阿霉素不同給藥部位對兔心收縮功能的影響研究
——湖北省教育廳科技計劃項目《阿霉素靜脈注射部位對兔心臟血流動力學的影響》成果介紹

黃霞麗，溫茂興，張家忠，楊義耀

（襄陽職業(yè)技術(shù)學院 醫(yī)學院， 湖北 襄陽 441021）

一、課題研究背景、目標及內(nèi)容

（一）課題研究背景

抗癌治療中，臨床上一般主要考慮藥物對癌細胞的殺傷力、藥物的急性毒性以及患者的短期內(nèi)生存質(zhì)量，[1]易忽略藥物遠期毒性。阿霉素（ADR）屬蒽環(huán)類抗癌抗生素，具有抗瘤譜廣、抗瘤活性強的特點，臨床上廣泛應用于治療多種惡性腫瘤。為獲得最大的治療效果，常采用靜脈注射或靜脈沖入法。[1]但由于ADR屬于強刺激性化療藥，靜脈注射易引起靜脈炎。為避免化療時造成的血管損傷，對化療病人提倡使用不同部位的靜脈留置針。[1-2]且一般認為中心靜脈與外周靜脈給藥相比較，中心靜脈給藥靜脈炎的發(fā)生率低。[2-3]但中心靜脈給藥使藥液回心路徑縮短，會使藥液回心速度加快，液體額外丟失少，心內(nèi)藥液濃度升高。[2，4]以上研究提示靜脈注射給藥部位的改變，藥液回心速度、路徑的不同，有致心室血流動力學改變的可能。

ADR的嚴重副作用是累積性、劑量依賴性的心肌毒性反應，[5-7]最終發(fā)生擴張性心肌病及充血性心力衰竭。劑量依賴性的心肌病變由于是DNA損傷導致的心肌細胞凋亡以及自由基的產(chǎn)生相關(guān)而呈現(xiàn)不可逆性。[7]

ADR心臟毒性早期表現(xiàn)（亞臨床階段）為絕大多數(shù)心臟收縮功能正常，[8-9]光鏡下顯示特異性的肌原纖維消失和空泡樣變性，[8-10]且心肌病理損害遠遠早于心功能的改變。[11]這種改變美國學者研究表明手背靜脈注射比靜脈滴注ADR的心臟毒性高，[1]且胃腸道反應重。

對于多次注射ADR處于亞臨床毒性階段的心臟，從外周靜脈和中心靜脈給藥，存在①靜脈注射部位的改變會引起藥液回心路徑縮短、額外丟失減少、回心速度加快、心內(nèi)藥液濃度升高等。這些因素可能會加大心臟的前負荷；②由于藥物進入心臟速度加快，存在加大心臟毒性的可能性。以上綜合因素，對于已有病理損害的心肌是否會加大其衰竭狀態(tài)而引起腫瘤患者輸液的潛在危險，值得關(guān)注。

（二）課題研究內(nèi)容、目標

1.課題研究內(nèi)容：探討不同部位注射ADR對處于亞臨床階段兔心臟收縮能力的影響，為臨床治療安全提供實驗數(shù)據(jù)。

由于血流動力學監(jiān)測常用的指標：左室收縮壓（LVSP）、左室舒張末期壓（LVEDP）、左室最大收縮速率（dp/dtmax）、左室最大舒張速率（-dp/dtmax）等，受負荷影響較小，對收縮能力變化較敏感，能定量評定心肌收縮能力，及早正確地反映心臟泵功能的下降。故本課題通過心室內(nèi)插管的方法，采用血流動力學監(jiān)測常用的指標，再結(jié)合心率以及光鏡觀察心、肝、肺組織的病理學改變，來衡量心臟功能的改變。

2.研究方法：普通級大耳白兔50只沿用臨床“前導、后沖”的方法，注射ADR2.0 mg/kg·次×1次/周×4周，制備兔ADR早期心臟毒性模型。[8]于末次給藥后12周通過心室內(nèi)插管的方法，記錄手術(shù)完成后從不同部位給藥前后兔左室壓。于30 min后分別從耳緣靜脈、頸外靜脈注射阿霉素（耳緣組、頸外組）和生理鹽水（空白組、對照組），比較給藥前后的左室壓力，觀察心肝肺組織光鏡下變化。

3.研究目標：通過記錄ADR對心臟血流動力學的作用隨給藥部位的變化規(guī)律，為臨床找尋較好的給藥方法以減少ADR的毒副性作用，提高腫瘤患者的生命和生存質(zhì)量。

二、研究結(jié)果與結(jié)論

（一）腹腔肉眼觀

耳緣組見胃腸運動緩慢，腸胃緊張度適度，腹腔內(nèi)少量透明液體；未見毛細血管擴張、充血。頸外組可見多處毛細血管擴張、充血，個別毛細血管有滲血點；腹腔內(nèi)有少量血性腹水。

（二）心、肝、肺組織鏡下觀

1.心肌組織鏡下觀察：肌細胞呈部分水腫和空泡變性，部分肌源纖維溶解，橫紋消失；心肌細胞間隙明顯增寬，并有少量白細胞的浸潤，間質(zhì)內(nèi)還可見毛細血管擴張、不同程度的間質(zhì)腫、出血，所有組別之間無明顯差異。（見圖1-2）

圖1 耳緣組心肌組織（HE×400）

圖2 頸外組心肌組織（HE×400）

2.肺組織鏡下觀察：所有組均出現(xiàn)肺間質(zhì)增寬、纖維化，偶見少量肺大泡，呈現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的表現(xiàn)。具體各組的病理變化見表1。

表1 各組別肺部組織的變化

3.肝組織鏡下觀察：肝細胞出現(xiàn)明顯的空泡樣變性，偶見肝索斷裂。各組病理改變見圖3－4。

圖3 耳緣組肝組織變化（HE.40×10）

圖4 頸外組肝組織變化（HE.40×10）

（三）心功能指標

1.用藥前心功能指標：麻醉后，所有組別的LVSP、LVEDP、dp/dt.max、－dp/dt.max略有不同，但是各組間無明顯差異，提示頸外組、耳緣組其心臟功能指標與正常動物相比較無明顯差異。（見表2）

表2 各組動物再次給藥前心臟血流動力學指標（±s）n=6

表2 各組動物再次給藥前心臟血流動力學指標（±s）n=6

組別空白組對照組耳緣組頸外組LVSP(mmHg)LVEDP(mmHg)dp/dt.max(mmHg/s)－dp/dt.max（mmHg/s)F p 172.46±13.24 167.93±12.19 167.68±13.58 172.75±11.45 0.297﹥0.05 0.89±0.88 0.87±0.92 0.76±0.10 0.83±0.85 0.030﹥0.05 4831.33±518.99 4832.67±563.83 4907.33±609.13 4766.00±789.81 0.071﹥0.05 3382.5±452.25 3578.83±726.37 3723.5±492.60 3460.83±605.39 0.706﹥0.05

2.用藥后30 min結(jié)果：頸外組較用藥前主要表現(xiàn)為LVSP下降，LVEDP升高，dp/dtmax和-dp/dtmax下降較耳緣組大，p＜0.05。各指標以用藥后減去用藥前的差值，具體數(shù)據(jù)見表3。

表3 30 min后各組動物各指標差值比較（±s）n=6

表3 30 min后各組動物各指標差值比較（±s）n=6

組別空白組對照組耳緣組頸外組p LVSP(mmHg)LVEDP(mmHg)dp/dt max(mmHg/s)－dp/dt max（mmHg/s)-1.58±1.79-6.5±4.81-6.28±1.50-8.2±2.14＜0.05 0.14±0.41 0.1±0.23 0.24±0.44 0.45±0.11＜0.05-215.83±300.92-322.5±135.37-805.17±331.96-1496.16±169.91＜0.05-114.33±95.41-382±248.17-568.67±129.52-648.83±181.36＜0.05

（四）結(jié)論

1.病理學表現(xiàn)說明，動物模型制作成功：本實驗所有觀察指標均于末次注射后12周進行檢測，基本排除ADR的急性（1～2周）和亞急性（2周至3個月）毒性作用。與其他檢測手段相比,組織學檢查對于心肌病是較敏感可靠的特異性指標,早于心電圖及超聲心動圖的變化，現(xiàn)所有組別的病理表現(xiàn)呈ADR心臟毒性的組織學特征。但是其心臟功能指標與正常動物相比較無明顯差異，說明從耳緣靜脈手推1 mg/mlADR生理鹽水溶液2.0 mg/kg·次-1×1次/周×4周，形成了早期心衰的動物模型。

2.不同部位注射阿霉素對兔心收縮功能影響不同：路徑短的可增加實驗兔擴張型心肌病、心功能不全的發(fā)生率。研究結(jié)果顯示頸外組較用藥前LVSP明顯降低，LVEDP明顯升高及±dp/dtmax明顯減小，提示心臟的舒縮功能皆有一定程度的損害。

三、創(chuàng)新之處與推廣價值

（一）創(chuàng)新之處

沿用臨床“前導”、“后沖”、常規(guī)劑量ADR藥液時，從回心路徑短的部位給藥會使處于亞臨床的心臟收縮能力下降，說明中心靜脈給藥有增加擴張型心肌病、心功能不全的發(fā)生率的可能。ADR所形成的心肌病，早期HR無顯著改變，主要表現(xiàn)為心臟血流動力學的改變。

（二）推廣價值

ADR的給藥方法、部位的改變會加大其心臟毒性作用，造成處于亞臨床階段的心臟功能下降。這說明在抗癌治療時，對于ADR這一類的發(fā)皰劑，給藥時不應該只是考慮其局部刺激作用，還應充分考慮ADR心臟的毒性作用除與累積劑量有關(guān)外，也與注射速度和濃度有關(guān)。而給藥部位改變會加大毒性作用，在臨床多次注射化療藥物的患者，應該盡量選擇上肢離心較遠的血管給藥。

ADR性心肌病，早期HR無顯著改變，主要表現(xiàn)為心臟血流動力學改變，提示對靜脈注射ADR臨床常用的以病人主觀感覺和早期以心率為判斷輸液速度和量的標準，具有不準確性和滯后性。

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