腸促胰素對1型糖尿病患者血糖及胰島功能的影響

王思倩 吳錦丹

腸促胰素對1型糖尿病患者血糖及胰島功能的影響

王思倩 吳錦丹

腸促胰素類藥物因其葡萄糖依賴性的降糖作用及對胰島細胞的保護作用受到廣泛關(guān)注。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸促胰素類藥物不僅可降低1型糖尿病患者的血糖，改善血糖波動，還可以改善患者胰島功能，減少氧化應(yīng)激對胰島細胞的損害，從而有助于患者的整體血糖的控制，延緩并發(fā)癥的發(fā)生。

GLP-1類似物；DPP-4抑制劑；1型糖尿病；血糖；胰島功能

1型糖尿病是指由于胰島β細胞破壞和胰島素絕對缺乏所導(dǎo)致的糖尿病，同時伴有與葡萄糖濃度無關(guān)的異常胰高血糖素升高[1]。目前的胰島素替代療法不能抑制胰高血糖素升高，以及減緩或阻止胰島β細胞功能的喪失，患者血糖難以平穩(wěn)控制，出現(xiàn)微血管病變等并發(fā)癥的風(fēng)險較高[2-3]。因此，除了胰島素，還需要其他方法輔助治療1型糖尿病。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）可通過調(diào)節(jié)α和β細胞的分泌功能、增加飽腹感、抑制肝糖輸出等方式控制患者血糖水平。但GLP-1分泌后很快會被二肽基肽酶（DPP）-4分解從而失去活性，因此，人們將視線投向了GLP-1類似物及DPP-4抑制劑。目前此類藥物主要用于2型糖尿病的治療，對1型糖尿病患者是否有效尚處于研究階段。本文對近年來腸促胰素類藥物對1型糖尿病患者血糖控制及胰島細胞功能的一些研究進行綜述。

1 腸促胰素對1型糖尿病患者血糖控制的作用

1.1 對血糖及糖化血紅蛋白的影響 評價一種降糖藥物的療效主要看其降糖效果及能否平穩(wěn)降糖，為了觀察GLP-1類似物對1型糖尿病患者血糖的影響，對21例1型糖尿病患者進行了一項回顧性研究，結(jié)果顯示，使用GLP-1類似物聯(lián)合胰島素治療后，患者平均血糖濃度及糖化血紅蛋白較單用胰島素治療時均有顯著降低[4]。Traina等[5]的研究結(jié)果也得到了同樣的結(jié)論。一些對1型糖尿病患者在胰島素治療的基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑的安慰劑對照、交叉研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑不僅能夠降低患者的平均血糖及糖化血紅蛋白，血糖在正常范圍（4.4～7.8 mmol/L）的時間也有所增加，表明DPP-4抑制劑亦有助于1型糖尿病患者的整體血糖控制[6-7]。

以上這些研究中患者均為胰島素聯(lián)合GLP-1或DPP-4抑制劑治療，那么兩種藥物之間是否會存在相互影響呢？研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1與胰島素聯(lián)合使用時，在進一步降低患者血糖水平的同時，兩種藥物的藥物代謝動力學(xué)并未相互影響[8]。藥物聯(lián)用降低餐后高血糖的作用較胰島素單一療法明顯較好[9]。提示GLP-1聯(lián)合胰島素治療有很好的協(xié)同降糖作用。進一步的研究認為，GLP-1可通過降低肝脂肪變性和提高抗氧化能力增加胰島素敏感性，降低患者的基礎(chǔ)及餐前胰島素用量，從而有利于控制患者體重，改善患者生活質(zhì)量[5,7，10-11]。

1.2 對患者低血糖發(fā)生率的影響 1型糖尿病患者由于其胰島素絕對缺乏，胰高血糖素異常分泌，對于血糖的調(diào)節(jié)能力較差，單純的胰島素治療很容易出現(xiàn)低血糖，GLP-1具有葡萄糖依賴性的調(diào)節(jié)α細胞功能的作用，為降低1型糖尿病患者低血糖風(fēng)險帶來了可能性。

對3例1型糖尿病患者在胰島素治療的基礎(chǔ)上給予GLP-1類似物后發(fā)現(xiàn)，患者血糖波動較前減少的同時，低血糖發(fā)生率也有所減少[12]。但其他研究認為，胰島素聯(lián)合GLP-1類似物或DPP-4抑制劑治療對1型糖尿病患者的低血糖風(fēng)險并無顯著影響[4，13-14]。

目前，關(guān)于GLP-1類似物及DPP-4抑制劑與1型糖尿病患者低血糖發(fā)生率的相關(guān)研究較少，尚無足夠證據(jù)證明此類藥物在降低低血糖風(fēng)險方面是否有效，但現(xiàn)有的研究中均未出現(xiàn)患者低血糖風(fēng)險增加的報道，還需要進一步研究。

1.3 對血糖波動的影響 反復(fù)波動的高血糖環(huán)境容易導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷和凋亡，促進血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。因此，如果GLP-1能夠改善患者的血糖波動，將有助于延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)。為了觀察GLP-1對1型糖尿病患者血糖波動的影響，Varanasi等[15]對1型糖尿病患者使用胰島素聯(lián)合GLP-1類似物治療的同時進行了動態(tài)血糖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)患者血糖及糖化血紅蛋白降低的同時，血糖波動幅度也明顯降低。

以上研究表明，GLP-1及DPP-4抑制劑有利于降低1型糖尿病患者整體血糖、減少血糖波動性，但是，這種降低血糖的作用是否與患者殘余胰島β細胞功能有關(guān)呢？

通過研究發(fā)現(xiàn)，無論有無剩余胰島β細胞功能，外源性GLP-1均可降低1型糖尿病患者血糖水平[16-17]。但目前關(guān)于GLP-1及DPP-4抑制劑對1型糖尿病患者血糖影響的研究并不是太多，且大多數(shù)樣本量較小，對于此類藥物能否改善1型糖尿病患者的血糖控制情況，未來仍需要進一步的研究與證實。

2 腸促胰素對1型糖尿病患者胰島功能的影響

2.1 對胰島素及胰高血糖素的影響 1型糖尿病的治療主要依賴于胰島素，但外源性胰島素治療無法完全模擬生理性胰島素分泌，而胰高血糖素的異常分泌使得血糖更加難以平穩(wěn)控制，因此，如果GLP-1類似物及DPP-4抑制劑能夠改善這兩種激素的作用，對于患者血糖的控制將有所幫助。由于胰島素性質(zhì)相對不穩(wěn)定，部分胰島素被肝臟代謝，而且患者多數(shù)使用外源性的胰島素治療，因此臨床上常通過C肽水平反映胰島素的分泌情況。

2.1.1 對C肽的影響 Creutzfeldt等[18]發(fā)現(xiàn)，使用GLP-1治療的1型糖尿病患者其C肽水平較治療前有所增加。進一步研究認為持續(xù)皮下注射GLP-1后有殘余胰島β細胞功能的1型糖尿病患者C肽水平有所升高，而無殘余β細胞功能患者的C肽水平未見明顯變化[16]。提示GLP-1可能改善1型糖尿病患者的β細胞功能，增加患者自身胰島素分泌。

2.1.2 對胰高血糖素的影響 GLP-1可直接作用于胰島α細胞，強烈抑制胰高血糖素的釋放,同時作用于胰島δ細胞,促進生長抑素的分泌，生長抑素又作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌，從而降低患者血糖。Ghazi等[17]發(fā)現(xiàn)，在使用GLP-1類似物治療時，無論有無剩余β細胞功能，1型糖尿病患者胰高血糖素水平均可降低。Renukuntla等[9]在對10例1型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，與胰島素單藥治療及胰島素聯(lián)合普蘭林肽治療相比，胰島素聯(lián)合艾塞那肽在抑制胰高血糖素方面效果更加明顯。提示腸促胰素治療可抑制1型糖尿病患者胰島α細胞的功能，即降低胰高血糖素的分泌。但Garg等[19]研究顯示，在1型糖尿病患者中使用西格列汀對胰高血糖素水平并無明顯作用。

2.2 保護胰島細胞的作用

2.2.1 對胰島細胞數(shù)量的影響 Suarez-Pinzon等[20]將成人胰腺的細胞植入非肥胖糖尿病-重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠后發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療可顯著降低小鼠血糖水平，并提高C肽反應(yīng)性，提示DPP-4抑制劑可誘導(dǎo)胰島細胞再生。另有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1類似物可改善胰島功能，減少炎性相關(guān)分子和caspase-3的活化，促進胰島細胞增殖，抑制胰島細胞凋亡[21]。Jelsing 等[22]及 Cho 等[23]的研究也證明了DPP-4抑制劑可增加β細胞的復(fù)制、誘導(dǎo)β細胞再生及減少淋巴細胞胰島炎，從而改善患者血糖情況。

2.2.2 減少氧化應(yīng)激對胰島細胞的損害 血糖升高會導(dǎo)致患者體內(nèi)活性氧簇升高，而胰島β細胞抗氧化酶的含量及活性相對較低，對活性氧簇介導(dǎo)的損害非常敏感。活性氧簇可直接損傷胰島β細胞，還可通過影響胰島素合成和分泌的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接損傷胰島β細胞，并降低外周組織對胰島素的敏感性，導(dǎo)致患者血糖控制不良，形成惡性循環(huán)[24]。因此，如果能夠改善氧化應(yīng)激對胰島細胞的損害，也許可以延緩β細胞衰減的速度，更有助于1型糖尿病患者血糖的平穩(wěn)控制，延緩糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可通過抑制蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶和肌醇酶1通路，保護胰腺胰島素細胞不受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其引起的細胞凋亡的影響，顯著改善血糖異常引起的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙[25-26]。ávila等[27]也發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑可改善胰腺調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的能力，并保護胰島和胰島β細胞。提示此類藥物有助于1型糖尿病患者平穩(wěn)降糖，降低炎性和氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少內(nèi)皮細胞損害，從而延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)，改善患者的生活質(zhì)量。

雖然目前GLP-1類似物及DPP-4抑制劑還沒能真正應(yīng)用于1型糖尿病，但已有的實驗室及臨床研究幾乎都顯示它們在血糖控制方面有著明顯優(yōu)勢，并且，多項研究已證明GLP-1類似物及DPP-4抑制劑還可以改善患者胰島功能、減少胰島素用量、減輕患者體重，并可能降低炎性和氧化應(yīng)激，這些獲益將大大提高1型糖尿病患者的生活質(zhì)量、治療信心及用藥依從性，并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。但由于目前的研究大多數(shù)是小樣本研究，對于此類藥物在1型糖尿病治療中的有效性及安全性仍需進一步研究。

［1］Kramer CK，Borgon～o CA，Van Nostrand P，et al.Glucagon response to oral glucose challenge in type 1 diabetes：lack of impact of euglycemia[J].Diabetes Care，2014，37（4）：1076-1082.

［2］Downie E，Craig ME，Hing S，et al.Continued reduction in the prevalence of retinopathy in adolescents with type 1 diabetes：role of insulin therapy and glycemic control[J].Diabetes Care，2011，34（11）：2368-2373.

［3］Wood JR，Miller KM，Maahs DM，et al.Most youth with type 1 diabetes in the T1D Exchange Clinic Registry do not meet American Diabetes Association or International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes clinical guidelines[J].Diabetes Care，2013，36（7）：2035-2037.

［4］Kuhadiya ND，Malik R，Bellini NJ，et al.Liraglutide as additional treatment to insulin in obese patients with type 1 diabetes mellitus[J].Endocr Pract，2013，19（6）：963-967.

［5］Traina AN，Lull ME，Hui AC，et al.Once-weekly exenatide as adjunct treatment of type 1 diabetes mellitus in patients receiving continuous subcutaneous insulin infusion therapy[J].Can J Diabetes，2014，38（4）：269-272.

［6］Farngren J，Persson M，Schweizer A，et al.Vildagliptin reduces glucagon during hyperglycemia and sustains glucagon counterregulation during hypoglycemia in type 1 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97（10）：3799-3806.

［7］Ellis SL，Moser EG，Snell-Bergeon JK，et al.Effect of sitagliptin on glucose control in adult patients with type 1 diabetes：a pilot，double-blind，randomized，crossover trial[J].Diabet Med，2011，28（10）：1176-1181.

［8］Morrow L，Hompesch M，Guthrie H，et al.Co-administration of liraglutide with insulin detemir demonstrates additive pharmacodynamic effects with no pharmacokinetic interaction[J].Diabetes Obes Metab，2011，13（1）：75-80.

［9］Renukuntla VS，Ramchandani N，Trast J，et al.Role of glucagonlike peptide-1 analogue versus amylin as an adjuvant therapy in type 1 diabetes in a closed loop setting with ePID algorithm[J].J Diabetes Sci Technol，2014，8（5）：1011-1017.

［10］Patel V，Joharapurkar A，Dhanesha N，et al.Combination of omeprazole with GLP-1 agonist therapy improves insulin sensitivity and antioxidant activity in liver in type 1 diabetic mice[J].Pharmacol Rep，2013，65（4）：927-936.

［11］Sarkar G，Alattar M，Brown RJ，et al.Exenatide treatment for 6 months improves insulin sensitivity in adults with type 1 diabetes[J].Diabetes Care，2014，37（3）：666-670.

［12］Deiss D，Diederich S，Kordonouri O.Successful treatment with liraglutide in type 1 diabetes and MODY[J].Dtsch Med Wochenschr，2011，136（21）：1116-1120.

［13］Harrison LB，Mora PF，Clark GO，et al.Type 1 diabetes treatment beyond insulin：role of GLP-1 analogs[J].J Investig Med，2013，61（1）：40-44.

［14］Foley JE，Ligueros-Saylan M，He YL，et al.Effect of vildagliptin on glucagon concentration during meals in patients with type 1 diabetes[J].Horm Metab Res，2008，40（10）：727-730.

［15］Varanasi A，Bellini N，Rawal D，et al.Liraglutide as additional treatment for type 1 diabetes[J].Eur J Endocrinol，2011，165（1）：77-84.

［16］Kielgast U，Holst JJ，Madsbad S.Antidiabetic actions of endogenous and exogenous GLP-1 in type 1 diabetic patients with and without residual beta-cell function[J].Diabetes，2011，60（5）：1599-1607.

［17］Ghazi T，Rink L，Sherr JL，et al.Acute metabolic effects of exenatide in patients with type 1 diabetes with and without residual insulin to oral and intravenous glucose challenges[J].Diabetes Care，2014，37（1）：210-216.

［18］Creutzfeldt WO，Kleine N，Willms B，et al.Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycemia by exogenous glucagonlike peptideⅠ（7-36）amide in typeⅠ diabetic patients[J].Diabetes Care，1996，19（6）：580-586.

［19］Garg SK，Moser EG，Bode BW，et al.Effect of sitagliptin on postprandial glucagon and GLP-1 levels in patients with type 1 diabetes：investigator-initiated，double-blind，randomized，placebocontrolled trial[J].Endocr Pract，2013，19（1）：19-28.

［20］Suarez-Pinzon WL，Rabinovitch A.Combination therapy with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and a proton pump inhibitor induces beta-cell neogenesis from adult human pancreatic duct cells implanted in immunodeficient mice[J].Cell Transplant，2011，20（9）：1343-1349.

［21］Cechin SR，Pérez-álvarez I，F(xiàn)enjves E，et al.Anti-inflammatory properties of exenatide in human pancreatic islets[J].Cell Transplant，2012，21（4）：633-648.

［22］Jelsing J，Vrang N，van Witteloostuijn SB，et al.The DPP4 inhibitor linagliptin delays the onset of diabetes and preserves beta-cell mass in non-obese diabetic mice[J].J Endocrinol，2012，214（3）：381-387.

［23］Cho JM，Jang HW，Cheon H，et al.A novel dipeptidyl peptidaseⅣ inhibitorDA-1229 ameliorates streptozotocin-induced diabetes by increasing beta-cell replication and neogenesis[J].Diabetes Res Clin Pract，2011，91（1）：72-79.

［24］Drews G，Krippeit-Drews P，Düfer M.Oxidative stress and beta-cell dysfunction[J].Pflugers Arch，2010，460（4）：703-718.

［25］Zhao L，Guo H，Chen H，et al.Effect of liraglutide on endoplasmic reticulum stress in diabetes[J].Biochem Biophys Res Commun，2013，441（1）：133-138.

［26］Ceriello A，Novials A，Ortega E，et al.Glucagon-like peptide 1 reduces endothelial dysfunction，inflammation，and oxidative stress induced by both hyperglycemia and hypoglycemia in type 1 diabetes[J].Diabetes Care，2013，36（8）：2346-2350.

［27］ávila Dde L，Araújo GR，Silva M，et al.Vildagliptin ameliorates oxidative stress and pancreatic beta cell destruction in type 1 diabetic rats[J].Arch Med Res，2013，44（3）：194-202.

Effects of incretin on blood glucose and islet function in type 1 diabetic patients

W ang Siqian，Wu Jindan.Department of Endocrinology，Nanjing First Hospital，Nanjing Medical University，Nanjing 210006，China

Wu Jindan，Email：wujindandan@sina.com

Incretin has obtained more and more attention because of its glucose-dependent blood glucose lowering effects and its islet protection.Recently it is found that incretin-based drugs can lower blood glucose and improve blood glucose fluctuation in patients with type 1 diabetes.Itcan alsoimprove islet function，and reduce the damage of oxidative stress to islet cells，which are helpful for the long term control of blood glucose and the delayofdiabetic complications.

GLP-1 analogues；DPP-4 inhibitors；Type 1 diabetes mellitus；Blood glucose；Islet cell function

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：196-198）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.015

南京市第三批科技發(fā)展計劃項目（201303005）

210006 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)內(nèi)分泌科

吳錦丹，Email：wujindandan@sina.com

2014-12-05）