肝移植治療急性肝功能衰竭48例臨床體會(huì)

趙 鑫，竇 劍，高慶軍

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院肝膽外科，河北 石家莊050051）

急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）為臨床常見肝病癥候群，多由病毒性肝炎、藥物或毒物引起，起病急、病情發(fā)展迅速、治療困難、病死率高。目前急性肝功能衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏有效手段，生物人工肝的臨床應(yīng)用對(duì)于部分患者可起到改善癥狀及延長生存期的作用，干細(xì)胞治療也是目前研究和發(fā)展的方向［1］，但肝移植仍是今后治療中晚期急性肝功能衰竭最為有效的手段。我院于2002年6月—2009年12月共施行肝移植手術(shù)165例，其中急性肝功能衰竭48例，本研究回顧性分析48例患者圍手術(shù)期處理中的要點(diǎn)及難點(diǎn)，以期提高肝移植治療急性肝衰竭的成功率，降低手術(shù)病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組48例患者，病例選擇標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組頒布的“肝衰竭診治指南（2012版）”［2］。其中男性41例（85.4%），女性7例（14.6%）；年齡15～70歲，平均（48.45±1.56）歲；隨訪期36個(gè)月。

1.2 術(shù)前評(píng)估 術(shù)前均采用終末期肝病模型（Model for End Stage Liver Disease，MELD）評(píng)分、Child-Pugh分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。MELD評(píng)分16～40分，平均（22.65±0.78）分；Child-Pugh分級(jí)B級(jí)10例（20.8%），C級(jí)38例（79.2%）。

1.3 術(shù)中處理 本組均采用經(jīng)典非轉(zhuǎn)流原位肝移植術(shù)，供受體血型相同，無肝期均控制在60min內(nèi)［（47.76±2.22）min］，術(shù)中開放前常規(guī)給予甲基潑尼松龍500mg，乙肝免疫球蛋白4 000U，手術(shù)持續(xù)時(shí)間平均（10.32±0.60）h（6～18h），術(shù)中輸液量平均（4 187.5±378.10）mL（2 000～7 000mL），術(shù)中輸血平均（3 773.68±753.10）mL（800～9 600 mL）。

1.4 術(shù)后處理 術(shù)后常規(guī)采用甲基潑尼松龍、他克莫司、嗎替麥考酚酯三聯(lián)抗排斥治療［3］，根據(jù)患者體質(zhì)量、供肝質(zhì)量、血藥濃度、治療反應(yīng)等指標(biāo)采用個(gè)體化治療劑量；常規(guī)應(yīng)用拉米夫定、阿德福韋酯、乙肝免疫球蛋白聯(lián)合抗乙肝病毒治療；對(duì)于出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者，根據(jù)肝穿刺活檢病理結(jié)果給予激素沖擊治療（甲基潑尼松龍500mg／d，連用3d）。

2 結(jié) 果

本組病例術(shù)后死亡6例（12.5%），其中死于圍手術(shù)期內(nèi)3例（6.3%），死于隨訪期內(nèi)3例（6.3%）（1例術(shù)后14個(gè)月死于急性肝衰竭、1例術(shù)后11個(gè)月死于腫瘤復(fù)發(fā)、1例術(shù)后36個(gè)月死于上消化道大出血），1年生存率91.7%，2年生存率89.6%，3年生存率87.5%。本組病例平均住院時(shí)間為（33.26±5.74）d（7～111d）。術(shù)后并發(fā)癥包括肺部感染14例（29.2%），胸腔積液13例（27.1%），急性排斥反應(yīng)5例（10.4%），慢性排斥反應(yīng)3例（6.3%），膽道并發(fā)癥7例（14.6%），術(shù)后急性腎衰竭4例（8.3%），肝移植相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀3例（6.3%）。

3 討 論

3.1 合理選擇手術(shù)指征、把握手術(shù)時(shí)機(jī) 急性肝功能衰竭患者病情重，全身情況差，病死率高，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，手術(shù)指征的選擇和手術(shù)時(shí)機(jī)的把握十分重要，MELD評(píng)分已成為器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)分配供肝的重要參考標(biāo)準(zhǔn)，其他還包括APACHE評(píng)分等。根據(jù)我國實(shí)際情況，我們目前采用的手術(shù)指征為各種原因所致的急性肝衰竭經(jīng)內(nèi)科積極治療無效，并出現(xiàn)下列情況：①極度乏力及嚴(yán)重消化道癥狀；②出血傾向，血漿凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin time activity，PTA）≤40%或國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）≥1.5；③血清總膽紅素（total bilirubin in serum，TBil）大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol／L；④反復(fù)發(fā)作的上消化道出血及肝性腦??；⑤合并肝腎綜合征。手術(shù)絕對(duì)禁忌證包括：①難以控制的感染，包括肺部感染、膿毒血癥、腹腔感染、顱內(nèi)感染、活動(dòng)性結(jié)核??；②肝外合并難以根治的惡性腫瘤；③合并心、腦、肺、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變，需要基本生命支持，包括重度心功能不全、顱內(nèi)出血、腦死亡、腎功能不全行腎臟替代治療時(shí)間大于1個(gè)月；④人類免疫缺陷病毒感染；⑤難以戒除的酗酒或吸毒⑥難以控制的精神疾病。相對(duì)禁忌證包括：①年齡＞65歲；②合并心、腦、肺、腎等重要臟器功能性病變；③肝臟惡性腫瘤伴門靜脈主干癌栓形成；④廣泛門靜脈血栓形成、門靜脈海綿樣變等導(dǎo)致無法找到合適的門靜脈流入道者。Germani等［4］回顧分析歐洲20年內(nèi)共4 903病例認(rèn)為，供體年齡＞60歲或受體年齡＞50歲都將升高術(shù)后病死率及移植物丟失率。合并肥胖及糖尿病的受體移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率明顯增高［5］。還有學(xué)者報(bào)道部分肝衰竭患者通過有效的內(nèi)科治療可避免肝移植，其相關(guān)因素包括年齡＜45歲、未合并全身炎癥反應(yīng)綜合征、血清直接膽紅素（direct bilirubin in serum，DBIL）／TBIL＞0.65、TBIL＜0.12g／L［6］。

3.2 術(shù)前評(píng)估及干預(yù) 術(shù)前評(píng)估可預(yù)測手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后，目前常用APACHEⅡ評(píng)分、MELD評(píng)分評(píng)價(jià)預(yù)后，APACHEⅡ評(píng)分≥20分或MELD評(píng)分≥30分術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)增大，預(yù)后不良。有效的術(shù)前干預(yù)，對(duì)于降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、延長等待時(shí)間、改善預(yù)后、減少術(shù)后并發(fā)癥具有重要意義。良好的營養(yǎng)支持可有效提高患者對(duì)于手術(shù)創(chuàng)傷的耐受性，能進(jìn)食的患者首選腸內(nèi)營養(yǎng)，可防止腸黏膜萎縮及腸道菌群移位，糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂，少量多次地給予白蛋白或新鮮血漿維持正常的膠體滲透壓，避免短時(shí)間內(nèi)給予大量白蛋白或血漿，血容量的驟增可導(dǎo)致上消化道大出血。術(shù)前24h開始常規(guī)應(yīng)用維生素K1、新鮮冰凍血漿，凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等糾正凝血機(jī)制，可減少術(shù)中出血量及輸血量，避免術(shù)中凝血機(jī)制崩潰。術(shù)前避免應(yīng)用腎損害藥物，應(yīng)用小劑量多巴胺、前列腺素E、特利加壓素等改善腎臟灌注，對(duì)于腎功能改善不明顯或惡化的患者，應(yīng)及時(shí)采用血液濾過或血液透析，應(yīng)用巴利昔單抗（舒萊）可延遲他克莫司的使用，有利于術(shù)后腎臟功能恢復(fù)。有報(bào)道可采用托伐普坦治療低鈉血癥及頑固性腹水，該藥為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑，可通過選擇性阻斷集合管主細(xì)胞V2受體，促進(jìn)自由水的排泄［7］。預(yù)計(jì)術(shù)后腎功能不全難以恢復(fù)者，應(yīng)考慮行肝腎聯(lián)合移植。術(shù)前肝性腦病的受體應(yīng)限制蛋白類食物攝入，給予降氨治療，對(duì)于出現(xiàn)顱內(nèi)高壓的病例給予小劑量甘露醇、甘油果糖降低顱內(nèi)壓。人工肝輔助系統(tǒng)可清除體內(nèi)內(nèi)毒素、膽紅素等有害物質(zhì)，同時(shí)補(bǔ)充血漿內(nèi)各種凝血因子，可有效改善患者一般情況，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，改善凝血機(jī)制。對(duì)于MELD評(píng)分≥30分病例，術(shù)前48h合理應(yīng)用人工肝輔助系統(tǒng)可有效改善預(yù)后［8］。人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型3種，生物型及混合生物型人工肝支持系統(tǒng)不僅具有解毒功能，而且還具備部分合成和代謝功能，是人工肝發(fā)展的方向［9］。

3.3 術(shù)式的選擇 本組病例全部采用經(jīng)典非轉(zhuǎn)流原位肝移植術(shù)，其他可供選擇的術(shù)式包括：①原位部分肝移植，即減體積肝移植、劈離式肝移植，主要應(yīng)用于兒童受體及體型較小的受體；②活體肝移植，其主要優(yōu)點(diǎn)在于可縮短等待時(shí)間、供肝冷缺血時(shí)間明顯縮短、親體供肝排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低，缺點(diǎn)在于手術(shù)技術(shù)復(fù)雜，術(shù)后血管及膽道并發(fā)癥概率高，供體手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等［10］。

3.4 術(shù)中處理 急性肝衰竭受體凝血機(jī)制差，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)操作，減少出血，控制液體用量，適當(dāng)擴(kuò)容；盡量縮短無肝期，本組病例無肝期均控制在60min內(nèi)，對(duì)于全身情況好、生命體征平穩(wěn)、術(shù)中順利的患者，可吻合肝動(dòng)脈后再開放新肝血流，否則應(yīng)盡早開放，開放后再吻合動(dòng)脈；無肝期有效循環(huán)血量銳減，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)影響最大，應(yīng)采用藥物調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，維持穩(wěn)態(tài)，切忌液體“大出大入”，導(dǎo)致新肝恢復(fù)血流后的急性肺水腫甚至心功能衰竭；新肝開放血流后1h內(nèi)是最容易出現(xiàn)心跳驟停的“危險(xiǎn)期”，為了避免新肝開放后心跳驟停的發(fā)生，除了采用開放前“放血”方法之外，還可控制下腔靜脈及門靜脈血流量，避免血容量驟增，效果比較滿意；體溫的控制具有重要的意義，人體細(xì)胞內(nèi)的各種生化反應(yīng)的限速酶均需在特定溫度下才會(huì)發(fā)生作用，低體溫常導(dǎo)致凝血崩潰及心跳驟停，是引起圍手術(shù)期死亡的重要原因，新肝開放后體溫持續(xù)過低預(yù)示受體預(yù)后不良。

3.5 術(shù)后處理要點(diǎn)

3.5.1 早期處理 術(shù)后2周是受體恢復(fù)的重要階段，也是死亡高峰階段，應(yīng)盡早（8～12h）使受體生命體征、內(nèi)環(huán)境、凝血功能、呼吸功能、腎功能達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)。早期脫機(jī)拔管有利于肺部感染的預(yù)防；早期的胃腸道營養(yǎng)有利于盡早恢復(fù)腸道正常消化吸收功能，減少腸道菌群移位導(dǎo)致的腹腔內(nèi)感染；早期拔除各種靜脈內(nèi)導(dǎo)管及腹腔引流管可減少醫(yī)源性感染的機(jī)會(huì)；術(shù)后早期宜床上活動(dòng)，下床活動(dòng)應(yīng)于術(shù)后7 d左右開始，因術(shù)后伊始，新肝尚未與腹腔形成粘連，過早活動(dòng)可能導(dǎo)致新肝的移位而造成血管的扭曲。

3.5.2 液體治療 受體術(shù)前多存在低蛋白血癥，有效循環(huán)血量不足，大量液體分布于第三間隙，術(shù)中無肝期為維持有效循環(huán)血量，在提高膠體滲透壓的同時(shí)，也輸入較多液體，術(shù)后3～5d，隨著新肝功能逐漸恢復(fù)，膠體滲透壓逐漸提高，分布于第三間隙的液體重新回吸，造成有效循環(huán)血量的驟增，可導(dǎo)致心功能不全、肺瘀血或肺水腫，而“肺水”的增多是導(dǎo)致肺部感染的重要誘因。術(shù)后應(yīng)嚴(yán)格控制液體入量，充分利尿，保持液體“負(fù)平衡”，我們的經(jīng)驗(yàn)是將中心靜脈壓控制在3～5cmH2O較為滿意。

3.5.3 抗感染治療 術(shù)前積極的預(yù)防和治療感染以及血、尿、痰等分泌物的培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)對(duì)術(shù)后感染的防治具有重要的指導(dǎo)意義。術(shù)后感染以肺部感染、腹腔內(nèi)感染、靜脈置管導(dǎo)致的全身感染最為常見，應(yīng)建立預(yù)防為主的指導(dǎo)思想，在病情允許的前提下，盡早脫機(jī)拔管，盡早給予胃腸內(nèi)營養(yǎng)，盡早去除深靜脈置管、導(dǎo)尿管、胃管及腹腔引流管，盡早激素減量；其次應(yīng)加強(qiáng)營養(yǎng)支持，提高患者自身抗感染能力；術(shù)后常規(guī)留取血、膽汁、腹腔引流液、痰、靜脈導(dǎo)管等行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)，針對(duì)藥敏結(jié)果給予正規(guī)抗感染治療；加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理，重視真菌感染的預(yù)防和治療，對(duì)于明確證據(jù)存在真菌感染的患者，應(yīng)給予足量、正規(guī)療程的抗真菌治療，同時(shí)注意腎臟功能維護(hù)及調(diào)整他克莫司用量。

3.5.4 神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥的治療 術(shù)后神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率僅次于感染性并發(fā)癥，近年來相關(guān)報(bào)道逐漸增多，我們發(fā)現(xiàn)長期嗜酒及術(shù)前反復(fù)發(fā)作肝性腦病的受體，術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥明顯增多，可能與神經(jīng)系統(tǒng)長期暴露于毒性物質(zhì)造成部分不可逆的神經(jīng)細(xì)胞損傷有關(guān)。常見癥狀包括淡漠、抑郁、躁狂、譫語等，治療主要調(diào)整患者全身情況，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、控制他克莫司血藥濃度以及對(duì)癥治療。需要強(qiáng)調(diào)的是存在低鈉血癥的受體應(yīng)逐漸糾正，每天血鈉的升高幅度不超過12mmol／L較為安全，過快的升高血鈉可導(dǎo)致中樞神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的脫髓鞘病變，又稱為腦橋中央髓鞘質(zhì)溶解，其他可導(dǎo)致腦橋中央髓鞘質(zhì)溶解的誘因包括長期嗜酒、嚴(yán)重營養(yǎng)不良等，該并發(fā)癥預(yù)后極差。

3.5.5 腎功能不全治療 由于受體術(shù)前全身情況差或合并肝腎綜合征，術(shù)后腎功能不全多見，其危險(xiǎn)因素包括術(shù)前血肌酐增高、凝血酶原活性降低、MELD評(píng)分較高、術(shù)中大量失血、圍手術(shù)期感染等［11］。術(shù)后應(yīng)保證腎臟有效的灌注，監(jiān)測尿量及血肌酐、尿素氮的變化，避免應(yīng)用腎臟毒性藥物，在保證不發(fā)生排斥反應(yīng)的前提下，適當(dāng)降低他克莫司血藥濃度，對(duì)于出現(xiàn)少尿或無尿的患者及時(shí)應(yīng)用血液濾過或血液透析，幫助患者度過腎損傷的修復(fù)期，大多數(shù)受體腎功能是可以恢復(fù)的。

隨著對(duì)急性肝衰竭認(rèn)識(shí)的深入，更加合理地選擇手術(shù)適應(yīng)證及手術(shù)時(shí)機(jī)，不斷提高圍手術(shù)期管理水平及手術(shù)技巧，相信肝移植將成為治療急性肝衰竭的有效手段。

［1］ 劉金雨，寸向農(nóng)，楊開明.肝干細(xì)胞的來源及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.臨床薈萃，2012，27（22）：2010-2013.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南（2012年版）［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（3）：210-216.

［3］ 高慶軍，王洋，任貴軍，等.肝移植75例術(shù)后近期處理體會(huì)［J］.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，32（12）：1474-1476.

［4］ Germani G，Theocharidou E，Adam R，et al.Liver transplantation for acute liver failure in Europe：outcomes over 20years from the ELTR database［J］.J Hepatol，2012，57（2）：288-296.

［5］ Heuer M，Kaiser GM，Kahraman A，et al.Liver transplantation in nonalcoholic steatohepatitis is associated with high mortality and post-transplant complications：a single-center experience［J］.Digestion，2012，86（2）：107-113.

［6］ Miyake Y，Yasunaka T，Ikeda F，et al.Fulminant hepatitis：Who survives without liver transplantation？［J］.Hepatol Res，2012，42（1）：60-67.

［7］ Cárdenas A，Ginés P，Marotta P，et al.Tolvaptan，an oral vasopressin antagonist，in the treatment of hyponatremia in cirrhosis［J］.J Hepatol，2012，56（3）：571-578.

［8］ Ling Q，Xu X，Wei Q，et al.Downgrading MELD improves the outcomes after liver transplantation in patients with acute-onchronic hepatitis B liver failure［J］.PLoS One，2012，7（1）：e30322.

［9］ Ba?ares R，Catalina MV，Vaquero J.Liver support systems：will they ever reach prime time？［J］.Curr Gastroenterol Rep，2013，15（3）：312.

［10］ Kim SJ，Yoon YC，Yoo YK，et al.Clinical analysis of emergency liver transplantation：the role of living donor liver transplantation［J］.Clin Transplant，2012，26（6）：833-841.

［11］ Yuan CH，Xiu DR，Jiang B，et al.The influential factors and clinical significance of acute renal failure complicated to orthotopic liver transplantation［J］.Zhonghua Wai Ke Za Zhi，2011，49（11）：1003-1006.