信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進展

·特約專論·

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進展*

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2015-10-13網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20151013.1229.020.html

張啟芳

(貴州醫(yī)科大學(xué) 分子生物學(xué)重點實驗室， 貴州 貴陽550004)

[關(guān)鍵詞]信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3； 腫瘤； 免疫抑制；腫瘤微環(huán)境

[基金項目]*國家自然科學(xué)

[中圖分類號]R730[文獻標識碼] A

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)最早在白介素-6(interleukin- 6，IL-6)誘導(dǎo)的肝細胞急性時相反應(yīng)(acute phase response)中被發(fā)現(xiàn)[1-2]， 隨后發(fā)現(xiàn)STAT3被干擾素調(diào)節(jié)發(fā)揮效應(yīng)[3]。STAT3蛋白在許多小鼠和人腫瘤細胞呈持續(xù)性激活狀態(tài)(被磷酸化)，持續(xù)性激活的STAT3蛋白不僅能刺激癌細胞增殖、抗凋亡、侵襲遷移及免疫抑制等[4-7]，而且還調(diào)控腫瘤微環(huán)境和腫瘤干細胞自我更新和分化[8]。 此外，髓性細胞中STAT3的持續(xù)性激活在構(gòu)建腫瘤細胞轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境起著重要作用[9]。STAT3除了被磷酸化STAT3 C-末端絡(luò)氨酸后作為轉(zhuǎn)錄因子到細胞核轉(zhuǎn)錄其靶基因外，還以非磷酸化形式調(diào)控細胞生命活動，即以非轉(zhuǎn)錄因子形式調(diào)節(jié)細胞生物過程。STAT3蛋白是腫瘤治療最理想的靶點之一。全面了解STAT3基因和蛋白的生物學(xué)功能對開發(fā)有效的治療癌癥途徑具有十分重要的意義。本文就STAT3在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究進展予以綜述。

1癌細胞中調(diào)控STAT3的信號通路

STAT3屬于STAT家族， 廣泛存在于機體各種細胞中，大量研究發(fā)現(xiàn)在癌細胞中STAT3蛋白是多個信號通路的交匯點，包括IL-6家族，V-Src癌基因、G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)、 微小核糖核酸(miRNA)和Toll-樣受體(Toll-like receptor，TLRs)[10-15]。IL-6及其家族的其他成員包括白介素-10(interleukin-10，IL-10)、白介素-11(interleukin- 11，IL-11)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)等通過JAK激活STAT3[16-17]。當機體受到細胞因子或生長因子等刺激，這些因子的受體激活相鄰的JAK激酶，JAK激酶磷酸化STAT3的C-末端絡(luò)氨酸使STAT3蛋白激活，磷酸化的STAT3蛋白與自身或其家族另一成員STAT1蛋白形成二聚體，進入細胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)STAT3靶基因的表達。 這些靶基因參與細胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡、分化、炎癥、血管發(fā)生及免疫抑制等生物過程。有研究報道，癌基因v-Src誘導(dǎo)的細胞癌變需要激活狀態(tài)的STAT3蛋白[12]。

最新研究發(fā)現(xiàn)G蛋白-偶聯(lián)受體(GPCRs)參與調(diào)控STAT3蛋白活性，促進腫瘤進展。例如，GPCRs家族中的脂類代謝產(chǎn)物鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine1phosphate，S1P)受體(S1PR1)在腫瘤細胞、與腫瘤有關(guān)的免疫細胞中高表達，S1P與其受體的結(jié)合激活STAT3蛋白，導(dǎo)致上調(diào)S1PR1的表達，上調(diào)的S1PR1又激活STAT3蛋白表達[18-19]，形成一個激活STAT3信號放大循環(huán)，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。 此外，最近也有報道m(xù)iRNAs參與調(diào)控STAT3蛋白活性。過表達miR337-3p通過抑制STAT3增強了腫瘤細胞對化療敏感性[20]。相反地，miR24在腫瘤細胞激活STAT3蛋白[21]。除此之外，TLRs信號通路也參與了STAT3的活化。在炎癥相關(guān)的結(jié)腸癌里，腸上皮細胞TLR4表達增加誘導(dǎo)了STAT3的活化，從而促進結(jié)腸癌在體內(nèi)生長[6]。重要的是，TLR4-STAT3信號與結(jié)腸癌臨床分期相關(guān)。此外，在胰腺癌里TLR7與其配體結(jié)合，通活化STAT3誘導(dǎo)腫瘤抑制基因的失表達，促進胰腺癌的進展[15]。除了TLR4和TLR7，TLR9信號激活STAT3蛋白, 共建一個有效的免疫關(guān)下促進抵制腫瘤發(fā)展[16]。

2STAT3 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1　在腫瘤細胞的作用

人類20多種人原發(fā)性癌病灶(如頭頸部癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤及其它血液系統(tǒng)惡性腫瘤)和腫瘤來源細胞株中均普遍存在STAT3蛋白持續(xù)性酪氨酸磷酸化，STAT3蛋白處于持續(xù)性激活狀態(tài)。許多腫瘤來源細胞株都需要持續(xù)性激活的STAT3來保持腫瘤表型。腫瘤細胞內(nèi)的STAT3持續(xù)性激活，使腫瘤細胞異常增殖、抵抗凋亡、腫瘤血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移等過程的基因過度表達，從而促進腫瘤細胞增殖、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[22-23]。此外，腫瘤細胞的STAT3持續(xù)性激活還刺激了腫瘤細胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor ,VEGF)、IL-10、IL-11及IL-6等細胞因子過度表達，而這些細胞因子又是STAT3蛋白的激活劑，再次激活腫瘤細胞中的STAT3過度表達，從而形成放大的循環(huán)信號促進腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移[24]。抑制STAT3活性能顯著的阻礙腫瘤發(fā)展[25]。因此，STAT3是最理想的治療腫瘤的靶點之一。

2.2　在腫瘤免疫中的作用

腫瘤細胞分泌TGF-β、VEGF、IL-10、IL-6等細胞因子能激活腫瘤侵潤免疫細胞中的STAT3蛋白信號通路，主要通過以下方式免疫抑制環(huán)境：(1)抑制樹突狀細胞的成熟和功能，樹突狀細胞是最主要的抗原提呈細胞，激活初始T細胞。在造血祖細胞中表達持續(xù)性激活STAT3突變體，使造血祖細胞不能分化成樹突狀細胞；相反地，在有腫瘤細胞分泌細胞因子的情況下，造血祖細胞中表達STAT3失活突變體，使造血祖細胞能分化成樹突狀細胞[26]； 此外，腫瘤在髓性細胞STAT3表達缺失(STAT3-/-)的小鼠比在野生型小鼠腫瘤生長快[27]；與野生型相比，從髓性細胞STAT3-/-帶瘤小鼠分離出的腫瘤侵潤樹突狀細胞表達MHCII、CD80和CD86水平高，抗原提呈能力強，產(chǎn)生較強的免疫反應(yīng)[27]；抑制STAT3蛋白能使樹突狀細胞分化成熟、恢復(fù)抗原呈遞和輔助混合淋巴細胞反應(yīng)的功能，激活細胞毒性T細胞的抗腫瘤能力[28]。(2)調(diào)控免疫抑制細胞的聚集和功能，包括髓性抑制細胞(myeloid-derived suppression cells, MDSCs)、調(diào)節(jié)T細胞(regulation T cells,Tregs)和Th17細胞[29-32]；這3種細胞抑制免疫反應(yīng)，促進腫瘤細胞免疫逃逸；髓性細胞STAT3-/-的帶瘤小鼠腫瘤侵潤Tregs數(shù)目、MDSCs數(shù)目及Th17細胞數(shù)目顯著少于野生型[27]。(3)促進巨噬細胞向促腫瘤M2表型的分化。相反地，在這些細胞中抑制STAT3活性或表達可導(dǎo)致Treg和Th17細胞的抑制、MDSCs分化，反轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境[33-34 ]。因此，STAT3 蛋白是一個重要的腫瘤免疫關(guān)卡(immune checkpoint)，是免疫治療的一個重要靶點。

2.3　在腫瘤微環(huán)境中的作用

STAT3在腫瘤細胞轉(zhuǎn)移位點形成前形成轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境起著重要作用，持續(xù)激活STAT3提供免疫細胞和腫瘤微環(huán)境中的髓性細胞增殖優(yōu)勢，從而促進致癌炎癥[35]。同時，在遠處轉(zhuǎn)移位點髓性免疫細胞存活增多，髓性免疫細胞在這些微環(huán)境中富集，形成髓系細胞群落，為散播的腫瘤細胞提供了適宜生存的微環(huán)境，使腫瘤細胞在新環(huán)境中生存下來[36]。激活的STAT3在微環(huán)境的免疫細胞中促進分泌支持腫瘤細胞生長的因子，抑制STAT3信號通路，廢除形成的微環(huán)境，有效降低腫瘤轉(zhuǎn)移[36]。

2.4　在腫瘤干細胞中的作用

STAT3可以調(diào)控腫瘤干細胞的細胞(cancer stem-like cells， CSCs)。CSCs是一類具有腫瘤干細胞表型的腫瘤細胞，能夠維持自我更新，對抗腫瘤治療具有抵制性。IL-6/STAT3信號可促進乳腺癌干細胞[37]生存和前列腺癌生長[38]。此外，LIF-STAT3信號可誘導(dǎo)GSCs的自我更新和分化[14]。因此，STAT3蛋白是腫瘤干細胞治療的重要靶點之一。

3STAT3 的非轉(zhuǎn)錄因子功能

除了磷酸化的STAT3蛋白可調(diào)節(jié)腫瘤細胞生物學(xué)功能， STAT3蛋白也以其它形式調(diào)節(jié)腫瘤細胞生物學(xué)能，主要有以下3種。

3.1　非磷酸化的STAT3

除了磷酸化STAT3以二聚體結(jié)合特異DNA轉(zhuǎn)錄基因表達驅(qū)動腫瘤生成外，非磷酸化的STAT3被報道致癌，在維護異質(zhì)染色體中起作用[40]。細胞在受到IL-6刺激后， STAT3介導(dǎo)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的拓撲變化顯著增加[39], 而非磷酸化的STAT3以單體或二聚體也能識別一些重要的染色質(zhì)DNA，調(diào)控基因表達[40]。非磷酸化STAT3的致癌作用值得進一步調(diào)查，STAT3調(diào)節(jié)的染色質(zhì)拓撲結(jié)構(gòu)的變化可能在炎癥介導(dǎo)的癌癥方面起一定的作用。

3.2　乙酰化的STAT3

STAT3的乙?；c腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)，STAT3乙?；苷{(diào)節(jié)成纖維細胞DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1)結(jié)合多種腫瘤抑制基因啟動子[如再生障礙性貧血的Ras同源的成員I(aplasia Ras homolog member I，ARHI)、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型- 6(protein tyrosine phosphatase non-receptor-type 6，PTPN6)]，誘導(dǎo)這些基因啟動子DNA甲基化[41-42], 導(dǎo)致這些腫瘤抑制基因不表達或低表達，促進腫瘤的發(fā)展。

3.3　線粒體中的STAT3

STAT3蛋白除了在細胞核中起著重要的作用外，Wegrzyn J等[43]發(fā)現(xiàn)少量STAT3蛋白存在于線粒體中，通過調(diào)控線粒體電子傳送呼吸鏈復(fù)合體I和II來調(diào)節(jié)細胞呼吸功能。 此外，線粒體STAT3 可通過調(diào)控線粒體氧化應(yīng)激產(chǎn)物(Reactive Oxygen species，ROS)來保護小鼠心肌細胞免受缺血誘導(dǎo)的ROS導(dǎo)致的凋亡[44]。重要的是，癌基因Ras誘導(dǎo)的小鼠胚胎成纖維細胞惡性轉(zhuǎn)化需要線粒體STAT3的表達[45]，另一研究發(fā)現(xiàn)STAT3在線粒體的表達可促進乳腺癌的生長[46]。這些研究表明線粒體STAT3的功能對腫瘤的發(fā)生起著重要作用，線粒體STAT3可能通過逆向信號通路協(xié)同調(diào)控細胞核和線粒體來驅(qū)動各種細胞過程，調(diào)控線粒體STAT3活性也可作為治療癌癥的一個新靶點。

4展望

研究表明，越來越多的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均可激活腫瘤細胞里的STAT3蛋白。最近發(fā)現(xiàn)的STAT3促進癌癥的新功能， 包括通過對線粒體功能、DNA的表觀調(diào)控、腫瘤干細胞和腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)，突顯了靶向STAT3的重要性。這些發(fā)現(xiàn)也為靶向STAT3治療癌癥提供了新的方向。例如，利用TLR9的配體CpG寡核苷酸靶向輸送小干擾RNA(siRNA)到TLR9陽性免疫細胞和惡性細胞，特別是血液癌癥。這種CpG-STAT3-siRNA能抑制多種免疫細胞和腫瘤細胞的STAT3活性，在誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的同時又激活抗腫瘤免疫細胞的功能[47-48]。研發(fā)抑制STAT3蛋白活性的小分子藥物進行了多年，但STAT3缺乏酶活性，到目前為止，仍未研發(fā)出直接有效抑制STAT3活性并在臨床抗癌有效的藥物。STAT3可被多個信號通路激活，所以抑制其中之一不足以抑制STAT3活性。如何最佳靶向抑制STAT3仍是治療癌癥面臨的挑戰(zhàn)。

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(2015-09-02收稿，2015-09-30修回)

編輯： 吳昌學(xué)

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