中醫(yī)藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

楊路昕 蔡 輝

(中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京 210002)

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨?。?］。其臨床表現(xiàn)以腰背痛、身高縮短、骨折等為主。隨著年齡增長，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率逐年增加，是中老年人的常見病、多發(fā)病，被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為三大老年病之一。近年來，許多學(xué)者對中藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，顯示了其良好的抗骨質(zhì)疏松效果，綜述如下。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)古籍中雖無原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥病名記載，但早在《內(nèi)經(jīng)》等典籍中已有類似的描述?！端貑枴らL刺節(jié)論》云:“病在骨，骨重不可舉，骨髓痠痛，寒氣至，名曰骨痹……”《素問·痿論》云:“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿。”《素問·痹論》曰:“骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎……腎痹者，善脹，尻以代踵，脊以代頭?！彼巍じ]材《扁鵲心書》云:“骨縮病此由腎氣虛憊，腎主骨，腎水既涸則諸骨皆枯，漸至短縮。”這些癥狀與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的腰背痛、身高縮短、駝背等癥狀相似，故原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥應(yīng)隸屬于骨痿、骨痹、骨縮等疾病的范疇。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥為本虛標(biāo)實(shí)之證，病位在腎、肝、脾，是一種以腎虛為本的腎、脾、肝等多臟腑，虛、郁、瘀等多病因共同導(dǎo)致的疾病［2］。《素問·宣明五氣》提出“腎主骨”，《醫(yī)經(jīng)精義》指出:“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨……髓足則骨強(qiáng)?！闭f明腎精充足，則骨髓生化有源，骨得髓養(yǎng)，則生長發(fā)育正常而堅(jiān)固有力。但若有先天不足、久病體弱，或過勞、生育過多等原因，造成腎虛精虧，不能生髓充骨，髓虧骨萎。脾為后天之本，氣血化生之源?！夺t(yī)宗必讀·痿》曰:“陽明虛則血?dú)馍伲荒軡欚B(yǎng)宗筋，故弛縱，宗筋縱則帶脈不能收引，故足痿不用?！比羝⑽柑撊酰芍禄床蛔?，精微不能輸布，而使四肢、肌肉、筋骨無以充養(yǎng)，以致肢體痿弱，久痿必致骨無所用，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。肝藏血，腎藏精，精血同源，肝腎同源。若肝血不足，可致腎精虧損;肝陰不足，亦可使腎陰虧虛，從而導(dǎo)致筋骨失養(yǎng)，發(fā)為骨痿。肝主疏泄。若肝失疏泄就會(huì)影響血?dú)饨蛞旱纳珊瓦\(yùn)行，從而影響筋骨的營養(yǎng)。同時(shí)，中醫(yī)認(rèn)為肝郁會(huì)導(dǎo)致氣血郁滯，沖任血海蓄溢失常，引起月經(jīng)不調(diào)。血瘀是引起原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的主要病機(jī)之一。清·王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中指出“諸痹證疼痛，定有瘀血”，主張活血化瘀治療痹癥。

2 中藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制研究

2．1 對下丘腦—垂體—靶腺軸的調(diào)節(jié) 下丘腦—垂體—靶腺軸系統(tǒng)功能的減退影響機(jī)體的整個(gè)衰退進(jìn)程。腎虛可導(dǎo)致下丘腦—垂體—性腺(甲狀腺、腎上腺)3個(gè)靶腺軸的功能紊亂，造成的垂體、性腺、甲狀腺等腺體的退行性改變，腺體激素分泌異常，致使成骨功能下降，導(dǎo)致原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，骨質(zhì)疏松癥模型大鼠具有腎虛的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)腎虛的器質(zhì)性和功能性變化，檢測到血清雌激素(E)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)水平以及腎上腺、腎臟、子宮的濕質(zhì)量均低于假手術(shù)組與正常組［3］。中藥可以調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—靶腺軸的功能，調(diào)節(jié)激素的分泌及其受體的合成。武密山等［4］用補(bǔ)腎方藥(藥物組成:熟地黃、淫羊藿、山藥、丹參、骨碎補(bǔ)、獨(dú)活等)干預(yù)骨質(zhì)疏松大鼠，檢測“下丘腦—垂體—靶腺”系統(tǒng)的激素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥可以提高E、降鈣素/甲狀旁腺激素(CT/PTH)、促甲狀腺激素(TSH)、游離 T3、游離T4的水平，增加骨密度，提示補(bǔ)腎方藥可調(diào)控影響骨代謝的內(nèi)分泌功能，提高E、CT/PTH水平，扭轉(zhuǎn)垂體—甲狀腺軸功能減退的趨勢，改善甲狀腺的功能，使破骨細(xì)胞(OC)的骨吸收減弱，成骨細(xì)胞(OB)的骨形成增強(qiáng)，增加骨密度。葛翠蓮等［5］研究用補(bǔ)腎健脾方(藥物組成:黨參、炒白術(shù)、荊芥炭、生山藥、川續(xù)斷、阿膠)干預(yù)未成年雌性大鼠。結(jié)果:大鼠血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)水平顯著增高，卵巢、子宮質(zhì)量明顯增加，提示補(bǔ)腎健脾方能提高大鼠生殖激素水平，改善卵巢功能以促進(jìn)排卵，說明補(bǔ)腎健脾方對下丘腦—垂體—卵巢軸功能有整體調(diào)節(jié)作用。朱建坤等［6］探討敦煌葆元膏(藥物組成:山茱萸、山藥、熟地黃)對慢性疲勞綜合征模型大鼠下丘腦—垂體—腎上腺軸的影響，檢測大鼠血清中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、五羥色胺(5-HT)以及皮質(zhì)酮(Cort．)的含量。結(jié)果:敦煌葆元膏可能通過調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—腎上腺軸中相關(guān)激素含量水平，激發(fā)其生理功能，從而發(fā)揮補(bǔ)腎的藥理作用。有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥本身即含有類性激素樣物質(zhì)，如大豆異黃酮的結(jié)構(gòu)類似于哺乳動(dòng)物雌激素，其結(jié)合到雌激素受體顯示弱雌激素活性［7］。說明補(bǔ)腎中藥有類性激素作用。李穎等［8］應(yīng)用中藥骨康(藥物組成:補(bǔ)骨脂、淫羊藿、丹參、熟地黃、白芍藥、黃芪、當(dāng)歸等)干預(yù)去勢大鼠，測量各組大鼠的體質(zhì)量、骨密度、外周血清中Ⅰ型前膠原羧基末端前肽(PICP)、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(ICTP)及E2含量。結(jié)果:中藥對卵巢切除所致的骨質(zhì)疏松癥大鼠有明顯的治療作用，抑制骨的吸收，促進(jìn)骨的形成，其機(jī)制可能是中藥提高體內(nèi)的雌激素水平，出現(xiàn)類激素樣作用。

2．2 影響骨細(xì)胞代謝

2．2．1 骨代謝的影響因素 骨代謝是一個(gè)由OB的骨形成及OC的骨吸收構(gòu)成的動(dòng)態(tài)平衡過程［9-10］。骨代謝的過程主要受甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素(CT)及活性維生素D 3種激素的調(diào)節(jié)，PTH促進(jìn)骨吸收，CT抑制骨吸收，活性維生素D具有雙向調(diào)節(jié)作用;同時(shí)，PTH在腎內(nèi)促使活性維生素D合成，CT可以抑制PTH和活性維生素D的活性，活性維生素D又能抑制PTH的分泌［9］。雌激素對骨代謝亦有影響［9-10］，雌激素可以增加CT的分泌，抑制PTH活動(dòng);雌激素可以促進(jìn)活性維生素D在腎內(nèi)的合成，并促進(jìn)鈣在腸內(nèi)的吸收;且雌激素可以使成骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)。幾種激素之間互相協(xié)調(diào)，維持血鈣平衡，保證骨代謝正常進(jìn)行。當(dāng)平衡受到破壞或分泌發(fā)生紊亂的時(shí)候就會(huì)引起骨質(zhì)疏松癥。此外，一些細(xì)胞因子通過自分泌與旁分泌和細(xì)胞黏附作用，在骨吸收和骨形成也有調(diào)節(jié)作用［9，11］。

2．2．2 中藥對骨細(xì)胞的作用 中藥可作用于骨吸收和骨形成的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，通過抑制OC增殖，誘導(dǎo)OC凋亡，促進(jìn)OB的增殖分化，增強(qiáng) OB活性，抑制骨丟失，促進(jìn)骨生成。武密山等［12］研究發(fā)現(xiàn)密骨打老兒丸(藥物組成:石菖蒲、山藥、牛膝、遠(yuǎn)志、巴戟天、續(xù)斷、五味子、楮實(shí)子等)含藥血清成骨-破骨細(xì)胞共同培養(yǎng)體系中能顯著提高OB數(shù)目和堿性磷酸酶(ALP)活性，顯著降低OC骨吸收陷窩的數(shù)目和分泌抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)的活性，提示中藥含藥血清在共育體系中能夠促進(jìn)OB增殖和骨形成，同時(shí)抑制OC骨吸收功能。周玲玲等［13］實(shí)驗(yàn)觀察清絡(luò)通痹顆粒(藥物組成:青風(fēng)藤、生地黃、制僵蠶、蜂房、絡(luò)石藤)含藥血清對OC增殖、活性及OC形成的骨吸收陷窩的影響，發(fā)現(xiàn)清絡(luò)通痹顆粒含藥血清可抑制OC增殖、TRAP活性及吸收陷窩面積，對OC引起的骨質(zhì)破壞產(chǎn)生抑制作用。應(yīng)栩華等［14］觀察健骨膠囊(藥物組成:烏梢蛇、珍珠、淫羊藿、丹參、女貞子)含藥血清對體外培養(yǎng)新生大鼠OB增殖和分化的干預(yù)作用，通過測定ALP活性來評價(jià)健骨膠囊對OB的增殖和分化的作用。結(jié)果:健骨膠囊含藥血清對體外OB的增殖和分化具有刺激作用，能提高體外OB的增殖率、提高ALP活性。陳柏齡等［15］研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮通過增加去卵巢大鼠骨組織護(hù)骨素(OPG)及護(hù)骨素配體(OPGL)mRNA的表達(dá)來抑制OC的分化和成熟，從而達(dá)到其抑制骨吸收，治療骨質(zhì)疏松癥的目的。

2．2．3 中藥對局部細(xì)胞因子的影響 白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞抑制因子(LIF)、IL-6、IL-11、單核細(xì)胞克隆刺激因子(MCSF)等可促進(jìn)OC生成，具有促進(jìn)骨吸收功能;腫瘤壞死因子(TNF-α)可促進(jìn)OB凋亡，IL-4、干擾素 γ(IFN-γ)有抑制骨吸收的作用;胰島素生長因子1(IGF-Ⅰ)可以促進(jìn)骨細(xì)胞形成。曾高峰等［16］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相比于一般性骨折大鼠，骨質(zhì)疏松性骨折大鼠血清IL-1、IL-6的表達(dá)升高，黃精多糖干預(yù)治療后，高劑量組能明顯降低IL-1、IL-6的表達(dá)(P ＜0．05)，而中、低劑量組降低不顯著。尚立芝等［17］采用補(bǔ)腎方藥(藥物組成:淫羊藿、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、菟絲子、墨旱蓮、女貞子、牛膝)干預(yù)去卵巢骨質(zhì)疏松雌鼠。結(jié)果:與模型組比較，補(bǔ)腎方藥組血清E2升高(P＜0．01)，IL-1、TNF- α 均減少(P＜0．05)，轉(zhuǎn)化生長因子 β1(TGF-β1)增加(P ＜0．01)，提示其機(jī)制可能與補(bǔ)腎方藥可升高E2，下調(diào)IL-1和TNF-α表達(dá)，抑制骨吸收;上調(diào) TGFβ1表達(dá)，促進(jìn)骨形成有關(guān)。童妍等［18］觀察鹽制杜仲的乙醇浸膏對去勢大鼠骨密度及血清E2、IGF-Ⅰ的影響，發(fā)現(xiàn)與假手術(shù)組比較，模型組大鼠的骨礦物質(zhì)含量及骨密度明顯下降，血清E2和IGF-Ⅰ水平明顯下降，鹽制杜仲治療后能增加去卵巢大鼠骨礦物質(zhì)含量及骨密度，提高血清E2和IGF-Ⅰ水平(P ＜0．05)，提示鹽制杜仲可以上調(diào)血清E2及IGF-Ⅰ水平，對去卵巢大鼠的骨質(zhì)疏松癥有預(yù)防或延緩發(fā)生的作用。

2．3 對骨強(qiáng)度的影響 骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松癥最常見也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥。骨強(qiáng)度是直接反映抗骨折能力強(qiáng)弱的指標(biāo)。中藥不僅可以增加骨密度，還具有增加骨強(qiáng)度，改善骨負(fù)荷的作用，從而達(dá)到抗骨質(zhì)疏松的目的。黃彤等［19］研究發(fā)現(xiàn)，葛根素干預(yù)下的去卵巢大鼠不僅骨量得到增加，而且骨強(qiáng)度有所增強(qiáng)，作用可能與其雌激素活性有關(guān)。陳海嘯等［20］將去卵巢大鼠隨機(jī)分為假切除組、模型組、倍美力組、骨碎補(bǔ)組，測量各組大鼠骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁厚度、骨小梁間距、骨小梁節(jié)點(diǎn)數(shù)及游離末端數(shù)。結(jié)果:大鼠摘除卵巢之后骨量減少，骨小梁之間的連接程度下降，骨碎補(bǔ)總黃酮及倍美力均能提高大鼠骨量，增加骨小梁之間的連接，說明骨碎補(bǔ)總黃酮能通過增加骨量、改善骨三維結(jié)構(gòu)，從而增強(qiáng)骨強(qiáng)度，作用與雌激素相當(dāng)。

2．4 促進(jìn)鈣吸收 中藥調(diào)節(jié)鈣代謝，促進(jìn)鈣質(zhì)吸收。鈣結(jié)合蛋白CaBP-D9K是一種受維生素D調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)蛋白，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，大鼠腎組織可以在基因、蛋白水平表達(dá) CaBP-D9K，補(bǔ)腎中藥(鹿茸、牡蠣)可以通過調(diào)節(jié)大鼠腎組織中CaBP-D9K的mRNA和蛋白表達(dá)，促進(jìn)鈣的吸收，防治骨質(zhì)疏松癥［21］。中藥影響 PTH、CT、1，25(OH)2D3等多種鈣代謝激素分泌，這些激素協(xié)調(diào)作用共同維持了鈣代謝的平衡。林燕萍等［22］發(fā)現(xiàn)雌鼠卵巢切除后血清E2水平的下降，1，25(OH)2D3、CT含量下降(P＜0．05)，PTH 明 顯 上 升 (P ＜0．01);以健骨顆粒(藥物組成:煅狗骨、淫羊藿、山茱萸、黨參、骨碎補(bǔ)、山藥、龜版、陳皮、紅花)干預(yù)后，能明顯提升血清 1，25(OH)2D3、CT 水平 (P ＜0．05)，降低PTH(P ＜0．01)，表明健骨顆?？赡芡ㄟ^調(diào)節(jié) 1，25(OH)2D3、CT、PTH 3 種鈣調(diào)節(jié)激素的濃度而協(xié)調(diào)鈣代謝的平衡。

2．5 調(diào)節(jié)微量元素平衡 微量元素是體內(nèi)許多功能酶的重要組成部分，在骨的代謝過程中扮演重要角色。中藥含有多種微量元素，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)環(huán)境微量元素的平衡，進(jìn)而影響多種生化功能酶發(fā)揮正常功能，以達(dá)到促進(jìn)骨形成或抑制骨吸收的功能。孫祝美［23］采用左歸丸、右歸丸干預(yù)老年大鼠，觀察老年大鼠的外觀神色形態(tài)、血清睪酮(T)水平、血清微量元素鋅(Zn)含量、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體1(ZnT1)基因的表達(dá)。結(jié)果:老年大鼠的生殖激素、血清Zn含量、ZnT1基因表達(dá)均有不同程度下降，而補(bǔ)腎中藥可明顯提高上述指標(biāo)的水平，提示中藥可以一定程度上改善Zn轉(zhuǎn)運(yùn)體的水平，從而調(diào)節(jié)Zn水平。鄭玲玲等［24］采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)測定中藥刺老苞根皮提取物灌喂骨質(zhì)疏松癥大鼠股骨中鈣(Ca)、鎂(Mg)、磷(P)、錳(Mn)、銅(Cu)、硒(Se)及 Zn 7種微量、常量元素的含量。結(jié)果:上述7種元素含量均有不同程度的提高，并呈現(xiàn)一定的劑量相關(guān)性。朱孟勇等［25］給予去勢大鼠巴戟天多糖干預(yù)，檢測大鼠骨密度及骨礦物質(zhì)、血清微量元素等指標(biāo)。結(jié)果:巴戟天多糖組大鼠骨密度、骨礦物質(zhì)及血清微量元素水平高于模型組，提示巴戟天多糖能夠提高去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨密度，其機(jī)制可能通過調(diào)節(jié)血清微量元素水平發(fā)揮作用。

2．6 對骨生物力學(xué)的影響 付萍等［26］采用骨質(zhì)寧膠囊(有效成分為蛇床子總香豆素)干預(yù)維甲酸造模大鼠，測量大鼠股骨的骨生物力學(xué)指標(biāo)、骨礦物質(zhì)密度、骨形態(tài)計(jì)量學(xué)指標(biāo)。結(jié)果:骨質(zhì)寧膠囊可增強(qiáng)大鼠股骨的骨生物力學(xué)指標(biāo)，明顯增加骨密度，明顯增厚骨皮質(zhì)，骨小梁增多、增粗。提示骨質(zhì)寧膠囊能提高維甲酸誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松大鼠的股骨骨密度，改善股骨組織形態(tài)，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。孫斌峰等［27］采用補(bǔ)腎密骨片(藥物組成:補(bǔ)骨脂、杜仲、胡桃肉、淫羊藿、鹿角膠、熟地黃、當(dāng)歸、懷山藥)治療去勢大鼠，取大鼠脛骨測定抗彎強(qiáng)度、剛性系數(shù)、彈性模量最大撓度和韌性系數(shù)。結(jié)果:與西藥組和模型組比較，中藥組脛骨抗彎強(qiáng)度和彈性模量明顯增加(P＜0．05)，說明補(bǔ)腎密骨片可以改善去勢大鼠骨質(zhì)的丟失，提高骨組織的力學(xué)性能，緩解骨質(zhì)疏松癥狀。

3 結(jié)語

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是一種腎、脾、肝等多臟腑，虛、郁、瘀等多病因共同導(dǎo)致的疾病。骨質(zhì)疏松癥機(jī)制的研究比較復(fù)雜，許多機(jī)制尚沒有闡明，仍在探索階段，大量研究展示了中藥不僅具有良好的抗骨質(zhì)疏松效果，而且可通過以上途徑進(jìn)行多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的整合調(diào)節(jié)，從而為臨床論治提供理論依據(jù)。

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