鼻咽癌足量放療后局部殘存的放射治療選擇*

畢建平， 楊冬琴， 韓 光△， 胡德勝

1湖北省腫瘤醫(yī)院放療科，武漢 4300792武漢市第五醫(yī)院腫瘤科，武漢 430051

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鼻咽癌足量放療后局部殘存的放射治療選擇*

畢建平1， 楊冬琴2， 韓 光1△， 胡德勝1

1湖北省腫瘤醫(yī)院放療科，武漢 4300792武漢市第五醫(yī)院腫瘤科，武漢 430051

鼻咽癌； 足量放療； 局部殘存； 挽救治療

隨著放療設(shè)備和技術(shù)的不斷更新，鼻咽癌放射治療后的局部控制率也在不斷提高，然而仍有約10%～30%的鼻咽癌患者在完成根治性放療后出現(xiàn)局部失敗[1-2]。局部失敗主要包括局部殘存和復(fù)發(fā)。局部殘存通常定義為足量放療后6個月內(nèi)鼻咽部仍有病灶；局部復(fù)發(fā)是指在足量放療后原發(fā)灶完全消退，但6個月之后鼻咽部又出現(xiàn)新的病灶。鼻咽癌局部殘存發(fā)生率為7%～13%[3-11]，如未行任何挽救性治療，其5年局部控制率僅為40%，5年生存率約54%[12]。因此，對于鼻咽癌局部殘存的患者，選擇適當(dāng)?shù)耐炀戎委熤陵P(guān)重要。治療鼻咽癌放療后局部殘存的方法主要包括：挽救性加量放療、手術(shù)治療以及全身化療和生物靶向治療，但就療效評價來說，挽救性加量放療仍是目前治療的主要手段。那么，面對根治性放療后鼻咽部仍有病灶的鼻咽癌患者，我們應(yīng)該在何時給予再程放療干預(yù)以及選擇何種放射治療方法呢？本文現(xiàn)就鼻咽癌足量放療后出現(xiàn)局部殘存的放射治療選擇予以綜述。

1 鼻咽癌局部殘存患者治療時間的選擇

對于鼻咽癌根治性放療后局部仍有腫瘤殘存的患者，何時進(jìn)行治療目前仍有較多爭議。有部分研究者認(rèn)為應(yīng)盡快對其局部殘存進(jìn)行挽救治療，以避免腫瘤出現(xiàn)局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；但也有學(xué)者建議至少觀察10周，因為鼻咽癌經(jīng)足量放療后局部會有推遲性腫瘤組織消退的情況存在。Zhang等[13]回顧性分析了188例鼻咽癌患者在足量放療后原發(fā)灶退縮的速度及其臨床意義，通過鼻咽鏡檢和MRI檢查發(fā)現(xiàn)在放療劑量達(dá)46～50 Gy，放療結(jié)束及放療結(jié)束后3～4個月時，局部殘存率分別是78.2%(147/188)、59.6%(112/188)、2.6%(5/188)。隨后對放療后診斷為局部殘存的112名患者進(jìn)行了分層分析，這112名患者中有27例患者殘留病灶未行加量放療，另外85例患者在放療結(jié)束后就立即行局部推量(不超過16 Gy)。通過對比這兩組患者5年的總生存率、無疾病復(fù)發(fā)率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及局部無復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異(P值分別為0.477、0.579、0.589及0.812)。作者以此作出結(jié)論認(rèn)為，如果鼻咽癌在通過足量放療后檢查發(fā)現(xiàn)存在局部殘留，局部殘存病灶在一段時間內(nèi)存在組織學(xué)消退，盲目的給予局部加量，不但沒有增加療效，反而有可能會增加患者的毒副反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但該研究并沒有給出一個具體的觀察等待時間，同時該研究的另外一個缺陷就是，大部分患者鼻咽殘留的診斷是通過影像學(xué)而非病理學(xué)。另一個研究給出了答案，Kwong等[12]對803例鼻咽癌患者在足量放療后不同的時間點行鼻咽鏡活檢，以分析原發(fā)灶退縮的時間和規(guī)律。其中186例患者在足量放療后病檢為陽性，然后對這186名陽性者每隔2周再取1次病檢直至轉(zhuǎn)為陰性或者當(dāng)12周病檢仍為陽性時就開始行挽救治療。實驗發(fā)現(xiàn)131例(70%)病檢陽性患者無需額外挽救性治療，在足量放療12周后就自行轉(zhuǎn)為陰性。作者進(jìn)一步對這131例病檢轉(zhuǎn)陰患者分析發(fā)現(xiàn)，95.4%的患者是在放療結(jié)束后前10周轉(zhuǎn)為陰性，因此作者認(rèn)為：如果鼻咽癌患者在經(jīng)過足量放療后發(fā)現(xiàn)有局部殘留，可以暫不立即進(jìn)行治療，密切觀察至放療后10周，如局部病灶仍不消退，建議開始行挽救性治療。

2 鼻咽癌局部殘存的挽救性放射治療方法

挽救性放射治療包括近距離放射治療((intracavitary brachytherapy，ICB)、立體定向放射治療(stereotactic radiation therapy，SRT)及體外放射治療(external beam radiation therapy，EBRT)，不同的放射技術(shù)各有其適應(yīng)癥及特點。

2.1 近距離放射治療

近距離放射治療包括腔內(nèi)近距離放射治療和腔內(nèi)近距離插植放射治療。

2.1.1 腔內(nèi)近距離放射治療 Teo等[6]對71例鼻咽癌局部殘存患者進(jìn)行了腔內(nèi)近距離放射治療，每名患者接受24 Gy/3 F/15 d的治療。治療后完全緩解率達(dá)93%，5年局部控制率為74%，5年生存率達(dá)68%，其主要不良反應(yīng)為局部黏膜潰瘍和鼻出血，發(fā)生率分別為7%和5%。Law等[14]對23例局部殘存的鼻咽癌患者(T1-2)進(jìn)行了近距離放射治療，劑量為25～50 Gy/4～7 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)完全緩解率為97%，5年局部控制率達(dá)90%，5年生存率為65%，主要毒副反應(yīng)包括：48%患者出現(xiàn)持續(xù)性黏膜壞死，30%聽力消失，22%張口困難以及13%的患者出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂等。將該實驗結(jié)果與前述Teo等[6]的結(jié)果進(jìn)行比較，不難發(fā)現(xiàn)，當(dāng)提高照射劑量、縮短放療時間后，可提高5年的局部控制率，但毒副反應(yīng)也會明顯加重。Ren等[15]對32例調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)后診斷為局部殘存的患者在3 D影像引導(dǎo)下行高劑量腔內(nèi)近距離放射治療，平均照射劑量為16 Gy/4 F，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5年無疾病失敗率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及無疾病生存率分別為93.8%、87.5%和78.1%。治療后發(fā)生的毒副反應(yīng)主要為1～2級，如輕度的口腔干燥、黏膜炎、潰瘍，沒有1例患者出現(xiàn)聽力喪失或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng)。綜合分析大量的臨床數(shù)據(jù)研究[6，14-15]可以發(fā)現(xiàn)近距離腔內(nèi)放射治療的適應(yīng)范圍主要是殘留腫瘤局限于鼻咽黏膜層或黏膜下層的患者，其主要毒副反應(yīng)包括鼻黏膜壞死(4%～10%)，內(nèi)分泌紊亂(6%～9%)，聽力喪失(6%～30%)，以及中樞神經(jīng)病變(1%～12%)[3-5，14]。

2.1.2 腔內(nèi)近距離插植放射治療 Kwong等[16]對106例鼻咽癌殘存和復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行了腔內(nèi)插植放射治療，其中有45例為局部殘存患者。植入的放射源給予的照射劑量為60 Gy，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤殘存患者5年局部控制率和生存率分別為87%和79%，毒副反應(yīng)主要為：28%患者出現(xiàn)頭疼(插植金屬源數(shù)<6個、發(fā)生率為19%，當(dāng)源數(shù)>6個時發(fā)生率可達(dá)40%)，瘺管形成率19%(主要發(fā)生在硬腭與軟腭交界處)，黏膜壞死率16%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變率12%。如要進(jìn)行腔內(nèi)插植放射治療，需要具備以下幾個條件：①在內(nèi)鏡下有肉眼可見的小病灶；②在CT影像上病灶是局限于鼻咽部；③病灶部位要比較容易植入金屬源，如病灶侵犯咽鼓管或位于鼻腔是不適合行插植治療的；④淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶已得到控制或沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；⑤腔內(nèi)插植放射治療要與初次放射治療結(jié)束至少間隔3個月以上。

2.2 立體定向放射治療

早在1991年SRT就開始應(yīng)用于治療鼻咽癌局部失敗的患者。當(dāng)腫瘤侵犯顱底、眼眶或腦組織時都適合行SRT，同時有研究[17]發(fā)現(xiàn)對T1-3殘存患者進(jìn)行SRT治療后，完全緩解率和3年的局部控制率可高達(dá)100%。SRT根據(jù)分割方式可分為單次立體定向放射治療(single fraction stereotactic radiation therapy，SSRT)和分次立體定向放射治療(fractionated stereotactic radiation therapy，F(xiàn)SRT)；Chua等[18]以配對研究的方式比較了作為鼻咽癌局部失敗挽救性治療的SSRT與FSRT的療效及毒副反應(yīng)。主要的研究因素包括殘存病灶與復(fù)發(fā)、rT分期、腫瘤體積大小等，最后有19對符合配對研究的患者分別參與了SSRT(平均單次劑量12.5 Gy)與FSRT(34 Gy/2～6 F)的比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間3年總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(90%vs.87%，P=0.31)，而3年局部控制率上FSRT組明顯優(yōu)于SSRT組(90%vs.77%，P=0.000 3)，且在毒副反應(yīng)方面腦葉壞死和大出血，F(xiàn)SRT中的發(fā)生率為21%，而SSRT中的發(fā)生率卻高達(dá)33%。該研究顯示：作為鼻咽癌放療后局部失敗的挽救性治療，特別是對于復(fù)發(fā)和殘存的T2-4的患者，F(xiàn)SRT要優(yōu)于SSRT。

2.3 體外放射治療

Yan等[10]回顧性分析了182例鼻咽癌局部照射70 Gy后殘存的患者，其中92例殘存患者接受了局部推量放療(劑量達(dá)20～50 Gy)，另90例殘存患者未行處理僅做定期隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)殘存治療組較觀察組，5年局部失敗率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存率分別是35%vs.58%、20%vs.43%及54%vs.21%。分層分析發(fā)現(xiàn)，外照射治療對T1-2殘存患者帶來的獲益顯著優(yōu)于T3-4患者(P<0.01)。隨后Yan等[19]又做了一項Ⅱ期前瞻性研究，對78例鼻咽癌患者進(jìn)行了70 Gy的足量放療，放療結(jié)束時有30名患者確診為局部殘留，將其中的16例殘存患者局部推量到90 Gy，其他14例殘存患者和另外48例局部無殘存患者定期隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)殘存治療組、殘存觀察組和無殘存組的5年總生存率分別為75%、33%和58%，局部復(fù)發(fā)率分別為6%、36%和4%。因此該研究得出結(jié)論，由于殘存觀察組5年生存率短，復(fù)發(fā)率高，應(yīng)該予以體外放射治療，以提高其生存率和降低復(fù)發(fā)率。

3 各種挽救性放射治療技術(shù)比較

3.1 近距離放射治療與體外放射治療

Zheng等[4]回顧性的比較了三維常規(guī)放射治療和近距離放射治療作為鼻咽癌局部殘存挽救性治療的療效。該研究中殘存病灶定義為初次足量放療結(jié)束后2～8周，再次鼻咽病檢證實為殘存的病灶?？偣灿?17名患者被診斷為局部殘存，其中有63例患者接受了近距離放射治療(15～30 Gy，5～6 Gy/F，2 F/周)，54例患者接受了三維常規(guī)放射治療(16～38 Gy，2 Gy/F，1 F/天)，最終結(jié)果顯示三維常規(guī)放射治療與近距離放射治療的5年總生存率和局部無復(fù)發(fā)率分別為56%vs.65%(P=0.33)和76%vs.89%(P=0.07)；進(jìn)一步亞組分析顯示對于殘存T3-4患者，接受三維常規(guī)放射治療組的5年局部無失敗率明顯優(yōu)于近距離放射治療組(84%vs.61%，P=0.03)。

3.2 近距離放射治療與立體定向放射治療

Yau等[3]回顧性比較了近距離放射治療和立體定向放射治療對于鼻咽癌殘存的療效。其中24例殘存患者接受近距離放射治療(10～24 Gy，2 F/周)，21例殘存患者接受立體定向放射治療(靶區(qū)包括鼻黏膜和殘存病灶外擴(kuò)3～5 mm，單次15 Gy)。結(jié)果顯示近距離放射治療和立體定向放射治療有著相似的完全緩解率(96%和95%)，并且兩種治療方式導(dǎo)致的3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率也是相似的，然而立體定向放射治療組的局部控制率明顯優(yōu)于近距離放射治療組(82%vs.71%)。

3.3 不同放療方式導(dǎo)致的不良反應(yīng)比較

放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)是放射治療不可避免的問題，而在再程放療中該問題尤為突出，它是限制鼻咽癌局部殘存挽救性放射治療的主要因素。有研究顯示局部殘存患者在接受近距離放射治療后，有12%～28%的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，主要包括：鼻黏膜壞死(4%～10%)、內(nèi)分泌紊亂(6%～9%)、聽力消失(6%～30%)以及顱內(nèi)神經(jīng)病變(1%～12%)[3-6，14]。立體定向放射治療可以導(dǎo)致9%～25%的患者出現(xiàn)腦葉壞死和6%～8%的患者出現(xiàn)鼻咽腔大出血(甚至是致死性大出血)的發(fā)生[18，20]。按照放射生物學(xué)的規(guī)律，分次立體定向放射治療的不良反應(yīng)理論上應(yīng)該要低于單次立體定向放射治療，但有研究顯示兩種治療模式的不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異。其大出血的風(fēng)險主要包括：病灶侵犯海綿竇、超過咽旁間隙侵犯頸動脈鞘、或者存在黏膜壞死。當(dāng)腫瘤侵犯海綿竇或頸動脈時應(yīng)禁止行單次立體定向放射治療，同時分次立體定向放射治療也必須慎重[18]。Yan等[10]報道了接受體外放射治療和不接受體外放射治療的脊髓炎的發(fā)生率分別是17%和6%，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。然而，Zheng等[4]的研究結(jié)果顯示接受或不接受體外放射治療的患者3～4級不良反應(yīng)(包括放射性脊髓炎)發(fā)生率無明顯差異。

4 展望

近年來隨著調(diào)強(qiáng)放射治療intensity-modulated radiation therapy，IMRT)、影像引導(dǎo)下的放射治療(image guide radiation therapy，IGRT)、容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療(volumetric modulated arc therapy，VMAT)等三維精確放射治療技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，鼻咽癌的局部控制率已經(jīng)提高到90%以上[21]。理論上，這些新的技術(shù)的運用將有利于提高局部殘存灶的照射劑量，同時更好地限制病灶周圍正常組織的受照劑量，應(yīng)該會取得比過去二維放射治療和傳統(tǒng)的三維放射治療更好的療效和更低的不良反應(yīng)。國內(nèi)單中心臨床報道顯示：IMRT治療局部殘留的總有效率可高達(dá)96%(CR達(dá)80%，PR 16%)[22]。但遺憾的是，到目前為止，國內(nèi)外尚未開展大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究。鼻咽癌足量放療后的局部殘留是臨床治療的一大難題，如何對其定義至關(guān)重要，放射治療目前是其最為主要挽救性治療方式，應(yīng)根據(jù)不同的情況選擇合適的放射治療方式，相信隨著三維精確放療技術(shù)的廣泛運用，將會進(jìn)一步提高治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1] Chua D T，Sham J S，Hung K N，et al.Stereotactic radiosurgery as a salvage treatment for locally persistent and recurrent nasopharyngeal carcinoma[J].Head Neck，1999，21(7)：620-626.

[2] Yu K H，Leung S F，Tung S Y，et al.Survival outcome of patients with nasopharyngeal carcinoma with first local failure：a study by the Hong Kong Nasopharyngeal Carcinoma Study Group[J].Head Neck，2005，27(5)：397-405.

[3] Yau T K，Sze W M，Lee W M，et al.Effectiveness of brachytherapy and fractionated stereotactic radiotherapy boost for persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Head Neck，2004，26(12)：1024-1030.

[4] Zheng X K，Chen L H，Chen Y Q，et al.Three-dimensional conformal radiotherapy versus intracavitary brachytherapy for salvage treatment of locally persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，60(1)：165-170.

[5] Leung T W，Tung S Y，Sze W K，et al.Salvage brachytherapy for patients with locally persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47(2)：405-412.

[6] Teo P，Leung S F，Choi P，et al.After loading radiotherapy for local persistence of nasopharyngeal carcinoma[J].Br J Radiol，1994，67(794)：181-185.

[7] Leung T W，Tung S Y，Sze W K，et al.Treatment results of 1070 patients with nasopharyngeal carcinoma：an analysis of survival and failure patterns[J].Head Neck，2005，27(7)：555-565.

[8] Teo P M，Kwan W H，Yu P，et al.A retrospective study of the role of intracavitary brachytherapy and prognostic factors determining local tumour control after primary radical radiotherapy in 903 non-disseminated nasopharyngeal carcinoma patients[J].Clin Oncol(R Coll Radiol)，1996，8(3)：160-166.

[9] Lee A W，Law S C，F(xiàn)oo W，et al.Nasopharyngeal carcinoma：local control by megavoltage irradiation[J].Br J Radiol，1993，66(786)：528-536.

[10] Yan J H，Qin D X，Hu Y H，et al.Management of local residual primary lesion of nasopharyngeal carcinoma(NPC)：are higher doses beneficial?[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1989，16(6)：1465-1469.

[11] Chua D T，Sham J S，Kwong P W，et al.Linear accelerator-based stereotactic radiosurgery for limited，locally persistent，and recurrent nasopharyngeal carcinoma：efficacy and complications[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，56(1)：177-183.

[12] Kwong D L，Nicholls J，Wei W I，et al.The time course of histologic remission after treatment of patients with nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer，1999，85(7)：1446-1453.

[13] Zhang N，Liang S B，Deng Y M，et al.Primary tumor regression speed after radiotherapy and its prognostic significance in nasopharyngeal carcinoma：a retrospective study[J].BMC Cancer，2014，14：136.

[14] Law S C，Lam W K，Ng M F，et al.Reirradiation of nasopharyngeal carcinoma with intracavitary mold brachytherapy：an effective means of local salvage[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54(4)：1095-1113.

[15] Ren Y F，Cao X P，Xu J，et al.3D-image-guided high-dose-rate intracavitary brachytherapy for salvage treatment of locally persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Radiat Oncol，2013，8：165.

[16] Kwong D L，Wei W I，Cheng A C，et al.Long term results of radioactive gold grain implantation for the treatment of persistent and recurrent nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer，2001，91(6)：1105-1113.

[17] Liu F，Xiao J P，Xu Y J，et al.Fractionated stereotactic radiotherapy with vagina carotica protection technique for local residual nasopharyngeal carcinoma after primary radiotherapy[J].Chin Med J(Engl)，2012，125(14)：2525-2529.

[18] Chua D T，Wu S X，Lee V，et al.Comparison of single versus fractionated dose of stereotactic radiotherapy for salvaging local failures of nasopharyngeal carcinoma：a matched-cohort analysis[J].Head Neck Oncol，2009，1：13.

[19] Yan J H，Xu G Z，Hu Y H，et al.Management of local residual primary lesion of nasopharyngeal carcinoma：II.Results of prospective randomized trial on booster dose[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1990，18(2)：295-298.

[20] Xiao J，Xu G，Miao Y.Fractionated stereotactic radiosurgery for 50 patients with recurrent or residual nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，51(1)：164-170.

[21] Xiao W W，Huang S M，Han F，et al.Local control，survival，and late toxicities of locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated by simultaneous modulated accelerated radiotherapy combined with cisplatin concurrent chemotherapy：long-term results of a phase 2 study[J].Cancer，2011，117(9)：1874-1883.

[22] 吳慧，邱榮良，李定杰，等.適形調(diào)強(qiáng)放射治療鼻咽癌殘存病變25例療效分析[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2005，12(2)：136-137.

(2015-03-12 收稿)

*湖北省衛(wèi)計委青年基金項目(No.QJX2012-29)

R739.63

10.3870/j.issn.1672-0741.2015.05.027

畢建平,男，1984年生，碩士研究生，E-mail:bixia2007112@163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：hg7913@163.com