紅細(xì)胞分布寬度在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

付永奇 田祥 李放 王偉

心血管疾病是現(xiàn)代社會(huì)嚴(yán)重威脅人類健康，引起死亡的主要疾病，根據(jù)《中國心血管病報(bào)告 2012》報(bào)告，我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)為2.9億，每10秒就有1人死于心血管疾病，我國目前正處在經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展、人口老齡化階段，心血管疾病發(fā)病率和病死率的快速增長將是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。對(duì)心血管疾病患者準(zhǔn)確的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)價(jià)，尤其是高危人群，對(duì)于臨床醫(yī)生來說至關(guān)重要。紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是反映外周血紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的一個(gè)參數(shù)，是目前血常規(guī)檢查中的常規(guī)指標(biāo)。過去RDW主要應(yīng)用于貧血性疾病的臨床診斷及鑒別，自2007年Felker等［1］首次報(bào)道了RDW是慢性心力衰竭患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子之后，越來越多的研究證明RDW與心血管疾病之間密切相關(guān)。本文對(duì)近年來RDW在心血管疾病中的作用做一綜述。

1 RDW與心力衰竭

心力衰竭是不同病因所致的心臟疾病的終末階段，預(yù)后差，病死率高。隨著我國人口老齡化，心力衰竭的患病率呈升高的趨勢(shì)。

1.1 慢性心力衰竭 Felker等［1］選擇了來自CHARM計(jì)劃的有癥狀的慢性心力衰竭患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分析，在36項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)中最后發(fā)現(xiàn)高RDW是患者預(yù)后最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測因子之一。并將研究結(jié)果在來自Duke數(shù)據(jù)庫的心衰患者中重復(fù)研究，依然證實(shí)高RDW與全因病死率高度相關(guān)。拉開了對(duì)RDW與心衰研究的序幕。在隨后對(duì)RDW與門診慢性心衰患者預(yù)后的關(guān)系研究同樣發(fā)現(xiàn)隨著RDW的增加，患者的死亡率和因心衰的住院率的風(fēng)險(xiǎn)也是增加的［2］。于勝波等［3］研究表明慢性心力衰竭患者的總病死率與RDW間存在J型分布，以RDW≤13.2%為參照，RDW 13.3% ～14.1%，14.2% ～ 14.8%，≥14.9%3組總死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為 0.892，0.859，1.034。而且本研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)于不同病因?qū)е碌穆孕乃セ颊撸琑DW升高是總病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但不同病因引起的心衰的預(yù)后不同，因而RDW對(duì)于慢性心衰患者預(yù)后的評(píng)價(jià)價(jià)值需考慮病因。

慢性心衰患者隨著心功能的惡化，患者的活動(dòng)耐量逐漸降低，廣泛應(yīng)用于臨床的紐約心功能分級(jí)就是依據(jù)患者在不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的情況下是否引起癥狀對(duì)患者的心功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，是臨床醫(yī)生對(duì)心衰患者病情判斷的一個(gè)重要指標(biāo)。對(duì)RDW與慢性心衰患者運(yùn)動(dòng)耐量的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)高RDW與慢性心衰患者運(yùn)動(dòng)耐量受損獨(dú)立相關(guān)，并且運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練之后增加的耗氧量峰值(VO2peak)與RDW的變化相關(guān)［4］。但高水平的RDW與運(yùn)動(dòng)耐量受損或是在氧氣運(yùn)輸受損中起到的病理生理作用還需要進(jìn)一步研究。

1.2 急性心力衰竭 急性心衰患者起病急，病情重，病死率高。在臨床的實(shí)踐中，左心室充盈壓的評(píng)估對(duì)急性心衰患者非常重要，研究表明舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣群投獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度比值(E/E')所受影響小，可用于評(píng)定左心室充盈壓，但在急性心衰患者起病的緊急情況下，限制了心臟彩超檢查的應(yīng)用［4］。Oh等［5］研究中，急性心衰患者高水平的RDW與E/E'增加相關(guān)，RDW＞14.5%的患者 E/E'和 N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)均高于 RDW ＜13.2%的患者。校正了其他危險(xiǎn)因素以后，RDW與E/E'之間仍存在獨(dú)立相關(guān)。分析還發(fā)現(xiàn)與NT-proBNP聯(lián)合預(yù)測E/E'＞15(提示左心室充盈壓增高)時(shí)，RDW有附加的作用。該研究提示RDW可能成為急性心衰患者左室充盈壓增高的一個(gè)簡單的標(biāo)志物。

RDW對(duì)急性心衰的預(yù)后同樣有預(yù)測價(jià)值，Olivares等［6］對(duì)急性心衰患者平均隨訪了15個(gè)月，在校正了已知的急性心衰預(yù)后標(biāo)志物后，證明RDW與急性心衰患者的長期病死率相關(guān)。在另外一項(xiàng)對(duì)急性心衰患者的隨訪研究中，1年后死亡患者的平均RDW顯著高于存活患者［7］。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)住院期間RDW的變化與病死率風(fēng)險(xiǎn)的變化強(qiáng)烈相關(guān)，與住院期間RDW持續(xù)正常的患者(＜14.5%)相比，住院期間RDW升高到14.5%以上的患者校正的病死率風(fēng)險(xiǎn)比是1.9，RDW持續(xù)高水平的患者的風(fēng)險(xiǎn)比為1.7。該研究不僅證明了高RDW水平與患者預(yù)后相關(guān)，更是從RDW的動(dòng)態(tài)變化的角度研究了其與患者預(yù)后的關(guān)系，為研究RDW這個(gè)標(biāo)志物提供了新的切入點(diǎn)。

2 RDW與冠心病

冠心病是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，和(或)因冠狀動(dòng)脈功能性改變(痙攣)導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，分為急性冠狀動(dòng)脈綜合征和慢性冠脈病。隨著我國經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，人們的生活條件得到改善，膳食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣的改變也導(dǎo)致了我國冠心病的患病率呈逐年上升趨勢(shì)，近年來RDW作為新型的心血管疾病危險(xiǎn)標(biāo)志物在冠心病的研究中也受到廣泛重視。

在一項(xiàng)對(duì)美國全國營養(yǎng)和健康調(diào)查的總共7 556例參與者的研究中，根據(jù)Framingham 10年冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)，在校正了可能的危險(xiǎn)因素之后，高RDW水平仍是冠心病發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測因子［8］。Tonelli等［9］對(duì)無心力衰竭的冠心病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)基線RDW與校正的全因病死率顯著相關(guān)(HR 1.14)，在校正了血細(xì)胞比容和其他心血管危險(xiǎn)因素之后，RDW最高組(13.8% ～ 23.2%)的死亡風(fēng)險(xiǎn)是最低組(10.9% ～12.6%)的1.78倍，且高水平的RDW與冠狀動(dòng)脈死亡/非致死性心肌梗死、新發(fā)的心力衰竭和腦卒中相關(guān)。

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，冠脈造影成為診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，通過冠脈造影可以更直觀的了解患者冠脈病變情況，同時(shí)也應(yīng)運(yùn)而生了一些對(duì)冠脈病變進(jìn)行定量分析的評(píng)分系統(tǒng)，Syntax評(píng)分就是其中之一。Isik等［10］對(duì)非貧血的接受冠脈造影的穩(wěn)定型心絞痛患者的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者與非冠心病患者相比，RDW顯著升高，并且RDW與Syntax評(píng)分之間有良好的相關(guān)性，RDW可以獨(dú)立預(yù)測冠心病和高Syntax評(píng)分(＞32)。在對(duì)急性心肌梗死患者的冠脈病變程度的研究中同樣發(fā)現(xiàn)高Syntax評(píng)分(＞32)的患者有更高的RDW，RDW仍然是冠狀動(dòng)脈病變程度的重要的預(yù)測因子［11］。以上研究證實(shí)RDW與冠心病患者包括穩(wěn)定型心絞痛及急性心梗的Syntax評(píng)分相關(guān)，如有大規(guī)模研究進(jìn)一步證實(shí)他們之間的相關(guān)性，RDW有可能成為簡單的預(yù)測冠心病患者冠脈病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

Azab等［12］對(duì)非ST段抬高性心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，高RDW的患者較低RDW的患者有更高的住院率和4年病死率，校正了可能的危險(xiǎn)因素后，RDW每升高一個(gè)單位，4年全因死亡危險(xiǎn)升高10%。另一項(xiàng)對(duì)非ST段抬高心?；颊叩腞DW與冠脈側(cè)支循環(huán)的研究中，將患者根據(jù)Rentrop評(píng)分分為側(cè)支生成不良組和側(cè)支生成良好組，研究發(fā)現(xiàn)側(cè)支生成不良患者的RDW明顯高于側(cè)支生成良好組。RDW、基線CKMB、不存在梗死前心絞痛是側(cè)支生成不良的獨(dú)立預(yù)測因子［13］。對(duì)RDW與ST段抬高心梗的梗死面積的關(guān)系研究中，研究者沒有發(fā)現(xiàn)RDW與患者的梗死面積的相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)高RDW組的患者發(fā)生心臟不良事件(全因病死率，因心絞痛、心梗、心衰再入院)的可能性是增加的［14］。

隨著冠脈造影成為診斷冠心病的重要手段，冠脈介入治療也已成為冠心病患者除藥物治療之外的一項(xiàng)基本治療方法，并且在很多縣級(jí)醫(yī)院已成功開展。Fatemi等對(duì)來自多中心的接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的患者的研究發(fā)現(xiàn)RDW與PCI術(shù)后沒有計(jì)劃的血管重建無相關(guān)性但與患者的1年病死率獨(dú)立相關(guān)［15］。Fatemi等在另外一項(xiàng)對(duì)接受PCI的患者的研究發(fā)現(xiàn)高RDW的患者嚴(yán)重出血、血管并發(fā)癥、和輸血明顯升高［16］。在調(diào)整了已知的出血相關(guān)因素后，RDW仍是嚴(yán)重出血的預(yù)測因子。在對(duì)ST段抬高的心?；颊哌M(jìn)行PCI治療后，通過術(shù)前及術(shù)后心電圖的變化判斷是否有復(fù)流現(xiàn)象的研究發(fā)現(xiàn)，無復(fù)流現(xiàn)象的患者RDW水平較高［17］。以上研究證實(shí)RDW與PCI術(shù)后出血、無復(fù)流以及病死率相關(guān)，RDW可能成為評(píng)價(jià)PCI術(shù)后患者近遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)。

3 RDW與高血壓

高血壓是指體循環(huán)收縮壓和(或)舒張壓持續(xù)升高超過正常值，其在我國的發(fā)病率極高，在全國2.9億心血管病患者中高血壓占到2.66億。

Tanindi等［18］研究了RDW與高血壓及高血壓前期患者的關(guān)系，在校正了可能的危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)高血壓和高血壓前期患者的RDW較健康對(duì)照者高，且高水平的RDW與更高的收縮壓和舒張壓顯著相關(guān)。高血壓是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素之一，是心腦血管病重要的致病因素，對(duì)于高血壓患者，不同RDW水平的患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與內(nèi)徑比和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生明顯不同，RDW水平的升高與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及頸動(dòng)脈斑塊形成密切相關(guān)［19］。根據(jù)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測可將高血壓分為杓型高血壓和非杓型高血壓，研究發(fā)現(xiàn)在非杓型高血壓患者中RDW顯著升高，且RDW與晝夜血壓下降的百分比呈負(fù)相關(guān)［20］。

4 RDW在心血管疾病中升高的機(jī)制

對(duì)于RDW與心血管疾病相關(guān)性的具體機(jī)制目前還沒有一個(gè)明確的結(jié)論，更多的研究認(rèn)為RDW的升高與心血管疾病患者的炎癥狀態(tài)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活及氧化應(yīng)激有關(guān)。

有研究認(rèn)為炎性細(xì)胞因子對(duì)骨髓的造血功能有抑制作用，并且使骨髓紅系祖細(xì)胞對(duì)促紅細(xì)胞生成素(EPO)不敏感，從而影響了紅細(xì)胞成熟，導(dǎo)致血液循環(huán)中不成熟紅細(xì)胞增多，這個(gè)情況就通過增加的RDW被部分的表現(xiàn)出來［21－23］。也有研究顯示長期的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活對(duì)骨髓造血也有抑制作用，從而影響RDW［24］。研究認(rèn)為血管緊張素Ⅱ可影響到EPO的水平及骨髓紅系祖細(xì)胞，及腎上腺素能系統(tǒng)激活對(duì)紅細(xì)胞的生成的影響，導(dǎo)致 RDW 水平升高［25，26］。高水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)影響紅細(xì)胞生存和導(dǎo)致幼稚的紅細(xì)胞釋放到外周血液循環(huán)從而使紅細(xì)胞大小不一，RDW水平升高［27，28］。以上三種機(jī)制在心血管系統(tǒng)不同疾病中可能起的作用大小不同，另外不同的疾病對(duì)RDW的影響除了上述三種機(jī)制外可能也有著自己獨(dú)特的作用機(jī)制，RDW的變化可能反映了機(jī)體在心血管疾病狀態(tài)下的一個(gè)整體的生理病理變化。

綜上所述RDW與心血管疾病呈現(xiàn)出了一定的關(guān)聯(lián)性，與疾病的發(fā)生、預(yù)后甚至嚴(yán)重程度相關(guān)，成為心血管疾病研究的一個(gè)新的亮點(diǎn)，但其與心血管疾病關(guān)聯(lián)性的具體機(jī)制目前還未明確，在不同心血管疾病中，RDW對(duì)疾病的發(fā)生、嚴(yán)重程度、預(yù)后評(píng)價(jià)的截?cái)嘀狄采形疵鞔_，還需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模的研究進(jìn)一步明確，在明確這些問題的基礎(chǔ)上更好的指導(dǎo)臨床的應(yīng)用。

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