侵襲性真菌性鼻－鼻竇炎診治進(jìn)展

王洪飛，熊華蓉，綜述 褚莉萍，審校

真菌性鼻－鼻竇炎(fungal rhino－sinusitis，F(xiàn)RS)的發(fā)病率近年來有增加的趨勢。真菌使人體致病一方面與機(jī)體自身有關(guān)，另一方面與真菌特有的生物學(xué)特性有關(guān)系［1］。真菌在鼻竇內(nèi)發(fā)病必然存在全身性因素和局部因素。全身因素包括機(jī)體慢性消耗性疾病、嚴(yán)重的營養(yǎng)不良、免疫機(jī)能下降或長期濫用抗生素及激素類藥物等;局部因素包括鼻腔及鼻竇結(jié)構(gòu)畸形，影響鼻竇通氣引流，慢性炎癥的刺激，外傷性的損害等［2］。2011年，Mulligan［3］等研究的維生素D 缺乏會對免疫系統(tǒng)造成不利的影響，從而導(dǎo)致真菌性鼻－鼻竇炎的發(fā)生。由于侵襲性真菌性鼻－鼻竇炎(invasive fungal rhino－sinusitis，IFRS)是FRS 中比較嚴(yán)重的亞型，其死亡率高，越來越受到重視。真菌性鼻－ 鼻竇炎分為非侵襲性和侵襲性兩大類［4］。侵襲性真菌性鼻－鼻竇炎又分為急性侵襲性真菌性鼻－鼻竇炎(acute invasive fungal rhino－sinusitis，AIFRS)和慢性侵襲性真菌性鼻－鼻竇炎(chronic invasive fungal rhinosinusitis，CIFRS)兩種類型;非侵襲性真菌性鼻竇炎分為變應(yīng)性FRS 和真菌球兩種類型［5］。DeShazo(1997)出的分類中，IFRS除了AIFRS 和CIFRS 兩種類型外，還有一種肉芽腫型侵襲性真菌性鼻竇炎(granulomatous invasive fungal rhinosinusitis，GIFRS)，這一類型曾經(jīng)被認(rèn)為是慢性侵襲性真菌性鼻竇炎的一種?，F(xiàn)就FRS 診治進(jìn)展作一綜述如下。

1 真菌性鼻－鼻竇炎的診斷方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) IFRS 是侵襲性真菌感染(invasive fungalin fection，IFI)的一種，侵襲性真菌感染的發(fā)病率不斷升高，2001－2010年法國侵襲性真菌感染的發(fā)病率每年增加1.5%、死亡率每年增加2.9%(P 值均＜0.001)，念珠菌、侵襲性曲霉菌和毛霉菌感染每年增加了7.8%、4.4%、7.3%［6］?；贑DC和國家健康安全網(wǎng)(NHSN)的數(shù)據(jù)顯示，念珠菌已成為院內(nèi)感染第五位的病因，以及第四位血流感染的病因［7］。由于IFI缺乏特征性的臨床表現(xiàn)、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，早期診斷非常困難［8］。2007年中國侵襲性真菌感染工作組織對發(fā)生于鼻及鼻竇IFI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識:主要診斷標(biāo)準(zhǔn)是影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染(鼻竇侵蝕或感染突入臨近部位及顱底基底部位的廣泛破壞)。次要標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)上呼吸道癥狀(流涕，鼻塞等)。(2)鼻潰瘍、鼻粘膜結(jié)痂、鼻出血。(3)眶周腫脹。(4)上頜竇壓痛。(5)硬腭黑色壞死性損傷或穿孔。微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為鼻竇抽取液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查，或培養(yǎng)呈真菌陽性。

1.2 共識 國際人類和動物真菌協(xié)會(international society for human and animal mycology，ISHAM)，2008年在印度昌迪加爾成立真菌性鼻竇炎工作小組，對以下幾個問題達(dá)成一致:(1)有關(guān)FRS 命名，建議以“真菌性鼻－鼻竇炎”代替“真菌性鼻竇炎”更為合適。(2)AIFRS 和CIFRS 病程分別為1 個月以內(nèi)和3 個月以上，介于1 個月和3 個月之間的少數(shù)病例可以用亞急性IFRS 來診斷。(3)GIFRS 與CIFRS 病程都在3 個月以上，具有不同的病理和臨床表現(xiàn)，是不是同一個疾病尚無定論［9］。

1.3 臨床表現(xiàn) CIFRS，病程至少4 周以上，可達(dá)數(shù)年，多見于免疫低下或缺陷者，其早期的病程、臨床表現(xiàn)和鼻竇CT 特征與NIFRS 相似，與NIFRS 不易鑒別。臨床癥狀可表現(xiàn)為鼻塞、鼻腔異味、流膿涕、血涕、頭痛、面部疼痛、麻木、牙痛等［10］，典型的癥狀往往出現(xiàn)于病變向周圍鄰近組織侵襲時，可以發(fā)生于感染數(shù)月或數(shù)年后。有時首發(fā)癥狀僅表現(xiàn)為無痛性及進(jìn)行性一側(cè)眼球突出，或一側(cè)偏頭痛。鼻內(nèi)鏡檢查似慢性鼻－鼻竇炎表現(xiàn)，中鼻道或總鼻道見粘稠膿涕，或脆而易出血的肉芽組織，或可見黃色、黑色痂塊覆蓋于黏膜表面。竇內(nèi)病變多為褐色泥沙樣物，伴有多量粘稠膿液，竇腔黏膜多表現(xiàn)為增厚、嚴(yán)重腫脹、暗紅色、質(zhì)脆、易出血、表面顆粒樣改變和小肉芽形成或粘膜呈黑色、壞死樣改變。本病可向周圍侵犯，侵襲過程較為緩慢，后期主要是對周圍組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行侵犯，易延伸到眼眶、顱內(nèi)，常造成鼻竇骨質(zhì)破壞。

AIFRS，早期該病常見于那些未得到控制的胰島素依賴型糖尿病患者。隨著艾滋病、器官移植和化療導(dǎo)致免疫功能抑制的患者日趨增多，AIFRS 是美國IFRS 患者中最常見的亞型。如果不能逆轉(zhuǎn)或控制導(dǎo)致免疫功能損害的潛在病因，AIFRS 將成為一種致命的疾病(Epstein 和Kern，2008)［11］?？沙霈F(xiàn)頰部腫脹，眼球突出，眼肌麻痹，視力減退，鼻塞，牙痛等癥狀，可誤診為腫瘤［12］。伴劇烈頭痛、發(fā)熱無力，可迅速累及眼眶、顱內(nèi)和面部、口腔、肝、脾、肺等組織，如不能及時有效的治療，常在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)死亡。檢查可見鼻粘膜干燥萎縮，鼻腔結(jié)構(gòu)破壞，鼻中隔或硬腭穿孔，大量黑色壞死結(jié)痂。本病常伴有免疫功能嚴(yán)重低下或缺陷，如慢性腎衰、血液病、晚期艾滋病、器官移植后。AIFRS 病程通常在數(shù)天到數(shù)周，進(jìn)展迅速，病變?nèi)绻址革B內(nèi)提示髙死亡率。

GIFRS，最早是非洲(蘇丹)報(bào)告了數(shù)例，通常由黃曲霉菌引起，患者免疫功能正常，這種疾病的特點(diǎn)是慢性無痛的病程，可突破鼻竇骨壁向眶內(nèi)和顱內(nèi)侵犯，但癥狀相對較輕，其病變組織中可見大量真菌生長及非壞死性肉芽腫，一般不發(fā)生真菌血管浸潤。

1.4 影像學(xué) X 線平片雖然可以顯示幾個或全部鼻竇的高密度陰影，但缺乏特異性，不推薦用于IFRS 的診斷。目前效果最好的是CT 掃描［13］。CT 圖像清晰度高、無偽影、無骨質(zhì)重疊，對病變的情況有全面深入的了解，可以較準(zhǔn)確地定位及定性，從而為臨床提供診斷依據(jù)及選擇治療方案的依據(jù)［14］。CT 能很好的顯示軟組織增厚和鄰近骨結(jié)構(gòu)的變化。偶爾骨結(jié)構(gòu)的改變只伴有很少的粘膜病變，免疫力有不同程度的改變的患者與正常者比較容易出現(xiàn)這種情況。需了解病變是否侵入眼眶或腦室時，推薦使用MRI。大多數(shù)早期患者沒有骨質(zhì)侵蝕或超過鼻竇外的CT 表現(xiàn)。嚴(yán)重的鼻腔軟組織增厚可普遍存在于IFRS，這一個非特異性的表現(xiàn)，所有的鼻竇炎都有類似表現(xiàn)。因此，臨床醫(yī)師不能單靠CT 成像做出診斷。

CIFRS 的鼻竇CT 主要表現(xiàn)為多發(fā)生于單個鼻竇，以上頜竇最為常見，可累及同側(cè)篩竇、蝶竇、鼻腔。病變鼻竇表現(xiàn)為全部或大部分密度不均勻的透光區(qū)，向鼻腔或鄰近鼻竇膨出，病灶內(nèi)伴高密度鈣化斑點(diǎn)。晚期當(dāng)真菌侵入鼻竇粘膜、骨膜或血管，并大量增殖時，鼻竇CT 表現(xiàn)為廣泛鼻竇骨質(zhì)破壞，眶內(nèi)、眶周或顱內(nèi)可見片狀軟組織影，此時應(yīng)與惡性腫瘤鑒別，但往往有困難。

AIFRS 的鼻竇CT 顯示累及鼻腔和多個鼻竇的密度不均勻混雜有高密度點(diǎn)片狀影，竇壁骨質(zhì)呈侵襲性破壞，侵蝕面部、眼眶、顱底等部位。上頜竇的病變可向前累及面頰部、向后累及翼腭窩，視神經(jīng)和腦膜彌漫強(qiáng)化，顱內(nèi)出現(xiàn)膿腫或梗塞。

1.5 實(shí)驗(yàn)室診斷

1.5.1 組織病理學(xué) 真菌侵襲鼻及鼻竇組織時(真菌菌絲存在于粘膜內(nèi)、粘膜下層、骨和血管)導(dǎo)致IFRS。組織病理學(xué)檢查對于確定致病菌在組織內(nèi)寄生的情況，并了解宿主的反應(yīng)非常重要，一旦在病理切片上皮下組織中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和(或)孢子，即為診斷的有力證據(jù)，但敏感性有待提高。CIFRS可見巨細(xì)胞浸潤及肉芽腫形成等慢性炎癥反應(yīng)，AIFRS 血管受侵犯時可見急性組織壞死。IFRS 時毛霉菌侵襲力較強(qiáng)，以引起急性侵襲型和組織大片壞死多見;曲霉菌侵襲組織相對較慢，臨床以慢性侵襲型為主，鏡下以肉芽腫為多見［15］。常規(guī)HE 染色真菌檢出率大約為60%，Gomori 染色(六胺銀染色)真菌的檢出率在95%以上。術(shù)中或床邊冰凍切片檢查有利于快速診斷AIFRS，冰凍切片活檢是一種對懷疑AIFRS 患者快速而有效的診斷工具。目前認(rèn)為鼻竇真菌感染大多起源于中鼻甲，對可疑患者中鼻甲活檢可以做到早期診斷。中鼻甲活檢結(jié)果對AIFRS 的診斷有75%的敏感性和100%的準(zhǔn)確性，提供一種對可疑患者早期診斷依據(jù)。

1.5.2 常規(guī)微生物法 顯微鏡涂片檢查、真菌培養(yǎng)、菌種鑒定和藥敏試驗(yàn)。顯微鏡涂片檢查:CIFRS 最常見的致病菌是曲霉菌，但曲霉菌菌絲數(shù)量很少，常規(guī)染色方法不容易看到，顯微鏡涂片檢查陽性率低。AIFRS 的主要致病菌是毛霉菌和曲霉菌，其他多種真菌也可以致病。真菌培養(yǎng)的陽性率不高，但可以確定致病菌。

1.5.3 血清學(xué) 對于侵襲性真菌性鼻－鼻竇炎，臨床上常采用半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)試驗(yàn)以進(jìn)一步診斷。主要是檢測真菌表面的半乳甘露聚糖，是從患者血液中檢測相應(yīng)的抗原，相對較為方便，敏感性也較高，曲霉菌屬GM 抗原檢測是侵襲性曲霉菌病早期診斷指標(biāo)。

1.5.4 分子生物學(xué)方法 核酸探針已廣泛應(yīng)用于培養(yǎng)物中雙相菌的鑒定，可于2 分鐘內(nèi)獲得結(jié)果。PCR 方法用于侵襲性真菌病的診斷獲得很大進(jìn)展，周兵等(2005)用PCR 法檢測真菌性鼻竇炎分泌物中的真菌，認(rèn)為PCR 方法對于真菌性鼻竇炎的真菌病原快速診斷很有價值，并能通過測序明確感染菌種，是一種高敏感和高特異性的方法。El-Morsy 等［16］比較了PCR 法和真菌培養(yǎng)法檢測鼻黏膜中真菌敏感性大小，認(rèn)為PCR 的敏感性優(yōu)于真菌培養(yǎng)。

2 真菌性鼻－鼻竇炎的治療

2.1 IFI 目前提倡分層治療 與分級診斷中疑似、擬診和確診相對應(yīng)的是經(jīng)驗(yàn)治療、搶先治療和目標(biāo)治療。由于IFRS 的預(yù)后差，病死率高，盡早診斷和恰當(dāng)?shù)闹委熓种匾?。不同的亞型有不同的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)的特征。因?yàn)楦鱽喰偷念A(yù)后不同，其治療策略也不相同，臨床醫(yī)師應(yīng)使用適當(dāng)?shù)脑\斷技術(shù)及治療方法。

CIFRS，改善局部環(huán)境，制造一個不利于真菌生長、繁殖的條件可達(dá)到治療的目的［17］。目前手術(shù)結(jié)合抗真菌藥物是最佳的治療方法［18］。由于該病通常持續(xù)存在，故一旦確診，應(yīng)采用廣泛局部切除結(jié)合全身抗真菌治療?？艄悄ず陀材X膜是阻止病變擴(kuò)散的天然屏障，而骨質(zhì)沒有此作用。手術(shù)中如果眶骨膜和硬腦膜沒有明顯的病變，最好不要損傷這些組織。術(shù)后在鼻內(nèi)鏡下仔細(xì)清理術(shù)腔和隨訪十分重要。

AIFRS 首先是治療原發(fā)病、減少或逆轉(zhuǎn)免疫抑制的誘因。糾正代謝和免疫功能紊亂。AIFRS 需要及時的手術(shù)及藥物治療［19］。手術(shù)清除受累的或失去生機(jī)的組織，保證鼻竇和眼眶的充分引流。高劑量的兩性霉素B 等抗真菌藥物的應(yīng)用非常關(guān)鍵。覃繼新［20］等(2012)回顧收治的3 例侵襲性真菌性鼻－鼻竇炎患者的治療過程，全部于鼻內(nèi)鏡下行鼻竇清創(chuàng)術(shù)，切除全部壞死組織至露出新鮮創(chuàng)面，根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，進(jìn)行眶內(nèi)減壓2 例。術(shù)后同時進(jìn)行原發(fā)病治療以及足量靜脈內(nèi)伏立康唑注射抗真菌治療，術(shù)后隨訪6－12 個月無復(fù)發(fā)。及時徹底的根治性清創(chuàng)，完全控制原發(fā)病以及足夠的全身支持治療在內(nèi)的綜合治療，可以迅速控制病情發(fā)展，延長患者生存期，甚至挽救生命。

2.2 藥物治療 盡管目前有多種抗真菌藥物可供臨床上選擇，但要作出具體抉擇仍是復(fù)雜而困難的。必須要考慮到所用藥物的有效性、安全性以及藥物之間的相互作用。IFRS 輔助藥物治療被認(rèn)為是必需的，藥物包括兩性霉素B、伊曲康唑、terbinafin、5-氟胞嘧啶等，目前毛霉菌感染首選兩性霉素B或其脂質(zhì)體，而治療霉菌曲感染則選用伊曲康唑或伏立康唑治療。兩性霉素B 為殺真菌藥物，抗菌譜廣，可用于各種真菌引起的感染。由于兩性霉素B 的毒副作用問題，可選用脂質(zhì)體兩性霉素B，它是一種新型制劑，雙層脂質(zhì)體內(nèi)含有兩性霉素B，兩性霉素B 脂質(zhì)體降低與機(jī)體膽固醇的結(jié)合，增強(qiáng)對麥角醇的結(jié)合，從而降低兩性霉素B 對人體的毒副作用。伊曲康唑是一種親脂性三氮唑類廣譜抗真菌藥，它的作用機(jī)制是高選擇性地抑制真菌細(xì)胞的細(xì)胞色素酶［21］，具有廣譜的抗真菌作用。伏立康唑、泊沙康唑等也廣泛應(yīng)用于臨床，并取得較好療效。鼻竇清創(chuàng)術(shù)后，鼻竇內(nèi)抗真菌藥物灌洗，或用含兩性霉素B 紗條反復(fù)填塞，也可以取得很好的療效。

抗真菌藥物的療程要考慮以下幾個方面:(1)療程最少2周以上，于臨床癥狀和體征恢復(fù)正常，潛在的感染因素消除后方可停藥。(2)影像學(xué)檢查基本正常。(3)真菌培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰。(4)逆轉(zhuǎn)各種潛在的免疫抑制誘因，尤其是中性粒細(xì)胞減少。

也有學(xué)者研究顯示長期小劑量使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對慢性真菌性鼻竇炎術(shù)后患者是有效的，紅霉素能夠通過調(diào)節(jié)患者的免疫狀態(tài)(主要針對IL-8，IgE 及SICAM-1)來達(dá)到治療真菌性鼻竇炎的作用，關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類的應(yīng)用仍然存在爭議，需進(jìn)一步研究。

2.3 預(yù)后 即使采用積極的手術(shù)清創(chuàng)和全身抗真菌藥物治療，IFRS 的死亡率仍然很高，特別是AIFRS。所以術(shù)后經(jīng)鼻內(nèi)鏡隨訪很重要。復(fù)發(fā)病例可能是上一次真菌感染臨床康復(fù)后，病灶內(nèi)處于靜止?fàn)顟B(tài)的真菌造成的，也可能是新的感染。特別在AIFRS，若其免疫系統(tǒng)再次受到抑制，則有高度復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。保證療效及防止復(fù)發(fā)的關(guān)鍵是IFRS 患者術(shù)后及時沖出竇腔內(nèi)可能殘留的真菌團(tuán)塊、鉗出新生肉芽、保證竇口開放充分、通氣良好及防止竇口狹窄閉鎖。

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