。對比較大的良性腫瘤以及懷疑惡性胰島素瘤仍需開腹手術治療[6]。

手術治療雖然是治療胰島素瘤的標準方法，但存在并發(fā)癥發(fā)生風險，如胰瘺、胰腺炎、出血、假性囊腫、腹腔內(nèi)膿腫以及糖尿病等。近年來，超聲內(nèi)鏡介導的乙醇消融法成為胰島素瘤的新興治療方法，它有創(chuàng)傷性小、住院時間短、術后并發(fā)癥少等優(yōu)點，適用年老患者或者一般情況差不適合手術治療的患者，也可考慮用于治療位于肝臟或胰腺轉移病灶的患者，可緩解癥狀、延長壽命。少部分患者可能有術后淀粉酶和脂肪酶的輕微升高、上腹部局部疼痛等并發(fā)癥，但一般都在48 h后消失。罕見并發(fā)癥包括輕度譫妄、血腫、十二指腸壁潰瘍等。該方法不適合非常小或者位于血管附近的病灶，容易出血，能否用于治療多發(fā)的胰島素瘤尚無定論[25]。關于乙醇的用量，Levy等[28]主張使用低劑量的乙醇多次重復，旨在減輕胰島素瘤的癥狀而不是完全消除腫瘤。最近研究稱單次乙醇的用量不應該超過腫瘤一半的體積，需重復注射時可以適當增加[25]。但該療法僅限于病例報告且例數(shù)較少，尚需要隨機對照試驗長期隨訪來驗證其長期療效。

依維莫司是口服哺乳動物雷帕酶素靶蛋白抑制劑，考慮到它在腫瘤生長和血糖調(diào)節(jié)方面的作用，Kulke等[29]對4例胰島素瘤患者給予依維莫司，發(fā)現(xiàn)血糖顯著改善，腫瘤體積減小。Fiebrich等[30]研究發(fā)現(xiàn)依維莫司改善患者血糖的機制可能為減少胰島素/胰島素原的分泌，另一方面可能下調(diào)腫瘤和正常組織葡萄糖轉運蛋白1的表達。

盡管胰島素瘤發(fā)病率低，因其癥狀表現(xiàn)多樣而易誤診為神經(jīng)官能癥、癲癇、腦病等，因而早期診斷尤為重要。低血糖發(fā)作時計算IRI仍是定性診斷的“金標準”。對于直徑1 cm以下的腫瘤，行68Ga或者18F標記GLP-1受體激動劑的PET檢查有助于定位。胰島素瘤的發(fā)病機制目前尚不明確，靶向治療藥物較少，手術切除仍是治療首選。對于不能手術者，超聲內(nèi)鏡介導的乙醇消融法作為新興的治療方法有廣闊的臨床應用前景。

［1］陳炯，楊仁保，盧寅，等.胰島素瘤的診斷和治療體會[J].國際外科學雜志，2013，40（2）：98-101.

［2］張?zhí)?，徐建威，趙玉沛.胰島素瘤定位及定性診斷[J].中國實用外科雜志，2010，30（9）：751-754.

［3］Callender GG，Rich TA，Perrier ND.Multiple endocrine neoplasia syndromes[J].Surg Clin North Am，2008，88（4）：863-895，viii.

［4］Muro S，Nasu J，Harada R，et al.Prompt resolution of hypoglycemia by hepatic transarterial embolization for malignant insulinoma with multiple liver metastases[J].Acta Med Okayama，2014，68（5）：303-306.

［5］Varas M，Gornals J，Ponseti JM，et al.Pancreatic endocrine tumors or apudomas[J].Rev Esp Enferm Dig，2011，103（4）：184-190.

［6］成蘭云，許世清，張文健，等.胰島素瘤的研究進展[J].中國醫(yī)藥生物術，2013，（4）：285-288.

［7］Zhan HX，Cong L，Zhao YP，et al.Risk factors for the occurence of insulinoma：a case-control study[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2013，12（3）：324-328.

［8］Tsukada T，Nagamura Y，Ohkura N.MEN1 gene and its mutations：basic and clinical implications[J].Cancer Sci，2009，100（2）：209-215.

［9］Aramata S，Han SI，Kataoka K.Roles and regulation of transcription factor MafA in islet beta-cells[J].Endocr J，2007，54（5）：659-666.

［10］Kaneto H，Matsuoka T，Kawashima S，et al.Role of MafA in pancreatic beta-cells[J].Adv Drug Deliv Rev，2009，61（7-8）：489-496.

［11］Hamze Z，Vercherat C，Bernigaud-Lacheretz A，et al.Altered MENIN expression disrupts the MAFA differentiation pathway in insulinoma[J].Endocr Relat Cancer，2013，20（6）：833-848.

［12］Cao Y，Gao Z，Li L，et al.Whole exome sequencing of insulinoma reveals recurrent T372R mutations in YY1[J].Nat Commun，2013，4：2810.

［13］Bl?ttler SM，Cunningham JT，Verdeguer F，et al.Yin Yang 1 deficiency in skeletal muscle protects against rapamycininduced diabetic-like symptoms through activation of insulin/IGF signaling[J].Cell Metab，2012，15（4）：505-517.

［14］Ito T，Igarashi H，Jensen RT.Pancreatic neuroendocrine tumors：clinical features，diagnosis and medical treatment：advances[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2012，26（6）：737-753.

［15］韓峻峰，張鋒，包玉倩，等.糖代謝相關指標對診斷胰島素瘤的臨床價值[J].中華醫(yī)學雜志，2010，90（16）：1093-1096.

［16］何華，王椿，冉興無，等.胰島素 β細胞瘤患者72h血糖譜分析[J].四川大學學報（醫(yī)學版），2014，45（4）：623-627.

［17］Vaidakis D，Karoubalis J，Pappa T，et al.Pancreatic insulinoma：current issues and trends[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9（3）：234-241.

［18］Patel S，Narwari M，Parekh D，et al.Insulinoma：case report and review of diagnostic and treatment modalities[J].J Assoc Physicians India，2013，61（6）：423-426.

［19］Anakal MG，Kalra P，Dharmalingam M，et al.Insulinoma case series：experience ofa tertiary care center[J].Indian J Endocrinol Metab，2014，18（6）：858-862.

［20］Han JF，Zhan F，Bao YQ，et al.A case with insulinoma localized by combined use of various means[J].Chin Med J（Engl），2011，124（3）：476-479.

［21］Sharma P，Singh H，Bal C，et al.PET/CT imaging of neuroendocrine tumors with（68）Gallium-labeled somatostatin analogues：an overview and single institutional experience from India[J].Indian J Nucl Med，2014，29（1）：2-12.

［22］Christ E，Wild D，F(xiàn)orrer F，et al.Glucagon-like peptide-1 receptor imaging for localization of insulinomas[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94（11）：4398-4405.

［23］Wild D，Wicki A，Mansi R，et al.Exendin-4-based radiopharmaceuticals for glucagonlike peptide-1 receptor PET/CT and SPECT/CT[J].J Nucl Med，2010，51（7）：1059-1067.

［24］Wu H，Liang S，Liu S，et al.18F-radiolabeled GLP-1 analog exendin-4 for PET/CT imaging of insulinoma in small animals[J].Nucl Med Commun，2013，34（7）：701-708.

［25］Qin SY，Lu XP，Jiang HX.Eus-guided ethanol ablation of insulinomas：case series and literature review[J].Medicine（Baltimore），2014，93（14）：e85.

［26］Bonato FT，Coelho JC，Petruzzielo A，et al.Surgical treatment of pancreatic insulinomas[J].Arq Bras Cir Dig，2012，25（2）：101-104.

［27］Su AP，Ke NW，Zhang Y，et al.Is laparoscopic approach for pancreatic insulinomas safe?Results of a systematic review and meta-analysis[J].J Surg Res，2014，186（1）：126-134.

［28］Levy MJ，Thompson GB，Topazian MD.et al.US-guided ethanol ablation of insulinomas：a new treatment option[J].Gastrointest Endosc，2012，75（1）：200-206.

［29］Kulke MH，Bergsland EK，Yao JC.Glycemic control in patients with insulinoma treated with everolimus[J].N Engl J Med，2009，360（2）：195-197.

［30］Fiebrich HB，Siemerink EJ，Brouwers AH，et al.Everolimus induces rapid plasma glucose normalization in insulinoma patients by effects on tumor as well as normal tissues[J].Oncologist，2011，16（6）：783-787.

Research progress of insulinoma

Li Xu，Han Junfeng.Department of Endocrinology and Metabolism，The Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University，Shanghai Clinical Center for Diabetes，Shanghai Diabetes Institute，Shanghai Key Laboratory of Diabetes Mellitus，Shanghai Key Clinical Center for Metabolic Disease，Shanghai 200233，China

Han Junfeng，Email：tjhjf@163.com

Multiple endocrine neoplasia 1（MEN1）gene and its coding protein--menin were firstly found associated with insulinoma，whereas many new genes have been discovered to be associated with insulinoma，such as YY1（Yin Yang1）.Since the diameters ofmost insulinomas are smaller than 1 cm，itistoo difficult to locate the tumor with conventional methods.Positron emission tomography （PET）scan with glucagon-like peptide 1 receptor agonists labeled by68Gallium（68Ga）has been shown efficient in improving the tumor detecting rate.Surgical resection is still a preferred treatment for insulinoma.However Eus-guided ethanol ablation maybe an alternative therapyfor some patients，especiallyfor aged people.

Insulinoma；Pancreatic endocrine tumors；Multiple endocrine neoplasia type 1；Glucagon-like peptide 1 receptor；Ethanol ablation

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：208-210）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.019

國家自然科學基金資助項目（81200564）

200233 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病臨床醫(yī)學中心，上海市糖尿病重點實驗室

韓峻峰，Email：tjhjf@163.com

2015-02-28）