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    肥胖相關(guān)性腎病的研究進(jìn)展

    2015-03-20 22:15:10黃莉吉謝紹鋒劉超
    國際內(nèi)分泌代謝雜志 2015年3期
    關(guān)鍵詞:肥胖者蛋白尿腎小球

    黃莉吉 謝紹鋒 劉超

    肥胖相關(guān)性腎病的研究進(jìn)展

    黃莉吉 謝紹鋒 劉超

    隨著肥胖成為流行性疾病,肥胖相關(guān)性腎?。∣RG)的發(fā)生率明顯升高。ORG的發(fā)生與胰島素抵抗、高瘦素血癥、脂代謝異常、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活和氧化應(yīng)激等因素密切相關(guān)。生活方式改變、減輕體重、使用改善胰島素抵抗藥物、抑制RAAS活性藥物以及選擇性抗炎藥物等有助于延緩ORG進(jìn)展。

    肥胖相關(guān)性腎??;肥胖;慢性腎臟疾病

    目前,肥胖的流行趨勢日益嚴(yán)峻,已經(jīng)成為各國公共衛(wèi)生的新挑戰(zhàn)。肥胖不僅是心血管疾病、肌肉骨骼疾病、糖尿病及腫瘤的高危因素,還可導(dǎo)致腎臟損害[1]。由肥胖引起的腎臟損害統(tǒng)稱為肥胖相關(guān)性腎?。∣RG)。近年來,ORG的患病率顯著增加,對其發(fā)病機(jī)制的研究更加深入。研究證實,減輕體重、使用改善胰島素抵抗(IR)藥物以及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性藥物可以有效延緩ORG的腎損害進(jìn)展,而一些新的治療措施,如減重手術(shù)、選擇性抗炎藥物的作用正受到重視。

    1 ORG的流行病學(xué)

    白蛋白尿是慢性腎臟疾病特征性的臨床表現(xiàn),且與腎臟病理損害之間存在關(guān)聯(lián)。肥胖人群中白蛋白尿發(fā)生率具有種族差異。英國流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明,體重指數(shù)≥30 kg/m2的肥胖人群有27.2%合并白蛋白尿[2]。一項葡萄牙研究結(jié)果表明,肥胖是慢性腎臟疾?。–KD)發(fā)病的獨(dú)立危險因素,肥胖者中CKD患病率為33.7%,高于多數(shù)歐洲國家[3]。中國的一項研究顯示,腹型肥胖人群微量白蛋白尿發(fā)生率為9%[4]。在肥胖人群中進(jìn)行腎組織活檢確診ORG的研究較少。中國學(xué)者回顧性分析了2002—2006年共10 093例腎組織活檢資料,ORG的發(fā)生率在5年間由0.62%上升至1.00%[5]。

    2 ORG的診斷

    目前,ORG尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及病理特征進(jìn)行確診。首先,患者符合肥胖的診斷條件;其次,需要具有腎臟損害的臨床表現(xiàn):早期腎小球濾過率(GFR)增加,出現(xiàn)微量白蛋白尿,逐漸出現(xiàn)顯性白蛋白尿,乃至大量白蛋白尿、高血壓,晚期可出現(xiàn)腎功能不全,但腎功能損害進(jìn)展緩慢;腎組織學(xué)表現(xiàn)為腎小球體積明顯增大,可表現(xiàn)為單純腎小球肥大,也可表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化伴腎小球肥大;并需排除引起腎小球硬化和(或)腎小球肥大的其他腎小球疾病如糖尿病腎病、高血壓腎硬化、特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化等疾病[6-7]。

    3 ORG的發(fā)病機(jī)制

    3.1 IR 肥胖者常伴有高胰島素血癥和IR。長期高胰島素血癥通過多種機(jī)制引起腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過,最終導(dǎo)致腎小球硬化。胰島素通過刺激多種細(xì)胞因子,如胰島素樣生長因子(IGF)合成,促進(jìn)腎小球肥大;通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β、Ⅰ型、Ⅳ型膠原及纖維蛋白mRNA表達(dá),促進(jìn)腎小球硬化;通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制因子-1的產(chǎn)生,導(dǎo)致血液高凝狀態(tài),加重血管病變;通過刺激肝臟合成脂蛋白,導(dǎo)致高脂血癥,參與腎損傷過程。另外,胰島素還能增加腎小管對尿酸的重吸收,導(dǎo)致高尿酸血癥而加重腎臟損害。長期的IR還能夠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、增加遠(yuǎn)端小管鈉離子的重吸收以及誘發(fā)血管平滑肌細(xì)胞肥大,導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[8-9]。

    3.2 高瘦素血癥 瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素,在調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪含量、能量代謝平衡中發(fā)揮重要作用。正常腎小球內(nèi)皮細(xì)胞有少量高親和力型瘦素受體的表達(dá)。肥胖者血清瘦素水平明顯升高,并與脂肪組織數(shù)量相平行。研究證實,瘦素可刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖,增加腎小球內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β1表達(dá)及Ⅳ型膠原mRNA水平,并通過旁分泌機(jī)制導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞增生[10-11]。另外,瘦素還能誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激,增加局部氧自由基,從而刺激腎小球系膜細(xì)胞、小管間質(zhì)細(xì)胞和基質(zhì)成分的增生,導(dǎo)致腎小球硬化和蛋白尿。

    3.3 脂代謝異常 肥胖者通常伴有脂代謝異常,以甘油三酯和低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇升高,高密度脂蛋白-膽固醇降低為特征。高脂血癥通過作用于腎小球系膜細(xì)胞表面的LDL受體,增加巨噬細(xì)胞趨化因子的釋放和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。另外,巨噬細(xì)胞釋放經(jīng)活化氧分子氧化的LDL,后者被巨噬細(xì)胞和系膜細(xì)胞吞噬后,轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞可釋放多種炎性因子,促進(jìn)系膜基質(zhì)的增生,參與腎小球硬化的發(fā)生。同時,LDL和氧化的LDL通過影響腎臟局部前列腺素和血栓素的動態(tài)平衡,使腎小球血流動力學(xué)發(fā)生改變,導(dǎo)致GFR及血管通透性增加,促進(jìn)腎小球硬化的發(fā)生。此外,脂質(zhì)對腎小球足突細(xì)胞有直接的毒性作用[12]。

    3.4 RAAS活化 RAAS的過度活化是肥胖者的特征之一。肥胖時髓袢重吸收鈉增加是RAAS活化的重要原因。此外,高瘦素水平、高胰島素血癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活均可以活化RAAS,導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)產(chǎn)生增加[13-14]。AngⅡ通過與腎小球內(nèi)AngⅡ1型受體結(jié)合,調(diào)節(jié)水鈉平衡及血壓。肥胖者AngⅡ長期過表達(dá),除增加腎灌注外,還能誘導(dǎo)炎性反應(yīng),加重腎臟病理改變,導(dǎo)致蛋白尿進(jìn)展。

    3.5 氧化應(yīng)激 正常情況下,機(jī)體氧化和抗氧化防御體系處于動態(tài)平衡。肥胖時,NADPH氧化酶氧化途徑被激活,導(dǎo)致大量活性氧簇產(chǎn)生,體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯升高。研究認(rèn)為,氧化應(yīng)激在包括ORG在內(nèi)的各種并發(fā)癥中起重要作用。給予Zucker肥胖鼠高脂飲食飼養(yǎng)后,腎組織活性氧簇、NADPH氧化酶、腫瘤壞死因子-α、核因子-κB和尿白蛋白排泄率均顯著增加,而氧自由基清除劑四甲基哌啶和核因子-κB阻滯劑二硫代氨基甲酸吡咯烷能夠降低上述產(chǎn)物的增加[15]。脂聯(lián)素基因敲除小鼠尿液過氧化氫水平顯著升高,給予脂聯(lián)素或甲酰胺治療可顯著改善這種變化[16]。氧化應(yīng)激介導(dǎo)ORG的發(fā)生是多因素的,包括炎性因子、脂質(zhì)氧化等,具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

    4 ORG的治療

    ORG的治療應(yīng)采取綜合性措施,包括生活方式改變(限制鹽攝入、低熱卡飲食、規(guī)律有氧運(yùn)動、戒煙)、減輕體重、糾正IR、抑制RAAS活性和糾正代謝紊亂等。

    4.1 減輕體重 減輕體重是治療ORG最有效的措施。單純通過生活方式干預(yù)減輕體重能夠使ORG患者尿白蛋白排泄率降低35%~51.33%,同時伴甘油三酯、尿酸以及血壓水平顯著下降[17]。Giordani等[18]報道,短期限食治療能夠顯著改善重度肥胖合并糖尿病患者GFR水平。近年來,減重手術(shù)已被認(rèn)為是治療肥胖最有效、最持久的方法。研究發(fā)現(xiàn),重度肥胖者經(jīng)減重手術(shù)治療后,體重指數(shù)、GFR、腎血流量以及蛋白尿均顯著下降[19]。Hou等[20]研究發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重肥胖者存在腎功能異常,減重手術(shù)12個月后其GFR明顯改善。

    4.2 改善IR 二甲雙胍可通過AMP活化蛋白激酶的介導(dǎo),誘導(dǎo)脂肪酸的氧化,從而減少脂肪的合成,增加周圍組織葡萄糖的吸收,使肌肉組織無氧酵解和葡萄糖利用率增加。二甲雙胍同時抑制肝糖異生和輸出,改善胰島素敏感性和糖代謝,還有降低血脂及抑制食欲、減輕體重的作用[21]。楊小娟等[22]發(fā)現(xiàn),二甲雙胍通過降低代謝綜合征伴腎臟損害患者體重,改善IR,顯著降低尿白蛋白水平。

    4.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB) ACEI或ARB通過抑制RAAS激活,降低腎小球高灌注,減少蛋白尿,還可改善IR而不影響脂代謝,延緩腎臟病變的進(jìn)展[14]。研究發(fā)現(xiàn),ACEI類藥物卡托普利能夠顯著降低ORG患者尿白蛋白排泄水平[23]。另外,ARB類藥物奧美沙坦可顯著降低ORG患者高血壓、腎小球高灌注及24 h尿蛋白水平,延緩CKD的進(jìn)展[24]。

    4.4 其他 一項薈萃分析表明,他汀類降脂藥物阿托伐他汀可改善CKD患者估算的GFR水平,減少白蛋白尿[25]。維生素D3能夠減輕糖尿病腎病患者尿白蛋白,延緩腎損害[26]。此外,選擇性抗炎藥物、重組脂聯(lián)素蛋白以及纖溶酶原激活物抑制因子-1抑制劑針對ORG發(fā)病機(jī)制作用靶點(diǎn),能夠降低肥胖動物模型尿白蛋白排泄[27]。上述藥物對ORG患者是否具有同樣作用,能否改善患者腎功能進(jìn)展,尚需要進(jìn)一步的研究證實。

    綜上所述,隨著肥胖成為全球性流行病,ORG的發(fā)病率逐漸增加。ORG患者具有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)和病理特征,但目前尚缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于ORG的發(fā)生是多種代謝異常共同作用的結(jié)果,故其治療主要包括生活方式改變、減輕體重、改善IR、抑制RAAS活性和糾正代謝紊亂等。進(jìn)一步研究ORG的確切發(fā)病機(jī)制,并尋找新的有效防治腎損害進(jìn)展的藥物是今后ORG研究的方向。

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    Obesity-related glomerulopathy

    Huang Liji*,Xie Shaofeng,Liu Chao.*Department of Endocrinology,Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China

    Xie Shaofeng,Email:xiesf3562@sina.com

    With the epidemic of obesity,the incidence of obesity-related glomerulopathy(ORG)has increased significantly.The pathogenetic mechanisms of ORG include:insulin resistance,hyperleptinemia,lipid metabolic disorders,activation of renin angiotensin aldosterone system(RAAS),oxidative stress and so on.Lifestyle modification,weight loss,drug therapy of insulin resistance,RAAS blockade and selective antiinflammatorydrugs maybe beneficial toameliorate the progression ofORG.

    Obesity-related glomerulopathy;Obesity;Chronic kidneydiseases

    (Int J Endocrinol Metab,2015,35:180-182)

    10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.010

    江蘇省自然科學(xué)基金項目(BK2011867);江蘇省中醫(yī)藥局科技項目(LZ11047)

    210029 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(黃莉吉);210028 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科(謝紹鋒,劉超)

    謝紹鋒,Email:xiesf3562@sina.com

    2015-01-10)

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