腫瘤核素靶向治療新進展

楊衛(wèi)東 汪靜

·綜述·

腫瘤核素靶向治療新進展

楊衛(wèi)東 汪靜

利用靶向分子將放射性核素定向導入腫瘤組織實現(xiàn)核素靶向治療是腫瘤治療的重要方法。利用單克隆抗體或小分子肽攜帶治療性放射性核素，分別與腫瘤細胞表面表達豐富的抗原或受體特異性結合而開展放射免疫治療或受體介導的核素治療是靶向治療的主要策略。近年來，這兩種靶向治療取得較大進展，部分已進入臨床應用。隨著靶向分子的不斷出現(xiàn)、分子靶向技術的不斷完善，腫瘤核素靶向治療終將成為腫瘤治療的重要方法。

腫瘤；抗體，單克??；放射性核素治療；放射免疫治療

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的疾病之一，盡管有手術、放療及化療等多種傳統(tǒng)方法及免疫治療等多種新方法與新策略的應用，但美國國立衛(wèi)生院（National institute of health NIH）統(tǒng)計顯示，目前惡性腫瘤的5年生存率與20世紀60年代相比未見明顯改善。導致惡性腫瘤治療效果不佳的原因較多，如多種分子變異及分子間網(wǎng)絡化交互作用的調控機制增加了腫瘤發(fā)生的復雜性；腫瘤發(fā)生過程存在腫瘤新生血管、細胞增殖、腫瘤侵襲、轉移等多種病理過程，呈現(xiàn)復雜的異質性；同時腫瘤組織中除腫瘤細胞外，還有腫瘤干細胞及耐藥細胞等。這些因素的共同作用導致了目前的治療方法難以有效抑制腫瘤的生長。

放射性核素衰變過程產(chǎn)生的射線可通過電離輻射生物效應導致細胞DNA及其他功能性大分子的損傷，從而導致細胞凋亡，因此，利用射線進行腫瘤治療成為重要方法。當放射性核素進入腫瘤細胞后，其產(chǎn)生的射線除可作用于核素所在腫瘤細胞外，由于其穿透力較強，還可通過“旁效應”作用于周圍無核素攝取的腫瘤細胞，同時腫瘤細胞間也可通過“交叉火力”（crossfire）進一步增強對腫瘤細胞的殺傷力，提升腫瘤治療效果。腫瘤核素治療的關鍵在于將放射性核素定向導入腫瘤組織，提高腫瘤治療的靶向性[1]。利用抗原與抗體、配體與受體特異性結合的特點，分別形成了以放射性核素標記抗體進行治療的放射免疫治療（radioimmunotherapy，RIT）及以核素標記配體進行的放射受體治療。這些方法已顯示出對腫瘤治療的可喜效果，部分已經(jīng)進入臨床應用。

1 RIT

RIT早在20世紀50年代就已提出，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，已有多種核素標記單抗用于淋巴瘤、肝癌、肺癌及結腸癌等腫瘤的治療，特別是針對淋巴瘤的RIT已獲美國食品和藥品管理局批準進入臨床應用。

1.1 RIT在淋巴瘤中的應用

Ibritumomab（替伊莫單抗）是鼠源性抗體，與CD20特異性結合，經(jīng)螯合劑tiuxetan連接進行90Y的標記。主要用于彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及套細胞淋巴瘤的治療。Witzig等[2]對143例非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）患者進行Ⅲ期臨床治療，結果發(fā)現(xiàn)，使用Zevalin治療的患者總緩解率為80%，其中使用利妥昔單抗治療的總緩解率為56%；Zevalin治療完全緩解率為30%，利妥昔單抗治療完全緩解率為16%。Alcindor等[3]另一項試驗結果顯示，對應用利妥昔單抗治療無效的患者，采用Zevalin治療的總緩解率可達74%。Zevalin主要用于治療復發(fā)或難治型低級別的濾泡性淋巴瘤及轉化型B細胞NHL，包括利妥昔單抗治療無效的難治性NHL患者。經(jīng)過多年的臨床驗證，2008年，歐洲也批準其用于經(jīng)一線化學治療后部分緩解或完全緩解的濾泡性淋巴瘤初治患者的鞏固治療。131I-tositumomab（Bexxar）是另一種鼠源性抗CD20抗體，用于B細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤患者。Horning等[4]對40例NHL患者的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，131I-tositumomab治療的總緩解率達到65%；監(jiān)測其中藥物應答患者，其無進展生存期達24.5個月。另一項對60例濾泡性淋巴瘤初治患者的藥物臨床研究的試驗數(shù)據(jù)顯示，Bexxar治療組療效優(yōu)于最后一線化學療法治療療效[5]。2003年，美國食品和藥物管理局批準Bexxar上市，應用于對利妥昔單抗治療無效、低級別的濾泡性NHL患者。2004年新增其用于尚未接受利妥昔單抗治療的NHL患者。此外，Epratuzumab或LymphocideR是90Y標記的靶向CD22的單克隆抗體，其對NHL和慢性淋巴細胞性白血病具有一定的治療效果，目前正進行淋巴瘤治療的Ⅲ期臨床試驗。131I-Lym-1 or OncolymR是131I標記靶向B淋巴細胞表達的人白細胞抗原（HLA-DR10）的單克隆抗體，也在進行淋巴瘤治療的Ⅲ期臨床試驗。

1.2 RIT在肺癌中的應用

131I-ch-TNT-1/B為人鼠嵌合型腫瘤細胞核單克隆抗體（TNT抗體），主要作用于腫瘤細胞壞死后暴露的DNA組蛋白H1復合體。實體腫瘤中心部位常有自發(fā)性缺血性壞死，因壞死細胞膜系統(tǒng)通透性異常增加，TNT抗體能夠順利通過細胞膜、核膜與靶抗原結合，利用131I的β射線對壞死區(qū)邊緣的腫瘤活細胞進行殺傷，形成新的腫瘤壞死區(qū)，這樣周而復始的良性循環(huán)造成腫瘤壞死區(qū)的不斷擴大，由內而外摧毀腫瘤達到治療目的，因此該法也稱為“腫瘤壞死療法”。131I-ch-TNT-1/B在國外正進行Ⅱ期臨床試驗階段，主要針對間變性星形細胞瘤、腦膠質瘤、肝癌及大腸癌等。我國對此也進行了初步應用研究，Chen等[6]對107例肺癌患者接受全身給藥或腫瘤內局部給藥的Ⅱ期臨床藥物試驗，結果發(fā)現(xiàn)，131I-ch-TNT-1/B治療后所有患者的客觀緩解率為34.6%，其中完全緩解4例（3.7%），部分緩解33例（30.8%），無變化59例（55.1%），進展11例（10.3%）。該藥于2006年獲得我國政府批準用于放療、化療不能控制或復發(fā)的晚期肺癌的治療。需要說明的是，根據(jù)其作用原理，131I-ch-TNT-1/B不僅僅局限于肺癌治療，也適用于肝癌及腦膠質瘤等腫瘤，但目前尚缺乏明確的結論，仍需進行更多的臨床試驗。

1.3 RIT在肝癌中的應用

131I-metuximab or LicartinR（美妥昔或利卡汀）是我國自行研制的針對肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的靶向核素治療藥物。其主要與HCC相關的CD147抗原特異性結合。Metuximab本身可抑制纖維細胞產(chǎn)生基質金屬蛋白酶（MMP）從而抑制HCC的轉移，結合131I可進一步增強對HCC的治療效果。Ⅱ期臨床多中心研究顯示，兩個療程治療后患者病情有一定改善，其中位生存時間達21個月的占總病例數(shù)的44.5%[7]，與其他化療藥物聯(lián)合應用可將18個月的生存率提高至69.1%[8]，這種聯(lián)合對于提高術后治療效果更有意義。

1.4 RIT在其他腫瘤中的應用

癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）在結直腸癌中明顯增高，已作為血清標志物檢測。Labetuzumab是與CEA特異性結合的人源化單克隆抗體，經(jīng)90Y或131I標記進行結直腸癌的靶向治療，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗已證實其安全、可靠。Liersch等[9]對23例結腸癌肝轉移患者行切除術后再行131I-Labetuzumab治療，結果表明，其中位生存時間為68個月，5年生存率為51.3%，與對照組相比，中位生存期與5年生存率均有顯著提高。Clivatuzumab tetraxetan（PAM4）是一種能與胰腺腫瘤特異性結合的新型RIT，血清檢測顯示，PAM4在檢測胰腺癌上比CA19-9更靈敏。近期臨床前和臨床試驗已顯示，放射性核素90Y標記的PAM4對胰腺腺癌的顯像與治療具有潛在的應用價值，且已進入Ⅲ期臨床試驗[10]。

早期的RIT使用放射性核素標記鼠源性完整單抗，其治療效果有限，主要是由于鼠源性抗體多次注射易產(chǎn)生人抗鼠抗體反應（human antimouse antibody，HAMA），限制其多次使用。另外使用完整單抗分子質量大，難以穿透血管，無法形成較高的T/NT值，影響治療效果。隨著基因工程技術的快速發(fā)展，制備人源化抗體以減少HAMA；制備分子質量小、親和力高的小型抗體、微型抗體乃至最新的親和體（affibody）等，有效改善抗體的生物性能，提高治療效果[11]。除此之外，近年來通過以下技術的發(fā)展有望進一步提高RIT療效。

（1）納米技術與其他方法聯(lián)合治療

納米顆粒有效載荷大，利用納米載體可將放射性核素、特異性抗體及化學治療藥物等有機結合形成新的復合體，可聯(lián)合多種治療方式開展綜合治療。納米技術在早期診斷、個體化治療特別是在腫瘤治療中具有潛在的應用價值[12-13]。納米顆粒體積較小，可通過被動靶向效應聚集在腫瘤組織，也可通過與靶向分子提高納米顆粒的主動靶向性，增加腫瘤細胞的攝取，提高治療效果。有研究顯示，納米顆粒的放射性核素治療是通過納米顆粒將治療核素有效地引入腫瘤細胞中[14]。

（2）診療一體化實施

診療一體化是現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展趨勢，利用診斷信息指導治療實施可進一步提高治療效果[15]。核素顯像與核素治療都是疾病診斷與治療的重要方法。根據(jù)顯像劑在腫瘤及全身其他臟器的攝取，決定給藥劑量，既實現(xiàn)有效的腫瘤治療，又確保重要臟器不受損傷[16]。對同一種分子用兩種不同的核素標記分別進行顯像和治療，利用顯像結果指導治療給藥。此外，由于部分放射性核素既能發(fā)射γ射線進行核素顯像，又能產(chǎn)生β射線進行核素治療，因而用這類核素進行RIT則可將放射免疫顯像（radioimmunoimaging，RII）與RIT有機結合，便捷地實現(xiàn)診療一體化。111In、131I及177Lu等多種核素是診療一體化的良好載體，可同時實現(xiàn)核素顯像與核素治療。值得說明的是，該診療一體化同時適用于神經(jīng)內分泌腫瘤的治療。

（3）基于顯像測量吸收劑量指導精確治療

準確的劑量評估在核素治療中對于提高治療效果以及保護周圍正常組織免受損傷、達到最佳治療效果具有重要意義。由于腫瘤組織對放射的敏感性、對放射性藥物的攝取以及藥物在組織內分布等的個體差異較大，因此個體化的劑量測量與評估對提高核素治療效果至關重要[17]。在治療前對個體利用PET或SPECT顯像技術精確計算腫瘤組織和重要臟器的吸收劑量，能夠更好地指導給藥劑量，提高治療效果。

2 受體靶向肽介導核素靶向治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）

PRRT是依據(jù)配體與受體特異性結合的特性，以放射性核素標記配體，借助配體的靶向作用將放射性核素導向受體表達的腫瘤組織，利用放射性核素發(fā)射的射線進行內照射治療。由于腫瘤受體的相應配體多為肽類，所以這一方法又稱為PRRT。目前臨床常用的PRRT主要是生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）介導的核素靶向治療，該方法已批準用于臨床試驗，并在部分國家獲準臨床應用。

生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）為G蛋白耦聯(lián)的跨膜型受體，在神經(jīng)內分泌腫瘤中表達普遍增高，如垂體瘤、胃腸道類癌等。與正常組織相比，腫瘤組織中SSTR數(shù)量多、密度高。天然生長抑素與SSTR有很高的親和力，但在體內易于降解，生物半衰期短（為2～4 min）。對天然生長抑素分子結構進行改造的人工合成SSA，在保留其與受體結合的生物學特性的同時，可明顯延長其半衰期（50～100min），如奧曲肽（octreotide）等，最新通過Tyr取代octreotide第三位Phe的制備改進型octreotide（[Tyr3]奧曲肽TOC），以及用蘇氨酸取代奧曲肽C端的蘇氨醇所形成的[Tyr3]octreotate（[Tyr3]醋酸奧曲肽TATE）等均表現(xiàn)出更好的腫瘤結合性能[18]。

20世紀90年代利用111In標記奧曲肽對生長抑素表達陽性腫瘤進行治療，但因111In發(fā)射的俄歇電子的組織穿透力僅為10 μm，治療效果不佳。近年來主要集中應用能量更高、組織穿透性更強的90Y和177Lu標記SSA進行治療。177Lu-DOTATATE和90Y-DOTATOC是目前最常用的神經(jīng)內分泌腫瘤靶向治療藥物，主要用于無法手術治療或發(fā)生遠處轉移的治療，已被多個國家批準進入臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗。德國Baum等治療神經(jīng)內分泌腫瘤近萬例，其他文獻也有應用報道。Waldherr等[19]對180例神經(jīng)內分泌腫瘤患者進行90Y-DOTATOC治療，結果顯示，4例（2%）無疾病癥狀，腫瘤消失，完全緩解（complete response，CR），37例（21%）癥狀部分緩解（partial response，PR），腫瘤縮小50%以上，7例（4%）癥狀輕度緩解（minor response，MR），腫瘤體積縮小25%～50%；106例（59%）病情穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤體積變化在±25%；另有26例（14%）疾病進展（progress disease，PD），腫瘤體積增大超過25%，其有效緩解率（CR+PR）為23%。Kwekkeboom等[20]對310例神經(jīng)內分泌腫瘤患者行177Lu-DOTATATE治療，結果顯示，CR5例（2%），PR 86例（26%），MR51例（16%），SD107例（35%），另外61例（20%）為PD，有效緩解率（CR+PR）為20%，總體治療效果與90Y-DOTATOC相近。由此研究可知，90Y-DOTATOC總的有效率為4%～33%，疾病無進展的中位生存時間為17～29個月，總的中位生存時間為22～37個月，近期的大樣本臨床研究進一步顯示，腫瘤對90Y-DOTATOC反應良好，可有效延長患者的生存時間[21]。

盡管177Lu-DOTATATE和90Y-DOTATOC對神經(jīng)內分泌腫瘤具有明確的治療效果，但該治療方法仍需改進。近年來針對提高177Lu-DOTATATE和90Y-DOTATOC治療效果的改進方法主要包括以下幾方面：

（1）聯(lián)合α射線進行治療

α射線具有高線性能量轉換，其發(fā)射的能量為β射線的100～1000倍，更易引起細胞DNA雙螺旋雙鏈結構的斷裂，導致難以修復的細胞凋亡，對腫瘤細胞的殺傷效應強。α射線穿透力弱，在組織中射程只有數(shù)個細胞，可減少對正常組織的損傷，適于小腫瘤的治療。近年來發(fā)射α射線的核素已被很多研究者用于RIT。213Bi標記抗CD33單克隆抗體對骨髓性白血病的治療，223Ra對前列腺癌骨轉移的治療以及211As標記antitenascin單抗對復發(fā)性腦腫瘤的治療均取得了一定的結果[22－24]。對利用發(fā)射α射線的核素進行SSTR靶向治療也進行了初步探索。Nayak等[25－26]研究顯示，213Bi-DOTATATE對SSTR陽性腫瘤細胞的治療效果優(yōu)于177Lu-DOTATATE。 Kratochwil等[27]對10例肝臟轉移的神經(jīng)內分泌瘤經(jīng)動脈注射213Bi-DOTATATE，取得了較好的治療效果。

（2）177Lu-DOTATATE和90Y-DOTATOC聯(lián)合治療

放射性核素產(chǎn)生射線的穿透力不同，其治療效果自然存在差異。177Lu的β射線能量為0.5MeV，其組織穿透力為2mm，90Y的β射線能量高達2.27MeV，組織穿透性達12mm。90Y治療體積較大的腫瘤效果較好，而177Lu對體積較小腫瘤的治療效果較佳。因此，對于大小不一的多灶腫瘤可通過聯(lián)合應用90Y及177Lu以提高治療效果。有研究表明，90Y聯(lián)合177Lu對腫瘤治療效果優(yōu)于任何單一的核素治療，荷瘤大鼠聯(lián)合90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATATE治療，腫瘤抑制效果優(yōu)于單一治療方法，可能由于腫瘤的異質性所導致[28]。Kunikowska等[29]的臨床研究也表明，將90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATATE按1∶1混合進行聯(lián)合給藥，患者生存時間較90Y-DOTATOC的治療更長。Villard等[30]對237例患者依次進行177Lu-DOTATOC和90Y-DOTATOC聯(lián)合治療，與249例單獨進行90Y-DOTATOC治療的患者相比，前者的生存時間長于單獨90Y-DOTATOC的治療，進一步對486例患者的對比研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATATE治療，患者的平均生存時間是5.5年，而單獨應用90Y-DOTATOC治療的患者平均生存時間為4年。

（3）聯(lián)合化療藥物治療

另外一種提高PRRT治療效果的方法是核素治療聯(lián)合化學藥物治療。細胞內胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）可將缺乏細胞殺傷性的capecitabine轉化為細胞毒性的5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU），外來射線可誘導細胞產(chǎn)生更多的TP，致使外照射治療聯(lián)合capecitabine可進一步提高治療效果[31－32]，推測PRRT聯(lián)合capecitabine治療也能提高治療效果。van Essen等[33]和Claringbold等[34]對177Lu-DOTATATE和capecitabine的聯(lián)合治療與單獨177Lu-DOTATATE治療進行比較，初步研究結果顯示，聯(lián)合治療可產(chǎn)生較好的治療效果，但該研究尚處于起步階段，尚需更大樣本、更長時間隨訪和更多臨床設計進一步驗證。另外，PRRT聯(lián)合化療藥物提高治療效果的機制在于部分化療藥物可促進細胞表達更多的SSTR，從而促進腫瘤細胞對放射性藥物的攝取。Nayak等[35]的研究證實了這一觀點，腫瘤細胞在接受177Lu-DOTATOC處理后4 d，SSTR的表達量增加1.5～3倍。此外，經(jīng)177Lu-DOTATOC處理的細胞更多的停留于射線敏感的G2/M期，有利于提高放射性藥物的治療效果。

（4）聯(lián)合手術治療

PRRT聯(lián)合手術治療可進一步提高治療效果。PRRT與手術聯(lián)合治療有兩種策略，一種是作為新輔助治療手段在手術前進行PRRT，通過PRRT縮小腫瘤體積，使其便于手術切除[35－36]。另外一種是在手術后進行PRRT，可以減少因術中操作導致腫瘤細胞的擴散和轉移，提高手術治療效果。Stoeltzing等[37]和Breeman等[38]利用動物模型模仿手術切除所致的腫瘤擴散，然后給予177Lu-DOTATATE治療，結果表明，PRRT能明顯減少腫瘤的復發(fā)。

（5）使用SSRT拮抗劑提高治療效果

傳統(tǒng)PPRT使用的是放射性核素標記SSA，Ginj等[39]的動物研究結果顯示，使用SSTR拮抗劑同樣可以與SSTR表達的腫瘤結合，且其結合效果優(yōu)于SSA，可能是因為拮抗劑能與更多的結合位點緊密結合。Scatchard分析法顯示，放射性核素標記的拮抗劑111In-DOTA-BASS與細胞的結合位點是激動劑（SSA）的10倍；同時受體放射自顯影顯示，177Lu-DOTA-BASS在腫瘤部位的聚集是SSA的4倍[40]。Wild等[41－42]臨床研究顯示，111In-DOTABASS對腫瘤的顯像優(yōu)于111In-DTPA-octreotide；應用177Lu-DOTA-TATE和177Lu-DOTA-JR11對神經(jīng)內分泌腫瘤的治療比較顯示，177Lu-DOTA-JR11在腫瘤中的攝取最高可達177Lu-DOTA-TATE的10倍，4例患者接受177Lu-DOTA-JR11治療，其中2例部分緩解，1例病情穩(wěn)定，另有1例輕微反應。以上研究結果提示，使用SSTR拮抗劑進行放射性核素靶向治療優(yōu)于使用核素標記的SSR，可能成為未來神經(jīng)內分泌腫瘤核素靶向治療的新方向。

除SSRT外，其他多種受體作為靶點也已成功實現(xiàn)了對腫瘤的顯像，如利用放射性核素標記含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）核心序列的肽，成功對腫瘤新生血管表達豐富的整合素受體進行顯像，目前正進入臨床試驗[43]。諸多受體顯像的成功開展，為PPRT開辟了更廣闊的天地，相信腫瘤受體靶向核素治療將會獲得更大的發(fā)展，成為放射性核素治療的重要內容。

3 總結

由于射線對細胞破壞的不可逆性，使得放射性核素的腫瘤治療具有無可比擬的優(yōu)勢，RIT與受體介導核素治療成為腫瘤治療的重要方法，并成功用于臨床。繼續(xù)篩選新的特異性靶點，制備生物學性能優(yōu)異的靶向分子，提升放射性核素在腫瘤的聚集，結合納米等新興技術，聯(lián)合其他多種方法對腫瘤進行綜合治療，有望不斷提高腫瘤核素治療效果。

［1］腫瘤核素靶向治療的研究進展[J].國際放射醫(yī)學核醫(yī)學雜志, 2008,32（4）：206－208.

［2］Witzig TE,Gordon LI,Cabanillas F,et al.Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled britumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade,follicular,or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma[J].J Clin Oncol,2002,20（10）：2453－2463.

［3］Alcindor T,Witzig TE.Radioimmunotherapy with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan for patients with relapsed CD20+B-cell non-Hodgkin′s lymphoma[J].Curr Treat Options Oncol,2002,3（4）：275－282.

［4］Horning SJ,Younes A,Jain V,et al.Efficacy and safety of tositumomab and iodine-131 tositumomab（Bexxar）in B-cell lymphoma, progressive after rituximab[J].J Clin Oncol,2005,23（4）：712－719.

［5］Kaminski MS,Zelenetz AD,Press OW,et al.Pivotal study of iodine I 131 tositumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-Hodgkin′s lymphomas[J].J Clin Oncol,2001,19（19）：3918－3928.

［6］Chen SL,Yu LK,Jiang CY,et al.Pivotal study of iodine-131-labeled chimeric tumor necrosis treatment radioimmunotherapy in patients with advanced lung cancer[J].J Clin Oncol,2005,23（7）：1538－1547.

［7］Chen ZN,Mi L,Xu J,et al.Targeting radioimmunotherapy of hepatocellularcarcinomawithIodine（I-131）metuximabinjection：Clinical phase I/II trials[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,65（2）：435－444.

［8］Wu L,YangYF,Ge NJ,et al.Hepatic artery injection of131I-labelled metuximab combined with chemoembolization for intermediate hepatocellular carcinoma：a prospective nonrandomized study[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2012,39（8）：1306－1315.

［9］Liersch T,Meller J,Kulle B,et al.Phase II trial of carcinoembryonic antigen radioimmunotherapy with131I-labetuzumab after salvage resection of colorectal metastases in the liver：five-year safety and efficacy results[J].J Clin Oncol,2005,23（27）：6763－6770.

［10］Han S,Jin G,Wang L,et al.The role of PAM4 in the managementof pancreatic cancer：diagnosis,radioimmunodetection,and radioimmunotherapy[J/OL].J Immunol Res,2014,2014：268479 [2014-12-10].http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4003775.

［11］馮春玲.放射免疫治療中載體的研究進展[J].國際放射醫(yī)學核醫(yī)學雜志,2007,31（2）：77-79.

［12］Sahoo SK,Parveen S,Panda JJ.The present and future of nanotechnology in human health care[J].Nanomedicine,2007,3（1）：20-31.

［13］Gobin AM,Lee MH,Halas NJ,et al.Nearinfrared resonant nanoshells for combined opticalimaging and photothermal cancer therapy[J].Nano Lett,2007,7（7）：1929-1934.

［14］Hong H,Zhang Y,Sun JT,et al.Molecular imaging and therapy of cancer with radiolabeled nanoparticles[J].Nano Today,2009,4（5）：399-413.

［15］Alberti C.From molecular imaging in preclinical/clinical oncology to theranostic applications in targeted tumor therapy[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2012,16（14）：1925-1933.

［16］Baum RP,Kulkarni HR.THERANOSTICS：from molecular imaging using Ga-68 labeled tracers and PET/CT to personalized radionuclide therapy-the bad Berka experience[J].Theranostics,2012, 2（5）：437-447.

［17］Cremonesi M,FerrariM,Bodei L,et al.Dosimetry in peptide radionuclide receptor therapy：a review[J].J Nucl Med,2006,47（9）：1467-1475.

［18］Reubi JC,Sch?r JC,Waser B,et al.Affinity profiles for human somatostatin receptor subtypes SST1-SST5 of somatostatin radiotracers selected for scintigraphic and radiotherapeutic use[J].Eur J Nucl Med,2000,27（3）：273-282.

［19］Waldherr C,Pless M,Maecke HR,et al.Tumor response and clinical benefit in neuroendocrine tumors after 7.4 GBq（90）Y-DOTATOC[J].J Nucl Med,2002,43（5）：610-616.

［20］Kwekkeboom DJ,de Herder WW,Kam BL,et al.Treatment with the radiolabeled somatostatin analog[177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate：toxicity,efficacy,and survival[J].J Clin Oncol,2008,26（13）：2124–2130.

［21］Imhof A,Brunner P,Marincek N,et al.Response,survival,and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatinanalogue[90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers [J].J Clin Oncol,2011,29（17）：2416-2423.

［22］Jurcic JG,Larson SM,Sgouros G,et al.Targeted alpha particle immunotherapy for myeloidleukemia[J].Blood,2002,100（4）：1233-1239.

［23］Nilsson S,Franzén L,Parker C,et al.Bone-targeted radium-223 in symptomatic,hormonerefractoryprostate cancer：a randomised, multicentre,placebo-controlled phase II study[J].Lancet Oncol, 2007,8（7）：587-594.

［24］Zalutsky MR,Reardon DA,Akabani G,et al.Clinical experience with alpha-particle emitting211At：treatment of recurrent brain tumor patients with211At-labeled chimeric antitenascin monoclonal antibody 81C6[J].J Nucl Med,2008,49（1）：30-38.

［25］Nayak T,Norenberg J,Anderson T,et al.A comparison of high-versus low-linear energy transfer somatostatin receptortargeted radionuclide therapy in vitro[J].Can Biother Radio,2005,20（1）：52-57.

［26］Nayak TK,Norenberg JP,Anderson TL,et al.Somatostatin-receptor-targeted alpha-emitting Bi-213 is therapeutically more effective than beta-emitting Lu-177 in human pancreatic adenocarcinoma cells[J].Nucl Med Biol,2007,34（2）：185-193.

［27］Kratochwil C,Giesel FL,Bruchertseifer F,et al.213Bi-DOTATOC receptor-targeted alpha-radionuclide therapy induces remission in neuroendocrine tumours refractory to beta radiation：a first-in-human experience[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2014,41（11）：2106-2119.

［28］de Jong M,Breeman WA,Valkema R,et al.Combination radionuclide therapy using177Lu-and90Y-labeled somatostatin analogs[J].J Nucl Med,2005,46（Suppl 1）：13S-17S.

［29］Kunikowska J,Królicki L,Hubalewska-Dydejczyk A,et al.Clinical results of radionuclide therapy of neuroendocrine tumours with90YDOTATATE and tandem90Y/177Lu-DOTATATE：which is a better therapy option?[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2011,38（10）：1788-1797.

［30］Villard L,Romer A,Marincek N,et al.Cohort study of somatostatin-based radiopeptide therapy with[（90）Y-DOTA]-TOC versus [（90）Y-DOTA]-TOC plus[（177）Lu-DOTA]-TOC in neuroendocrine cancers[J].J Clin Oncol,2012,30（10）：1100-1106.

［31］Sawada N,Ishikawa T,Sekiguchi F,et al.X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine（Xeloda）in human cancer xenografts[J].Clin Cancer Res,1999,5（10）：2948-2953.

［32］Rich TA,Shepard RC,Mosley ST.Four decades of continuing innovation with fluorouracil：current and future approaches to fluorouracil chemoradiation therapy[J].J Clin Oncol,2004,22（11）：2214-2232.

［33］van Essen M,Krenning EP,Kam BL,et al.Report on short-term side effects of treatments with177Lu-octreotate in combination with capecitabine in seven patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2008,35（4）：743-748.

［34］Claringbold PG,Brayshaw PA,Price RA,et al.Phase II study of radiopeptide177Lu-octreotate and capecitabine therapy of progressive disseminated neuroendocrine tumours[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2011,38（2）：302-311.

［35］Nayak TK,Atcher RW,Prossnitz ER,et al.Enhancement of somatostatin-receptor-targeted（177）Lu-[DOTA（0）-Tyr（3）]-octreotide therapy by gemcitabine pretreatment-mediated receptor uptake,up-regulation and cell cycle modulation[J].Nucl Med Biol, 2008,35（6）：673-678.

［36］Kaemmerer D,Prasad V,Daffner W,et al.Neoadjuvant peptide re-ceptor radionuclide therapy for an inoperable neuroendocrine pancreatic tumor[J].World J Gastroenterol,2009,15（46）：5867-5870.

［37］Stoeltzing O,Loss M,Huber E,et al.Staged surgery with neoadjuvant（90）Y-DOTATOC therapy for down-sizing synchronous bilobular hepatic metastases from a neuroendocrine pancreatic tumor[J]. Langenbecks Arch Surg,2010,395（2）：185-192.

［38］Breeman WA,Mearadji A,Capello A,et al.Anti-tumor effect and increased survival after treatment with[177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in a rat liver micrometastases model[J].Int J Cancer,2003,104（3）：376-379.

［39］Ginj M,Zhang H,Waser B,et al.Radiolabeled somatostatin receptor antagonists are preferable to agonists for in vivo peptide receptor targeting of tumors[J].ProcNatl Acad Sci USA,2006,103（44）：16436-16441.

［40］Cescato R,Waser B,Fani M,et al.Evaluation of177Lu-DOTA-sst2 antagonist versus177Lu-DOTA-sst2 agonist binding in human cancers in vitro[J].J Nucl Med,2011,52（12）：1886-1890.

［41］Wild D,Fani M,Behe M,et al.First clinical evidence that imaging with somatostatinreceptor antagonists is feasible[J].J Nucl Med, 2011,52（9）：1412-1417.

［42］Wild D,Fani M,Fischer R,et al.Comparison of somatostatin receptor agonist and antagonist for peptide receptor radionuclide therapy：a pilot study[J].J Nucl Med,2014,55（8）：1248-1252.

［43］Zhu ZH,Miao WB,Li QW,et al.99mTc-3PRGD2 for integrin receptor imaging of lung cancer：a multicenter study[J].J Nucl Med, 2012,53（5）：716-722.

Advance progress of radionuclide target tumor therapy

Yang Weidong,Wang Jing.Department of Nuclear Medicine,Xijing Hospital,the Fourth Military Medical University,Xi′an 710032,China

Yang Weidong,Email：yangwd1971@163.com

Radionuclide internal therapy is an important method for tumor treatment.Radioimmunotherapy（RIT）and peptide receptor radionuclide therapy（PPRT）are two major strategies for tumor therapy by targeting antigen or receptor over-expressed in tumor cells with radionuclide labeled monoclonal antibody or peptide separately.RIT and PPRT have been dramatically developed with several agents have been used in clinic and more are underwent clinic or pre-clinic trial.The radionuclide therapy will play more important role in tumor therapy with the more specific target been selected and improvement of the methods.

Tumor;Antibodies,monoclonal;Radionuclidetherapy;Radioimmunotherapy

2014-12-11）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.01.006

國家自然科學基金（81371594）

710032西安，第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院核醫(yī)學科

楊衛(wèi)東（Email：yangwd1971@163.com）