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    低磷酸酶血癥的研究進(jìn)展

    2015-12-26 00:21:32許莉軍姜艷夏維波
    國際內(nèi)分泌代謝雜志 2015年3期
    關(guān)鍵詞:磷酸酶磷酸鹽堿性

    許莉軍 姜艷 夏維波

    低磷酸酶血癥的研究進(jìn)展

    許莉軍 姜艷 夏維波

    低磷酸酶血癥(HPP)是一種罕見的以骨和(或)牙齒礦化障礙,伴有血清堿性磷酸酶活性降低為特征的遺傳性疾病。該病臨床異質(zhì)性強(qiáng),容易造成漏診和誤診。診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、血清堿性磷酸酶降低及影像學(xué)特征。ALPL基因突變是診斷低磷酸酶血癥必不可少的條件。HPP患者不建議使用維生素D和雙膦酸鹽。酶替代療法將是未來幾年最有前景的治療方法。

    低磷酸酶血癥;ALPL基因;治療

    低磷酸酶血癥是一種罕見的以骨和(或)牙齒礦化障礙,伴有血清堿性磷酸酶活性降低為特征的遺傳性疾病[1]。該病于1935年首次由Chown描述,并于1948年由加拿大兒科醫(yī)生Rathbun命名,故又稱Rathbun綜合征[2]。據(jù)估計(jì),嚴(yán)重型低磷酸酶血癥歐洲發(fā)病率為 1:300 000,加拿大為 1:100 000[1,3]。由于低磷酸酶血癥臨床異質(zhì)性強(qiáng),容易造成漏診和誤診。本文旨在對低磷酸酶血癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 發(fā)病機(jī)制

    低磷酸酶血癥是由編碼組織非特異性堿性磷酸酶(TNSALP)的 ALPL(the liver/bone/kidney alkaline phosphatase gene)基因突變所引起的一種遺傳性骨病。ALPL基因位于1p36.1-p34,包含12個外顯子,編碼長度超過50 kb[1]。該基因編碼位于細(xì)胞膜上的一種磷酸單酯酶TNSALP,后者由524個氨基酸組成,包含活性區(qū)、N端螺旋區(qū)、同型二聚體結(jié)合區(qū)、冠狀區(qū)及鈣結(jié)合位點(diǎn)5個結(jié)構(gòu)域[4]。TNSALP廣泛存在于各種組織中,尤以肝臟、骨骼和腎臟分布較多,以同型二聚體形式存在時具有活性。正常情況下,TNSALP通過共翻譯轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后,經(jīng)正確的折疊和組裝后形成具有活性的同型二聚體,TNSALP與N端連接寡糖,通過C端的糖基磷脂酰肌醇錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)側(cè),TNSALP從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面的過程中,與其連接的寡糖經(jīng)過加工后可抵抗內(nèi)源性β-N-乙酰葡糖胺糖苷酶的分解,最終通過糖基磷脂酰肌醇錨定在細(xì)胞膜上。任何引起蛋白質(zhì)折疊、組裝、調(diào)節(jié)或轉(zhuǎn)運(yùn)異常的ALPL基因突變,均可引起基質(zhì)小泡上TNSALP數(shù)量和性質(zhì)的改變,從而引起低磷酸酶血癥[5]。

    TNSALP參與了焦磷酸鹽的水解,但其對骨骼礦化的確切作用尚不清楚[6]。目前認(rèn)為,焦磷酸鹽在TNSALP作用下生成的無機(jī)磷與鈣結(jié)合形成羥基磷灰石,具有促進(jìn)骨骼礦化的作用;當(dāng)血清堿性磷酸酶活性下降,不足以釋放足夠的磷酸與鈣結(jié)合形成羥基磷灰石,大量血鈣無法以磷酸鈣的形式在骨內(nèi)沉積,最終導(dǎo)致血鈣升高。同時造成TNSALP的底物如無機(jī)焦磷酸鹽、吡哆醛-5-磷酸及磷酸氨基乙醇的堆積。焦磷酸鹽是骨骼礦化抑制劑,過多的焦磷酸鹽抑制骨骼礦化,從而引起骨骼礦化障礙。

    2 基因型與表型的關(guān)系

    ALPL基因是低磷酸酶血癥的唯一致病基因,95%的低磷酸酶血癥患者均可檢測到ALPL基因突變,未檢測到的ALPL基因突變可能位于內(nèi)含子區(qū)或調(diào)節(jié)區(qū),也可能存在新的致病基因[7]。低磷酸酶血癥的突變類型主要為錯義突變,尚未發(fā)現(xiàn)熱點(diǎn)突變。迄今為止,已報(bào)道ALPL基因突變300種,大部分患者來自歐洲、北美、澳大利亞和日本人群(http://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php),僅有 1 例低磷酸酶血癥患者為非洲黑人血統(tǒng)[8]。

    許多研究發(fā)現(xiàn),低磷酸酶血癥的嚴(yán)重程度與TNSALP活性及堿性磷酸酶水平具有良好的相關(guān)性[4,9]。嚴(yán)重型低磷酸酶血癥患者的ALPL基因突變發(fā)生在維持TNSALP活性的關(guān)鍵位點(diǎn)上,影響重要區(qū)域的氨基酸殘基,使TNSALP不能進(jìn)入細(xì)胞膜,從而在高爾基體聚集,導(dǎo)致TNSALP活性喪失;而輕型低磷酸酶血癥的ALPL基因突變未發(fā)生在維持TNSALP活性的關(guān)鍵位點(diǎn)上,對TNSALP活性影響較小,TNSALP可部分地到達(dá)細(xì)胞膜發(fā)揮作用[10-11]。

    嚴(yán)重型低磷酸酶血癥患者以常染色體隱性方式遺傳,而輕型以常染色體顯性或隱性方式遺傳。研究發(fā)現(xiàn),臨床表現(xiàn)越輕,以染色體顯性方式遺傳的可能性越大[12]。TNSALP以同型二聚體結(jié)構(gòu)存在時具有活性,當(dāng)同型的單體發(fā)生突變形成異二聚體時,TNSALP活性下降,推測在常染色體顯性遺傳性HPP中顯性負(fù)效應(yīng)發(fā)揮了重要作用[13]。Lia-Baldini等[14]發(fā)現(xiàn),CFP/YFP標(biāo)記的TNSALP質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到大腸桿菌細(xì)胞,通過共聚焦熒光顯微鏡分析發(fā)現(xiàn)突變體G232V蛋白使野生型蛋白不能進(jìn)入細(xì)胞膜發(fā)揮作用,認(rèn)為顯性負(fù)效應(yīng)在低磷酸酶血癥顯性遺傳中發(fā)揮重要作用。

    部分雜合突變的低磷酸酶血癥患者具有典型的臨床表現(xiàn),而其父母沒有類似癥狀,提示該病可能有外顯率不全或自發(fā)緩解趨勢[3]。Taketani等[15]研究發(fā)現(xiàn),相同的基因型由于發(fā)病年齡不同而表現(xiàn)為不同的臨床類型。同一低磷酸酶血癥家系內(nèi)存在基因型相同而臨床表型不同的現(xiàn)象,考慮可能和環(huán)境因素、表觀遺傳學(xué)或調(diào)節(jié)基因有關(guān)[7]。

    3 臨床分型及各型臨床表現(xiàn)

    3.1 新生兒致死型 該型是低磷酸酶血癥最嚴(yán)重的類型。胎兒期因嚴(yán)重的骨礦化障礙常出現(xiàn)死胎。一些嬰兒因胸部畸形導(dǎo)致肺發(fā)育不良,常于出生數(shù)天因呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥而死亡。有的患兒表現(xiàn)為窒息、抽搐發(fā)作及長骨短。

    3.2 圍產(chǎn)期輕型 圍產(chǎn)期輕型表現(xiàn)為四肢短小、彎曲,骨骼畸形及骨礦化障礙可自發(fā)緩解,預(yù)后良好。

    3.3 嬰兒型 嬰兒型是低磷酸酶血癥嚴(yán)重類型之一。出生時可表現(xiàn)正常,在出生6個月內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀。由于胸部佝僂病樣畸形,常出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。部分患者有高鈣血癥的表現(xiàn)如煩渴、多尿、喂養(yǎng)困難、便秘、惡心。該型常有顱縫早閉,從而導(dǎo)致顱內(nèi)高壓。

    3.4 兒童型 出生6個月后發(fā)病,臨床表現(xiàn)多樣,可表現(xiàn)為佝僂病、乳牙脫落早(常于5歲前脫落)、身材矮小、走路延遲及鴨步態(tài)等。除顱縫早閉外,其他臨床表現(xiàn)有自限性趨勢,但常于成年后再發(fā)。Taketani等[15]報(bào)道,日本低磷酸酶血癥患兒中智力障礙、耳聾、身材矮小發(fā)生比例明顯高于西方人群。

    3.5 成年型 中年起病,表現(xiàn)為負(fù)重部位的骨痛、應(yīng)力性骨折及恒牙早發(fā)脫落等。該型也可表現(xiàn)為軟骨鈣質(zhì)沉著病、骨關(guān)節(jié)病[16]。過量的焦磷酸鹽沉積于韌帶、關(guān)節(jié)周圍可引起二水焦磷酸鈣結(jié)晶沉積癥、焦磷酸鹽關(guān)節(jié)病變、假性痛風(fēng)發(fā)作和鈣化性關(guān)節(jié)周圍炎,常見累及部位為肩、髖、肘、膝蓋及手腕等[17]。

    3.6 牙型 表現(xiàn)為牙齒過早脫落、牙槽骨量減少、牙髓腔變大,伴(不伴)齲齒,無骨骼異常表現(xiàn)。

    4 診斷

    目前沒有低磷酸酶血癥的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要依賴臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)特征進(jìn)行診斷。ALPL基因突變是診斷低磷酸酶血癥必不可少的條件[4]。

    除了假性低磷酸酶血癥外,所有類型的低磷酸酶血癥均表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶活性降低。血清堿性磷酸酶活性降低需除外早期妊娠、雙膦酸鹽或其他強(qiáng)有力的抗骨吸收藥物的使用、甲狀腺功能減退及貧血。血清吡哆醛-5-磷酸及尿中磷酸氨基乙醇濃度升高有助于該病的診斷。

    年齡和臨床分型不同,低磷酸酶血癥患者影像學(xué)表現(xiàn)不同。新生兒致死型X線表現(xiàn)為嚴(yán)重骨礦化不足(圖1.A),前臂或股骨突出皮膚的軟骨樣骨刺,對該病具有診斷意義;嬰兒型和兒童型可表現(xiàn)為佝僂病改變?nèi)绺慎慷吮跇痈淖?、下肢彎曲、干骺端增寬凹陷(圖1.B)、放射線透亮區(qū)(圖1.C)及臨時鈣化帶變薄或消失;嬰兒型可有顱縫早閉、頭顱狹小和顱壓升高的X線征象;成年型可見假骨折線(圖1.D)、軟骨鈣質(zhì)沉著癥(圖1.E)。

    圖1 不同臨床分型低磷酸酶血癥的影像學(xué)表現(xiàn)

    5 治療及預(yù)后

    目前尚無低磷酸酶血癥的根治方法。既往研究認(rèn)為,飲食中限制磷的攝入對該病是有效的[4]。有研究發(fā)現(xiàn),非甾體抗炎藥可改善兒童型低磷酸酶血癥患者的臨床表現(xiàn),尤其是緩解骨痛,同時可減輕由于該病引起的炎性反應(yīng)[18]。Doshi等[19]對1例出現(xiàn)雙側(cè)股骨應(yīng)力性骨折的成人低磷酸酶血癥患者使用特立帕肽(甲狀旁腺激素 1-34,20 μg/d),治療8周后患者骨痛明顯緩解,16個月雙側(cè)股骨骨折愈合,生化檢查提示尿中Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽升高11%,而血中骨源性堿性磷酸酶水平并未升高。Schalin-J?ntti等[20]對 2例成年低磷酸酶血癥患者分別給予重組人甲狀旁腺激素(甲狀旁腺激素1-84,100 μg/d)治療 7 個月和 18 個月,血堿性磷酸酶水平分別升高6.8倍和2.7倍,2例患者骨痛緩解,骨折愈合。這些結(jié)果提示,重組人甲狀旁腺激素可改善低磷酸酶血癥患者的臨床癥狀,但長期重組人甲狀旁腺激素治療的安全性尚需進(jìn)一步觀察。由于三磷酸核苷在細(xì)胞膜糖蛋白-1(PC-1)的作用下生成焦磷酸鹽,PC-1抑制劑可抑制焦磷酸鹽的產(chǎn)生,從而促進(jìn)骨骼礦化。Hessle等[6]研究發(fā)現(xiàn),ALPL基因敲除小鼠當(dāng)出現(xiàn)PC-1基因失活突變時骨骼礦化不良得以糾正,小鼠恢復(fù)正常的表型,提示PC-1抑制劑或許是治療低磷酸酶血癥的有效措施。有報(bào)道稱,骨髓細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞移植可改善低磷酸酶血癥患者的臨床癥狀,但長期的有效性和安全性尚需進(jìn)一步評估[21-22]。Yadav 等[23]報(bào)道,ALPL 基因敲除小鼠出現(xiàn)牙釉質(zhì)發(fā)育不良,臨床表現(xiàn)類似嬰兒型低磷酸酶血癥,給予重組人TNSALP治療后牙釉質(zhì)發(fā)育不良明顯改善。ENB-0040是一種靶向作用于骨骼的重組人TNSALP,在一項(xiàng)入組了11例嚴(yán)重型低磷酸酶血癥患兒的多種族、開放的研究中,ENB-0040治療1年后11例低磷酸酶血癥患兒佝僂病得以治愈,肺功能明顯改善,血焦磷酸鹽和吡哆醛-5-磷酸水平降至正常,無低血鈣及異位鈣化等不良反應(yīng)[24]。Kosnik-Infinger等[25]對4例合并顱縫早閉的低磷酸酶血癥患兒給予ENB-0040及手術(shù)干預(yù)治療,患兒骨骼礦化不良及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善。目前該藥物正在進(jìn)行青少年及成人低磷酸酶血癥患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。酶替代療法將是未來幾年最有前景的治療方法[23,26]。

    由于低磷酸酶血癥患者血鈣和血磷水平升高或正常,25-羥維生素D3正常,因此維生素D治療常無效,甚至可出現(xiàn)臨床癥狀的加重[27]。低磷酸酶血癥患者禁用雙膦酸鹽,后者可加重骨骼礦化障礙[28]。因此骨質(zhì)疏松的患者使用雙膦酸鹽前應(yīng)首先排除低磷酸酶血癥的可能。

    該病預(yù)后與發(fā)病年齡和疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。發(fā)病年齡越早,預(yù)后越差[29]。新生兒惡化型低磷酸酶血癥因骨骼嚴(yán)重礦化不足常在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)死亡,一半的嬰兒型低磷酸酶血癥死于呼吸道并發(fā)癥[1]。成年型及牙型低磷酸酶血癥患者壽命正常,預(yù)后良好。

    總之,低磷酸酶血癥臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng),給診斷帶來很大困難。對于臨床上疑診為低磷酸酶血癥的患者,需檢測血清堿性磷酸酶水平。若血清堿性磷酸酶水平下降,需進(jìn)一步行ALPL基因篩查。對低磷酸酶血癥患者進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測不僅有利于早期診斷,而且對該家庭進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷提供了理論依據(jù)。關(guān)于低磷酸酶血癥,在發(fā)病機(jī)制及治療方面已經(jīng)取得很大進(jìn)步,但仍有很多問題尚待解決。進(jìn)一步的研究應(yīng)集中于TNSALP影響骨骼礦化的機(jī)制及輕型低磷酸酶血癥的患病率,同時應(yīng)對重組人TNSALP替代治療進(jìn)行大樣本量、多中心、隨機(jī)、對照研究以評估該藥的安全性、有效性。

    [1]Mornet E.Hypophosphatasia [J].Orphanet J Rare Dis,2007,2:40.

    [2]RATHBUN JC.Hypophosphatasia:a new developmental anomaly[J].Am J Dis Child,1948,75(6):822-831.

    [3]Mornet E,Yvard A,Taillandier A,et al.A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population[J].Ann Hum Genet,2011,75(3):439-445.

    [4]Mornet E.Hypophosphatasia[J].Best Pract Res Clin Rheumato,2008,22(1):113-127.

    [5]Sultana S,Al-Shawafi HA,Makita S,et al.An asparagine at position 417 of tissue-nonspecific alkaline phosphatase is essential for its structure and function as revealed by analysis of the N417S mutation associated with severe hypophosphatasia[J].Mol Genet Metab,2013,109(3):282-288.

    [6]Hessle L,Johnson KA,Anderson HC,et al.Tissue-nonspecific alkaline phosphatase and plasma cell membrane glycoprotein-1 are central antagonistic regulators of bone mineralization[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(14):9445-9449.

    [7]Mornet E.Genetics of hypophosphatasia[J].Clinic Rev Bone Miner Metab,2013,11:71-77.

    [8]Whyte MP,Essmyer K,Geimer M,et al.Homozygosity for TNSALP mutation 1348c>T(Arg433Cys)causes infantile hypophosphatasia manifesting transient disease correction and variably lethal outcome in a kindred of black ancestry[J].J Pediatr,2006,148(6):753-758.

    [9]Zurutuza L,Muller F,Gibrat JF,et al.Correlations of genotype and phenotype in hypophosphatasia[J].Hum Mol Genet,1999,8(6):1039-1046.

    [10]Satou Y,Al-Shawafi HA,Sultana S,et al.Disulfide bonds are critical for tissue-nonspecific alkaline phosphatase function revealed by analysis of mutant proteins bearing a C(201)-Y or C(489)-S substitution associated with severe hypophosphatasia[J].Biochim Biophys Acta,2012,1822(4):581-588.

    [11]Mornet E,Stura E,Lia-Baldini AS,et al.Structural evidence for a functional role of human tissue nonspecific alkaline phosphatase in bone mineralization[J].J Biol Chem,2001,276(33):31171-31178.

    [12]Fauvert D,Brun-Heath I,Lia-Baldini AS,et al.Mild forms of hypophosphatasia mostly result from dominant negative effect of severe alleles or from compound heterozygosity for severe and moderate alleles[J].BMC Med Genet,2009,10:51.

    [13]Lia-Baldini AS,Muller F,Taillandier A,et al.A molecular approach to dominance in hypophosphatasia[J].Hum Genet,2001,109(1):99-108.

    [14]Lia-Baldini AS,Brun-Heath I,Carrion C,et al.A new mechanism of dominance in hypophosphatasia:the mutated protein can disturb the cell localization of the wild-type protein[J].Hum Genet,2008,123(4):429-432.

    [15]Taketani T,Onigata K,Kobayashi H,et al.Clinical and genetic aspects of hypophosphatasia in Japanese patients[J].Arch Dis Child,2014,99(3):211-215.

    [16]Berkseth KE,Tebben PJ,Drake MT,et al.Clinical spectrum of hypophosphatasia diagnosed in adults[J].Bone,2013,54(1):21-27.

    [17]Guanabe?s N,Mumm S,M?ller I,et al.Calcific periarthritis as the only clinical manifestation of hypophosphatasia in middleaged sisters[J].J Bone Miner Res,2014,29(4):929-934.

    [18]Girschick HJ,Schneider P,Haubitz I,et al.Effective NSAID treatment indicates that hyperprostaglandinism is affecting the clinical severity of childhood hypophosphatasia[J].Orphanet J Rare Dis,2006,1:24.

    [19]Doshi KB,Hamrahian AH,Licata AA.Teriparatide treatment in adult hypophosphatasia in a patient exposed to bisphosphonate:a case report[J].Clin Cases Miner Bone Metab,2009,6(3):266-269.

    [20]Schalin-J?ntti C,Mornet E,Lamminen A,et al.Parathyroid hormone treatment improves pain and fracture healing in adult hypophosphatasia[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(12):5174-5179.

    [21]Taketani T,Kanai R,Abe M,et al.Therapy-related Ph+leukemia after both bone marrow and mesenchymal stem cell transplantation for hypophosphatasia[J].Pediatr Int,2013,55(3):e52-e55.

    [22]Whyte MP,Kurtzberg J,McAlister WH,et al.Marrow cell transplantation for infantile hypophosphatasia[J].J Bone Miner Res,2003,18(4):624-636.

    [23]Yadav MC,de Oliveira RC,F(xiàn)oster BL,et al.Enzyme replacement prevents enamel defects in hypophosphatasia mice[J].J Bone Miner Res,2012,27(8):1722-1734.

    [24]Whyte MP,Greenberg CR,Salman NJ,et al.Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia[J].N Engl J Med,2012,366(10):904-913.

    [25]Kosnik-Infinger L,Gendron C,Gordon CB,et al.Enzyme replacement therapy for congenital hypophosphatasia allows for surgical treatment of related complex craniosynostosis:a case series[J].Neurosurg Focus,2015,38(5):E10.

    [26]Oikawa H,Tomatsu S,Haupt B,et al.Enzyme replacement therapy on hypophosphatasia mouse model[J].J Inherit Metab Dis,2014,37(2):309-317.

    [27]Mohn A,De Leonibus C,de Giorgis T,et al.Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle:lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment[J].Acta Paediatr,2011,100(7):e43-e46.

    [28]Sutton RA,Mumm S,Coburn SP,et al."Atypical femoral fractures"during bisphosphonate exposure in adult hypophosphatasia[J].J Bone Miner Res,2012,27(5):987-994.

    [29]Faruqi T,Dhawan N,Bahl J,et al.Molecular,phenotypic aspects and therapeutic horizons of rare genetic bone disorders[J].Biomed Res Int,2014,2014:670842.

    Research progress of hypophosphatasia

    Xu Lijun,Jiang Yan,Xia Weibo.Department of Endocrinology,Key Laboratory of Endocrinology,Ministry of Health,Beijing Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

    Xia Weibo,Email:xiaweibo@medmail.com.cn

    Hypophosphatasia is a rare inherited disorder characterized bydefective bone and/or dental mineralization,and decreased serum alkaline phosphatase activity.The disease can be easily missed diagnose and misdiagnosed.The diagnosis of hypophosphatasia is based on clinical manifestations,decreased alkaline phosphatase level and radiological examinations.Screening for mutations in the ALPL gene is essential to diagnose the disease.Vitamin D and bisphosphonates are not suggested to use.Enzyme replacement therapy will be certainlythe most promisingchallenge ofthe next fewyears.

    Hypophosphatasia;ALPLgene;Therapy

    (Int J Endocrinol Metab,2015,35:211-214)

    10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.020

    國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81070687,81170805)

    100730 北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科,衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

    夏維波,Email:xiaweibo@medmail.com.cn

    2014-12-04)

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