褪黑激素與癌癥

楊樹利，杜 鑫，秦 冰，韓秀芳，閆蓓蓓

(1.河南醫(yī)學高等?？茖W校，鄭州 451191； 2.商丘醫(yī)學高等?？茖W校，河南 商丘 476100；3.輝縣市人民醫(yī)院，河南 輝縣 453600)

綜 述

褪黑激素與癌癥

楊樹利1，杜 鑫1，秦 冰1，韓秀芳2，閆蓓蓓3

(1.河南醫(yī)學高等?？茖W校，鄭州 451191； 2.商丘醫(yī)學高等?？茖W校，河南 商丘 476100；3.輝縣市人民醫(yī)院，河南 輝縣 453600)

褪黑激素；睡眠；免疫抑制；癌癥

褪黑激素主要是由哺乳動物和人類的松果體產生的一種胺類激素，廣泛存在于從藻類到人類等眾多生物中。有報導稱哺乳動物的視網膜和副淚腺也能產生少量的褪黑激素；某些變溫動物的眼睛、腦部和皮膚(如青蛙)以及某些藻類也能合成褪黑激素。由于褪黑激素獨特的分子特性，它可以自由進出機體所有細胞，且可以被細胞或組織攝取并貯存，因此，細胞和組織中的褪黑激素濃度比血液循環(huán)中高出幾個數量級[1-2]。夜晚產生的褪黑激素在青春期前最多，之后從中年到老年逐漸減少。褪黑激素一旦釋放入血液循環(huán)，其半衰期很短。血液中的褪黑激素有70%～75%在肝臟由細胞色素P450酶代謝成6-羥基褪黑激素硫酸鹽形式，經尿(80%)和糞 (20%)排出體外；另5%～7%轉化為6-羥基褪黑激素葡醣苷酸形式，因此不會造成代謝產物在體內蓄積。

近年來，國內外對褪黑激素的生物學功能進行了廣泛的研究，表明褪黑激素在調節(jié)晝夜節(jié)律、促進睡眠、抗衰老、調節(jié)免疫、防止細胞病變、抗腫瘤等方面均具有重要的生理作用。

1 褪黑激素和免疫調節(jié)

Maestron發(fā)現(xiàn)，功能性或藥物性抑制褪黑激素的生物合成，均可導致小鼠體液和細胞免疫效應抑制。褪黑激素能拮抗由精神因素(急性焦慮)所誘發(fā)的小鼠應激性免疫抑制效應，以及防止由感染因素(亞致死劑量腦心肌病毒)誘致急性應激而產生的癱瘓和死亡。

褪黑激素對神經-內分泌-免疫調節(jié)作用是通過增強免疫功能產生多種細胞活素類物質而實現(xiàn)的。當褪黑激素分泌減少時引起免疫抑制，使NK細胞和具有細胞毒性的浸潤型淋巴細胞數量減少[3-4]，使白細胞介素-2(IL-2)，白細胞介素-12(IL-12)，干擾素-g(INF-g)和腫瘤壞死因子(TNF)等腫瘤抑制因子減少。此外，褪黑激素在夜間生理濃度下還可減少IL-10和Ⅱ-型抗炎細胞因子(具有促進腫瘤生長的活性)的產生[5]。因此，褪黑激素通過直接或間接的免疫調節(jié)作用實現(xiàn)了對腫瘤的抑制，此觀點已為諸多研究證實并被大家接受。研究表明，睡眠障礙和睡眠剝奪能夠引起免疫功能抑制，且引起從Ⅰ-型細胞因子(包括抗癌因子IL-2和INF-g)占優(yōu)勢的狀態(tài)向Ⅱ-型腫瘤細胞刺激因子(包括IL-10)占優(yōu)勢的狀態(tài)轉換[6]。夜間褪黑激素的循環(huán)濃度能夠刺激細胞因子IL-1和TNFa的產生。褪黑激素對睡眠的調控是否是通過免疫環(huán)節(jié)產生的細胞因子實現(xiàn)還不十分清楚。

2 褪黑激素和癌癥

隨著社會工業(yè)化的發(fā)展和人們生活方式的轉變，越來越多的人無論在家或在工作、娛樂休閑場所幾乎每天24 h暴露于明亮的人造光下[7]。有數據顯示，乳腺癌的發(fā)生率在工業(yè)化發(fā)達的國家比不發(fā)達國家高5倍。研究顯示，褪黑激素可以抑制實驗動物乳腺癌的發(fā)生和生長，如果摘除動物的松果體或者持續(xù)的暴露在光線下則可以刺激乳腺腫瘤的發(fā)生[8]。最近的一項流行病學調查驗證了這一結果，長期夜間工作的女性有較高的乳腺癌、子宮內膜癌和結直腸癌的發(fā)病率[9-11]，而長期夜間工作的男性則有較高的前列腺癌的患病風險[12]。

褪黑激素除了調節(jié)免疫系統(tǒng)產生細胞因子抑制腫瘤外，它的另一個生理作用體現(xiàn)在抑制亞油酸的吸收和13-羥基十八碳二烯(13-HODE)的產生。亞油酸通過上調雌激素受體蛋白ERa的表達，改變G蛋白信號和促進有絲分裂原活化蛋白激酶級聯(lián)生長等對抗褪黑激素的抑瘤作用[8]。有研究顯示，收集絕經前女性受試者晚上富含褪黑激素的血液灌注到具有免疫缺陷的人乳腺癌移植瘤裸鼠體內，可以明顯抑制腫瘤細胞的增殖和亞油酸的吸收，以及13-HODE的產生。夜晚眼睛暴露在明亮的人造光下，抑制了褪黑激素的節(jié)律性產生，使夜間腫瘤細胞從飲食中吸收亞油酸增多并促使它轉換為促有絲分裂信號因子13-HODE，增加了表皮生長因子受體(EGFR)/MAPK的活化通路，促進了腫瘤的產生和生長[13]。

夜晚光線刺激乳腺癌發(fā)生具有劑量依賴關系。最近在以色列147個社區(qū)進行的一項研究，揭示了夜晚光線強度和乳腺癌發(fā)病率間的正相關關系，結果顯示，光照強度最強的社區(qū)與光照強度最弱的社區(qū)相比，乳腺癌的發(fā)病率要高出73%[14]。而該研究中對夜間褪黑激素的抑制水平是否也具有光線強度的劑效依賴關系并沒有查明。但在另一項相關的動物實驗證實：患有人乳腺癌移植瘤的雌性裸鼠夜晚暴露在光線逐漸增強的燈光下，生理性褪黑激素水平的抑制出現(xiàn)劑量依賴的關系，隨之出現(xiàn)腫瘤生長速度和亞油酸代謝增高的劑量依賴關系[15]。

在其他的化學致癌物實驗模型中，也同樣發(fā)現(xiàn)了褪黑激素對腫瘤發(fā)生的抑制作用，這一作用是通過褪黑激素發(fā)揮自由基清除劑以及激活谷胱甘肽和相關的抗氧化通路實現(xiàn)的。褪黑激素能夠抑制DNA加和物的累積，避免由DNA加和物所造成的DNA損傷和永久性的改變(如突變和擴增等)。褪黑激素是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的內源性自由基清除劑，它不僅可以保護細胞免受DNA損傷，還可以在損傷發(fā)生時促進DNA修復[8，13]。

腫瘤的生長和擴散是一個復雜的多階段過程，包含復雜的分子和生物化學活動，使體細胞背離原來正常的分化階段而轉變?yōu)榭焖僭鲋车哪[瘤細胞，出現(xiàn)過度增殖、侵襲、向遠組織轉移，最后導致宿主死亡。研究顯示，環(huán)境因素是腫瘤發(fā)生的主要病因之一。近年來的流行病學和基礎科學研究涉及了夜晚暴露在人造光的環(huán)境下所造成的生理節(jié)律紊亂，特別是夜間褪黑激素產生受抑制和節(jié)律性的改變，并將此作為一種新的人類腫瘤發(fā)生的致病原因[9-12]。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構已經決定，將造成生理節(jié)律紊亂的夜班工作(實際上是由于暴露在夜晚的光線下)作為人類的一種新的致癌物[16]。

生理節(jié)律紊亂會造成睡眠時間減少和睡眠質量下降甚至是睡眠狀態(tài)的完全缺失，但是解析睡眠紊亂在癌癥病因方面的作用很困難。睡眠剝奪對神經內分泌、松果體褪黑激素、免疫系統(tǒng)的正常活動造成巨大的不利影響，影響到細胞增殖和有關免疫監(jiān)視方面的復雜調控。目前，在高風險群體中，特別是夜班工人中，夜晚暴露在燈光下所造成的生理節(jié)律紊亂和褪黑激素產生減少以及免疫功能的損害對癌癥的發(fā)生有一定的作用。

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[責任編校：楊紅梅]

2015-01-05

楊樹利(1980-)，女，河南省焦作市人，本科，助教，從事醫(yī)學影像學教學及科研工作。

R 730.2

A

1008-9276(2015)04-0552-02