2型糖尿病人群中血清維生素D水平對(duì)同型半胱氨酸的影響*

劉 叢， 毛旭東， 盛宏光

(1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212002 2.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科， 上海 徐匯區(qū) 200031)

2型糖尿病患者因血管粥樣硬化所致的心腦血管并發(fā)癥危害極大，同型半胱氨酸是目前預(yù)測(cè)血管粥樣硬化較理想的生化指標(biāo)［1］，降低同型半胱氨酸能有效地預(yù)防糖尿病人群的心腦血管性疾病，補(bǔ)充葉酸是目前最常用的降低同型半胱氨酸方法［2］。維生素D可以預(yù)防糖尿病以及前列腺、乳腺癌［3］、結(jié)腸癌等惡性腫瘤的發(fā)生，冠心病人群中維生素 D的水平也較低［4］，本文探討維生素D和同型半胱氨酸之間的關(guān)系，以了解糖尿病患者血管粥樣硬化是否與維生素D的不足有關(guān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料:上海徐匯區(qū)中心醫(yī)院2012年1月至2014年6月858例內(nèi)分泌科2型糖尿病住院患者(病程1年以上)，男性 448例(52.21%)、女性 410例(47.79%);年齡 31 ～104 歲，平均年齡(78.44±13.26)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):肝功能不全、腎功能異常(血清肌酐大于120μmoL/L)、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)/減退﹑激素服用者。858例入組患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 儀器和材料:抽取患者空腹血清，采用LC－MS/MS法，以25羥基維生素D2－氘3和25羥基維生素D3－氘6為內(nèi)標(biāo)測(cè)定25(OH)D2和25(OH)D3，同時(shí)用LC－MS/MS法測(cè)定同型半胱氨(Hcy)，Analyst1.5 軟件采集檢測(cè)數(shù)據(jù)并作定量分析處理。常規(guī)生化法測(cè)定肝腎功能，葉酸，維生素B12(VitB12)等。API4000串聯(lián)質(zhì)譜儀購(gòu)自美國(guó)AB Sciex公司，Shimadzu系列液相色譜儀購(gòu)自日本島津公司。低、中、高濃度質(zhì)控的準(zhǔn)確度應(yīng)為85% ～115%，精密度(CV)應(yīng)在15%以內(nèi)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件分析。計(jì)數(shù)資料正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)、四分位數(shù)M(P25 P75)表示。多組間數(shù)據(jù)比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的單因素方差分析(one－way，ANOVA)，兩兩比較采用LSD，方差不齊時(shí)數(shù)據(jù)經(jīng)秩變換后分析。并進(jìn)行偏相關(guān)分析法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 858例受試者的各項(xiàng)總體指標(biāo)結(jié)果:858例受試者的25(OH)D2濃度 1.1(0.6，2.4)ng/mL，25(OH)D3濃度14.3(10.28，18.73)ng/mL，總25(OH)D 濃度16.9(12.2，21.9)ng/mL，維生素 B12濃度 2000(814.75，2000)pg/mL，葉酸濃度 8.19(5.01，14.31)pg/mL，Hcy 濃度13.31(10.66，17.06)pg/mL。見(jiàn)表1。

表1 858例受試者的各項(xiàng)總體指標(biāo)結(jié)果 M(P25，P75)

2.2 四組受試者維生素B12、葉酸、Hcy的差異:根據(jù)總維生素D濃度水平分4組，第1組(25(OH)D＜10ng/mL)，第2組(10ng/mL≤25(OH)D＜20ng/mL)，第3組(20ng/mL≤25(OH)D＜30ng/mL)，第4組(25(OH)D≥30ng/mL)。4組間維生素B12、葉酸、Hcy總體均有顯著差異(P＜0.05)。維生素B12在第1、兩組之間和第1、3組之間有顯著差異;葉酸各組之間均有顯著差異;Hcy除第2、4組，第3、4組之間無(wú)顯著差異外，其他各組之間均有顯著差異。見(jiàn)表2，圖1、2。

表2 四組受試者的各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果及比較M(P25，P75)

2.3 Hcy和維生素D、維生素B12、葉酸的相關(guān)分析:經(jīng)控制年齡、性別影響后進(jìn)行偏相關(guān)分析，Hcy與維生素 D2(r=－0.078P＜0.05)、維生素 D3(r=－0.071，P＜0.05)、總維生素 D(r=－0.112，P＜0.01)均呈弱的顯著負(fù)相關(guān)，Hcy與維生素 B12(r=－0.259，P＜0.01)、葉酸(r=－0.206，P＜0.01)亦呈弱的顯著負(fù)相關(guān)。

圖1

圖2

3 討 論

既往研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸血漿水平升高是導(dǎo)致2糖尿病患者周圍動(dòng)脈血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。高Hcy血癥可能通過(guò)多種途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)，脂質(zhì)沉著，形成斑塊，造成頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成，從而損傷阻塞血流通路，破壞正常的凝血機(jī)制，促進(jìn)血栓形成，因此降低Hcy水平可以降低2型糖尿病患者周圍血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。Hcy是一種四碳含硫氨基酸，它是蛋氨酸循環(huán)的正常代謝產(chǎn)物，是能量代謝和許多需甲基化反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物。葉酸和維生素B12是Hcy代謝的輔酶，這些物質(zhì)的缺乏會(huì)直接導(dǎo)致血漿Hcy水平升高，臨床研究證明，補(bǔ)充葉酸及維生素B12能降低血漿Hcy水平。糖尿病合并高Hcy血癥的機(jī)制目前尚不清楚，可能與胰島素抵抗有關(guān)，在糖尿病患者中，經(jīng)胰島素治療血糖控制良好時(shí)，血漿Hcy水平隨之下降。

近年來(lái)，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)維生素D與肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)維生素D與高血壓之間存在一定的相關(guān)性，血清維生素D水平與高血壓呈負(fù)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)低維生素D血癥是偶測(cè)高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］，另外1，25－(OH)2D3能夠調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)脂肪酸的氧化，抑制脂質(zhì)合成。目前研究最多的是維生素D與糖尿病的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)維生素D對(duì)于胰島細(xì)胞的作用可能是通過(guò)1，25－(OH)2D3結(jié)合胰島 β細(xì)胞VDR實(shí)現(xiàn)的，或者是維生素D通過(guò)胰島β細(xì)胞表面的l－a羥化酶活化25(OH)D后發(fā)揮作用。維生素D也許能夠直接通過(guò)刺激胰島素受體的表達(dá)和/或通過(guò)激活活化受體(PPAR－)增強(qiáng)胰島素的敏感性，或者能夠通過(guò)調(diào)節(jié)β細(xì)胞膜鈣離子的流動(dòng)來(lái)影響胰島素的分泌及其敏感性。維生素D通過(guò)抑制T細(xì)胞的增殖及細(xì)胞因子的分泌從而保護(hù)β細(xì)胞的功能，最終對(duì)糖尿病起到預(yù)防作用，這成為公認(rèn)的維生素D預(yù)防糖尿病作用機(jī)制。短期補(bǔ)充維生素D3能夠改善胰島細(xì)胞功能，并且能夠降低糖化血紅蛋白的上升幅度。內(nèi)皮細(xì)胞功能異常被認(rèn)為是糖尿病血管病變的潛在病因，最終會(huì)導(dǎo)致心血管疾病，其是引起糖尿病患者死亡的最主要的病因。糖尿病患者合并心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。2型糖尿病患者補(bǔ)充維生素D后內(nèi)皮細(xì)胞功能得到明顯改善，補(bǔ)充維生素D不但可以降低糖尿病患者的空腹血糖，改善胰島素抵抗，改善糖代謝，并且能更好的控制糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。

本研究發(fā)現(xiàn)Hcy、維生素D均與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，本研究通過(guò)858例2型糖尿病患者的維生素D和Hcy觀察，不同濃度水平的維生素D各組中Hcy濃度存在顯著差異，濃度最低的組(25(OH)D＜10ng/mL)Hcy濃度最高，濃度最高的組(25(OH)D≥30ng/mL)Hcy濃度最低，腎功能不全、性別、年齡均影響Hcy和維生素D濃度，排除了上述因素后，Hcy與血清維生素D呈顯著負(fù)相關(guān)。25(OH)D濃度測(cè)定有酶族免疫法、放射免疫法、質(zhì)譜法等，各種方法檢測(cè)的結(jié)果相差較大，而LC－MS/MS法具有高選擇性、特異性和敏感性，并能測(cè)定體內(nèi)25(OH)D2的濃度，25(OH)D2占體內(nèi)維生素D總量的10%左右，其最終轉(zhuǎn)化成1，25(OH)D3發(fā)揮作用，故25(OH)D2的含量不應(yīng)忽視，國(guó)外現(xiàn)傾向于用LC－MS/MS法來(lái)反映體內(nèi)維生素D的含量。Hcy與維生素B12、葉酸呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)充維生素B12、葉酸的同時(shí)，補(bǔ)充維生素D，更可降低Hcy水平，調(diào)節(jié)血壓、血脂，改善胰島素抵抗，減少糖尿病動(dòng)脈血管病變的風(fēng)險(xiǎn)性，改善糖尿病患者的預(yù)后。

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