血清胱抑素C臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

楊春華 杜榮花

半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C)又稱胱抑素C，是一種低分子蛋白質(zhì)，人體內(nèi)的有核細(xì)胞均可產(chǎn)生，其屬于半胱氨酸蛋白酶抑制物的一種，具有產(chǎn)生速度和量恒定的特點(diǎn)，腎臟是其惟一的代謝途徑。胱抑素C分子量小，能自由通過腎小球?yàn)V過膜，而且受性別、年齡、體重、飲食、肝功能變化和其他藥物的影響較小，因此，血清胱抑素C的檢測在臨床，特別是腎臟疾病的診斷和治療中，發(fā)揮著重要作用。近年來許多研究都認(rèn)為，胱抑素C對腎功能的檢測優(yōu)于血清肌酐、尿素氮，是評價腎小球?yàn)V過率(GFR)的新的敏感指標(biāo)［1］，能夠較為準(zhǔn)確的反映腎小球?yàn)V過率變化，是理想的內(nèi)源性檢測標(biāo)志物。

1 胱抑素C的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

人類第20號染色體上編碼胱抑素C的基因，包含3個外顯子，長度為4.3 kb，“tATA盒樣”序列位于基因上游45～50核苷酸處。胱抑素C又稱γ-后球蛋白及γ-微球蛋白，是一種分泌性、堿性非糖基化的小分子蛋白質(zhì)，呈橢圓形，由120個氨基酸組成，分子量較低。胱抑素c基因在肝、腎、腸、胃、肺等被研究的組織或器官中均恒定表達(dá)［2］。

胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白，能夠強(qiáng)烈抑制組織蛋白酶B、H、I、木瓜酶、無花果酶等半胱氨酸蛋白酶。相關(guān)研究表明在1～60歲之間，胱抑素C在血液中表達(dá)穩(wěn)定，正常機(jī)體內(nèi)環(huán)境中帶正電荷，且相對分子質(zhì)量較小，代謝過程為經(jīng)腎小球?yàn)V過，腎小管上皮細(xì)胞完全重吸收并在細(xì)胞內(nèi)降解，此過程為單向不可逆的;同時腎小管上皮細(xì)胞也不向管腔內(nèi)分泌胱抑素C。因此，其血清濃度主要由GFR決定。胱抑素C除了在生理?xiàng)l件下抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性外，有研究認(rèn)為胱抑素C還能夠影響中性粒細(xì)胞的遷移，有抗原蟲和病毒感染的功能。機(jī)體細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)前體的分離、蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)換、骨膠原的降解胱抑素C均有重要作用。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、炎癥過程、某些神經(jīng)性疾病等胱抑素C均可參與。半胱氨酸蛋白酶與其抑制物之間的平衡狀態(tài)一旦失去，將有可能給機(jī)體帶來病理損傷［3］?？梢姡滓炙谻在臨床診斷和治療中的應(yīng)用是非常重要的，值得廣泛推廣。

2 血清胱抑素C的臨床應(yīng)用

2.1 GFR水平監(jiān)測的理想內(nèi)源性標(biāo)志物 GFR指在單位時間內(nèi)腎臟生成濾液的量，常人一般為125 ml/min。GFR不能直接通過儀器測定，而需要借助其他介質(zhì)作為檢測物進(jìn)行評估，一般分為內(nèi)源性和外源性標(biāo)志物。內(nèi)源性標(biāo)志物包括血清胱抑素C、β-痕跡蛋白、β2-微球蛋白、血清尿素、肌酐等。外源性標(biāo)志物包括碘海醇、菊粉等。通過外源性標(biāo)志物來計(jì)算腎清除率被廣泛應(yīng)用并得到認(rèn)同，但檢測試劑盒儀器造價高，實(shí)驗(yàn)操作過程繁雜，需要具有豐富的經(jīng)驗(yàn)排除干擾，同時檢測中只用同位素標(biāo)記物，對環(huán)境、對接觸者具有放射性傷害;碘海醇測定需要特殊儀器設(shè)備;再加上受性別、年齡等因素的影響，尤其是無法實(shí)現(xiàn)危急患者的及時檢測，進(jìn)而限制其在臨床的應(yīng)用。內(nèi)源性標(biāo)志物是在評價腎小球?yàn)V過功能實(shí)驗(yàn)中最常用的指標(biāo)。理想的內(nèi)源性標(biāo)志物應(yīng)具有以下特點(diǎn):(1)腎小球?yàn)V過自由;(2)沒有腎外清除;(3)腎小管不分泌、不重吸收;(4)生成率穩(wěn)定;(5)血濃度穩(wěn)定，不結(jié)合蛋白，其他病理變化不影響。目前常用的檢測指標(biāo)為血清尿素、肌酐、內(nèi)生肌酐清除率。

有人曾對胱抑素C、尿素氮、肌酐和GFR作了相關(guān)性實(shí)驗(yàn)分析，顯示三者與GFR呈負(fù)相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)分別為:－0.840(P ＜0.01)、－0.668(P ＜0.01)、－0.626(P＜0.01)，其中胱抑素C的相關(guān)系數(shù)絕對值最大［4］。胱抑素C在人體內(nèi)以恒定速度生成，其他病理變化幾乎不影響其血濃度，也不跟其他物質(zhì)結(jié)合，腎小球?yàn)V過自由，腎小管不分泌，不重吸收，而且也沒有腎外清除，完全具備理想內(nèi)源性標(biāo)志物的要求。臨床常用的檢測指標(biāo)如血清尿素、肌酐、內(nèi)生肌酐清除率，受到受檢者的性別、年齡、身高、飲食習(xí)慣、疾病種類、用藥情況等影響，均不能滿足內(nèi)源性標(biāo)志物的要求。正常人群胱抑素C在血清和血漿中的濃度為0.56～1.16 mg/L。當(dāng)腎功能受損時，胱抑素C在血液中的濃度隨GFP變化而變化。

2.2 兒童腎病的診斷和治療 血肌酐、肌酐清除率測定受體表面積、肌肉量等多種因素的影響，不適合監(jiān)測兒童GFR的輕微變化;因而以血清胱抑素C來評價兒童GFR是更為理想的標(biāo)志物，尤其對診斷窒息新生兒腎功能損害頗有價值，能更好地為患者及兒科醫(yī)師服務(wù)［5］。

2.3 監(jiān)測肝硬化患者腎功能的受損情況 肝硬化患者早期發(fā)現(xiàn)腎功能受損極其重要，如此可避免肝腎綜合癥的發(fā)生，用血清胱抑素C、肌酐、尿素氮這三個指標(biāo)對近百例肝硬化患者的腎功能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)評價。其敏感度分別為69%、45%、44%，血清胱抑素C敏感度最高，所以胱抑素C可作為鑒別肝硬化患者腎功能正?；蜉p度受損的指標(biāo)。

2.4 糖尿病腎病的早期診斷 由于人們生活水平不斷提高，生活習(xí)慣逐漸改變，體力勞動日益減少，糖尿患者不斷增加，最后有不少患者發(fā)展為腎衰竭，需要腎透析維持生存。而血清胱抑素C檢出糖尿病腎病的靈敏度為40%多，特異性為100%。所以，血清胱抑素C對糖尿病腎病的早期診斷來說無疑是一個比較敏感和實(shí)用的指標(biāo)。

2.5 血清胱抑素C檢測還可用于腫瘤疾病的診治

細(xì)胞外蛋白質(zhì)、mRNA和腫瘤組織中半胱氨酸蛋白酶含量升高，而細(xì)胞內(nèi)胱抑素C等抑制劑則無明顯變化或僅僅輕微升高，進(jìn)而導(dǎo)致惡性腫瘤中半胱氨酸蛋白酶與其抑制劑分泌的不平衡，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲與轉(zhuǎn)移。在黑色素瘤、直腸癌等惡性腫瘤中，血清組織蛋白酶H和B、半胱氨酸蛋白酶增高，機(jī)體作為應(yīng)激反應(yīng)，血清胱抑素C、α巨球蛋白等相應(yīng)升高，以抑制細(xì)胞外半胱氨酸蛋白酶的水解活性。因此，檢測血清胱抑素C的升高水平，可用于臨床腫瘤疾病的診治。

2.6 在心血管疾病中的應(yīng)用 胱抑素C除了是腎小球?yàn)V過率的內(nèi)源性標(biāo)志物外，還可與其他檢測指標(biāo)互補(bǔ)，預(yù)測冠心病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，胱抑素C水平明顯升高，對于老年心血管疾病患者，往往提示預(yù)后不良，可作為死亡預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)因子。血清胱抑素C水平的高低與冠心病患者的病變程度和病情變化有關(guān)系，也有研究者曾發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過率與冠狀動脈疾病的獨(dú)立因素血漿同型半胱氨酸之間存在顯著相關(guān)。胱抑素C基因突變能夠?qū)е逻z傳性胱抑素C淀粉樣血管病，甚至可發(fā)生動脈血管破裂。因此，通過觀察血清胱抑素C有助于判定心血管疾病的病情與病變程度［6］。

2.7 對腎移植患者的應(yīng)用 對腎移植患者而言，血清胱抑素C不但能快速及時地反應(yīng)腎功能的受損和恢復(fù)情況，而且能反應(yīng)出急、慢性排斥反應(yīng)或藥物治療可能造成的腎損害。胱抑素C是檢測腎小球?yàn)V過率最簡單、最敏感、最可靠的指標(biāo)，是腎移植患者術(shù)后極為有效的診斷工具。腎移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)后，患者血清胱抑素C比肌酐升高的幅度大的多。在不發(fā)生排斥反應(yīng)的患者中，與腎小球菊粉的清除率，血清胱抑素C比肌酐的相關(guān)性大。

2.8 對妊娠孕婦的應(yīng)用 在妊娠期間，隨著胎兒的不斷發(fā)育，孕婦體內(nèi)臟器負(fù)荷過大，機(jī)體會出現(xiàn)一些生理、病理的改變，如妊娠糖尿病、妊高癥等。這些疾病對腎臟的損害特別明顯，甚至危機(jī)胎兒和孕婦的生命，可見，妊娠期更為重要的是早期診斷腎功能損傷。相關(guān)研究顯示，腎小球?yàn)V過率下降到正常的1/3時，肌酐和尿素氮還在正常范圍，而血清胱抑素C能較好的反應(yīng)妊高癥對腎功能的早期損害、早發(fā)現(xiàn)、早治療，降低孕婦及圍產(chǎn)兒的死亡率。［7］

2.9 對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的應(yīng)用 慢性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，為了緩解炎癥和預(yù)防腎臟受損，常常使用非甾體抗炎藥和抗風(fēng)濕類藥物聯(lián)合治療。胱抑素C上升和內(nèi)生肌酐清除率下降呈明顯的相關(guān)關(guān)系［8］。

綜上所述，胱抑素C是反應(yīng)腎小球?yàn)V過功能的理想的內(nèi)源性標(biāo)志物，其檢測均優(yōu)于血清尿素氮、肌酐的測定，在臨床上診斷和治療與腎臟相關(guān)的疾病中，胱抑素C越來越發(fā)揮著重要的作用。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，胱抑素C已能自動化檢測，而且檢測成本逐漸降低，使胱抑素C在臨床應(yīng)用中得到更廣泛的推廣。我們在今后的臨床應(yīng)用中，還應(yīng)注意胱抑素C的敏感性和特異性及其測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化問題。

1 董劍.血清胱抑素C測定的臨床意義.實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2011，29:76.

2 徐菲，包進(jìn)，趙昕亞，等.胱抑素C的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2012，9:1482-1484.

3 武艷，耿玉蘭，閆國超，等.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中胱抑素C水平變化的臨床意義.山東醫(yī)藥，2012，52:89-90.

4 楊世峰，尹愛萍.血清胱抑素C評價腎小球?yàn)V過率應(yīng)用價值研究.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2011，40:1481-1482，1485.

5 樊曉艷，陳燕華.新生兒窒息中胱抑素C的變化及臨床意義.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2013，15:1543-1544.

6 林佩環(huán)，黃永翔，曾偉雄等.冠心病患者胱抑素C的水平變化及臨床意義.遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34:34-36.

7 陳丹.妊娠期高血壓疾病血清胱抑素C檢測的臨床意義.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，36:1006-1008.

8 劉欣，王彤.血清胱抑素C測定及臨床意義.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，31:473-474，477.