PCSK9抑制劑Alirocumab降低LDL-C的研究新進(jìn)展

范致星，楊超君，楊 簡

(三峽大學(xué)心血管病研究所三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

·綜 述·

PCSK9抑制劑Alirocumab降低LDL-C的研究新進(jìn)展

范致星，楊超君，楊 簡

(三峽大學(xué)心血管病研究所三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

Alirocumab為一種抗PCSK9單克隆抗體，可通過抑制PCSK9，阻止LDL-R的降解，從而降低血液中LDL-C水平。在剛剛結(jié)束的2014美國心臟協(xié)會年會(AHA2014)期間公布了多項(xiàng)有關(guān)PCSK9抑制劑Alirocumab在降低LDL-C中的臨床研究(Ⅲ期臨床試驗(yàn))?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)臨床研究結(jié)果，對Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介紹。

PCSK9；抑制劑；Alirocumab；LDL-C

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是心血管疾病的一個重要誘因。通常情況下，機(jī)體膽固醇水平可通過維持健康的生活方式和習(xí)慣以及使用降脂藥物而安全有效地加以控制。然而，對于許多高膽固醇血癥患者，尤其是同時患有遺傳性疾病或合并癥的患者，盡管使用了高劑量他汀類藥物，仍無法使LDL-C達(dá)到目標(biāo)值。近年來，醫(yī)藥研究者發(fā)現(xiàn)了降低LDL-C的一個新靶標(biāo)-人前蛋白轉(zhuǎn)化枯草桿菌/絲氨酸蛋白酶9 (PCSK9)，它可通過與LDL-R結(jié)合，降解LDL-R從而升高血中LDL-C水平[1]。因此，阻斷PCSK9與LDL-R的結(jié)合，將成為血脂異常的一個新治療靶點(diǎn)。Alirocumab即為一種抗PCSK9單克隆抗體，可通過抑制PCSK9，阻止LDL-R的降解，從而降低血液中LDL-C水平[2-3]。現(xiàn)結(jié)合AHA2014期間公布的有關(guān)PCSK9抑制劑Alirocumab降低LDL-C的相關(guān)臨床研究結(jié)果(Ⅲ期臨床試驗(yàn))，對Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介紹。

1 PCSK9基因概述

2003年，研究人員在一法國家族中發(fā)現(xiàn)了除LDLR和APOB之外第三個與常染色體顯性家族性高膽固醇血癥有關(guān)的基因——PCSK9基因[4]。PCSK9 cDNA的大小為3 617 bp，為編碼692個氨基酸組成的PCSK9蛋白。PCSK9基因的功能獲得性突變可導(dǎo)致常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥，使得LDL受體水平下降，從而導(dǎo)致LDL-C水平的升高。常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥與早發(fā)心血管疾病風(fēng)險的增加密切相關(guān)[5]。但當(dāng)PCSK9基因喪失突變功能可出現(xiàn)低水平的血漿LDL-C和apoB。多項(xiàng)大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9基因的突變功能喪失可使非裔美國人的LDL-C下降37 mg/dl(100 mg/dl= 2.6 mmol/L)，并且可使冠心病的發(fā)生率下降88%；而在白人中，LDL-C則下降了21 mg/dl，冠心病發(fā)生率下降了47%。這些研究結(jié)果也得到了其他隊(duì)列研究的驗(yàn)證，如哥本哈根心臟研究發(fā)現(xiàn)PCSK9的功能喪失可使LDL-C下降11%～15%，使冠心病事件的風(fēng)險下降60%～64%。在另一項(xiàng)對津巴布韋黑人女性的研究中，PCSK9基因突變頻率為3.7%，LDL-C的降幅為27%[6]。綜上，PCSK9基因突變有著廣泛的臨床效應(yīng)，抑制PCSK9基因在調(diào)節(jié)血漿LDL-C水平、降低冠心病發(fā)生率方面起到了重要的作用。

2 PCSK9基因的單克隆抗體——Alirocumab

研究的最多且在臨床上較先進(jìn)的PCSK9抑制劑為單克隆抗體(mAbs)[3]。Chan[7]及同事于2009年首次發(fā)現(xiàn)了中和抗PCSK9單克隆抗體，他們發(fā)現(xiàn)人類單克隆抗體中的mAb1可以和PCSk9中與LDL受體相互作用部位的臨近區(qū)域結(jié)合，從而在體外阻止PCSK9與LDL受體的相互作用。在對小鼠和非人類靈長動物的體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，mAb1可增加肝臟LDL受體的表達(dá)并可使LDL-C降低約30%[6]。mAb1同樣可降低表達(dá)人類PCSK9小鼠的LDL-C水平，提示這種抗體或許可以有效地降低人類的LDL-C水平[8]。其他相似的抗體也正在進(jìn)一步研發(fā)，并在猴子中單獨(dú)治療或與他汀聯(lián)合治療。這些研究的結(jié)果與Chan及其同事[7]的研究結(jié)果類似，發(fā)現(xiàn)抗PCSK9抗體可明顯增加PCSK9在血漿中的抗體結(jié)合水平，并且可使LDL-C水平明顯下降20%～50%。PCSK9單克隆抗體聯(lián)合他汀類藥物比單一治療更有效地降低LDL-C[6]。Alirocumab為一種抗PCSK9單克隆抗體，可通過抑制PCSK9阻止LDL-R的降解，從而降低血液中LDL-C水平[2-3]?，F(xiàn)結(jié)合AHA2014期間公布的有關(guān)PCSK9抑制劑Alirocumab降低LDL-C的相關(guān)臨床研究結(jié)果(Ⅲ期臨床試驗(yàn))，對Alirocumab在降低LDL-C中的作用做一介紹。

2.1 Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果 臨床前研究顯示Alirocumab可阻斷PCSK9的作用從而增加肝臟中LDL受體量。Ⅰ期臨床研究顯示，無論是單一療法還是與他汀藥聯(lián)用，Alirocumab均能降低健康志愿者和高膽固醇患者的LDL-C水平[3]。Ⅱ期臨床研究證實(shí)Alirocumab對難控性LDL-C患者的作用效果與阿托伐他汀相似[9]。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得了積極結(jié)果，這些結(jié)果一方面表明：PSCK對LDL-C水平有潛在效應(yīng)，LDL受體降解或?yàn)槠浜诵臋C(jī)制，PCSK9抑制或可成為調(diào)脂治療的潛在靶點(diǎn)，尤其是強(qiáng)化他汀治療后LDL-C水平未達(dá)標(biāo)的高危患者；另一方面，為后續(xù)順利開展更為廣泛的Ⅲ期臨床試驗(yàn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2.2 ODYSSEY MONO項(xiàng)目(Ⅲ期臨床的試驗(yàn)) ODYSSEY MONO項(xiàng)目[10-13](Ⅲ期臨床試驗(yàn))包括多項(xiàng)試驗(yàn)，預(yù)計(jì)納入23 000名受試者。首個AlirocumabⅢ期臨床試驗(yàn)中，將103例原發(fā)性高膽固醇血癥伴中度心血管風(fēng)險的患者隨機(jī)分為兩組，Alirocumab組(起始劑量75 mg/2周，若有可能則增加至150 mg/2周)和Zetia組(依澤替米貝，10 mg)，治療24周。Alirocumab由患者使用1 ml自動注射劑自行皮下注射。如果治療8周時患者LDL-C仍高于70 mg/dl，則Alirocumab劑量加倍。結(jié)果顯示，Alirocumab和Zetia分別使LDL-C降低了 47.2%和 15.6%(P＜0.000 1)，而不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為69.2%和78.4%。常見的不良反應(yīng)是多種感染(42.3%：39.2%)，包括上呼吸道感染、流感等。兩組肌肉相關(guān)的副作用發(fā)生幾率相似，分別為3.8%和3.9%。這一結(jié)果表明，與Zetia相比，Alirocumab可以在不增加副總用的基礎(chǔ)上，更顯著的降低LDL-C水平。

2.3 ODYSSEY替代試驗(yàn) 2014年11月17日在AHA2014年會上公布的顯示，ODYSSEY替代試驗(yàn)顯示[10]，對于不能耐受他汀類藥物治療的高LDL-C患者，24周時Alirocumab降低LDL-C的效果優(yōu)于Zetia。此外，對于這些患者，Alirocumab的耐受性同樣也優(yōu)于阿托伐他汀。ODYSSEY替代研究納入了314例患者，隨機(jī)分為三組，分別給予：皮下注射Alirocumab 75 mg或150 mg每2周一次+口服安慰劑，口服依折麥布10 mg/d+皮下注射安慰劑，口服阿托伐他汀20 mg/d+皮下注射安慰劑。所有患者均因?yàn)榧∪獍Y狀不能耐受他汀類藥物治療，基線LDL-C水平≥70 mg/dl(心血管風(fēng)險極高危)或≥100 mg/dl(心血管風(fēng)險中、高危)。主要重點(diǎn)為24周時意向治療分析LDL-C的變化百分比。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為24周治療人群LDL-C的變化百分比。結(jié)果顯示：設(shè)定極高危患者的LDL-C目標(biāo)為＜70 mg/dl，中、高?；颊叩哪繕?biāo)為＜100 mg/dl。Alirocumab組患者達(dá)標(biāo)率為42%，Zetia組為4%；中、高?；颊咧校珹lirocumab組患者達(dá)標(biāo)率為61%，Zetia組為10%(兩者P＜0.000 1)。與Alirocumab組患者相比，阿托伐他汀組患者發(fā)生骨骼肌不良事件的幾率更高(HR=1.63，95%CI 1.01～2.62)。但所有組中不良事件的發(fā)生率均比較高，治療藥物中止。試驗(yàn)結(jié)束時，所有患者均進(jìn)入3年開放標(biāo)簽的試驗(yàn)(接受Alirocumab治療，只有2.8%的患者需停止Alirocumab治療)。在不能耐受他汀類藥物的患者中，97%可以耐受Alirocumab。這表明，患者對于Alirocumab的耐受性更優(yōu)于阿托伐他汀。本研究傳遞了非常好的消息，對于不能耐受他汀的患者，Alirocumab可以是一個非常不錯的選擇。

2.4 ODYSSEY HIGH FH試驗(yàn) ODYSSEY HIGH FH試驗(yàn)[10]是一項(xiàng)多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期試驗(yàn)，該研究比較了Alirocumab和安慰劑相比降低LDL-C的有效性和安全性，研究對象是嚴(yán)重雜合子家族性高膽固醇血癥(heFH)患者和盡管給予最大耐受劑量他汀±其他降脂藥物治療基線LDL-C水平仍然很高的患者(n=107)，LDL-C≥160 mg/dl。按照2:1比例隨機(jī)分配到Alirocumab組(150 mg，2周一次，n=72)和安慰劑組(n=35)?？傮w上，治療24周時與安慰劑相比Alirocumab能夠顯著降低LDL-C水平，且耐受性良好-兩組治療誘發(fā)不良事件(TEAEs)相當(dāng)。

2.5 ODYSSEY LONG TERM試驗(yàn) ODYSSEY LONG TERM試驗(yàn)[11]是關(guān)于PCSK9抑制劑的最大的雙盲研究，用于觀察Alirocumab用于心血管病高危者的長期安全性、耐受性和有效性。納入心血管病高危者2 341例，按2：1比例隨機(jī)分配到Alirocumab組和安慰劑組。Alirocumab組給予最大耐受劑量的他汀和/或其他降脂藥物+Alirocumab(150 mg，每2周一次)，安慰劑組給予最大耐受劑量的他汀和/或其他降脂藥物+安慰劑注射(1 ml，每2周一次)。與安慰劑相比，24周時Alirocumab能夠顯著地降低LDL-C水平，Ali-rocumab組中79%的患者LDL-C水平達(dá)到＜70 mg/dl。兩組TEAEs發(fā)生率相當(dāng)。

2.6 ODYSSEY OPTIONSⅠ和Ⅱ研究 ODYSSEY OPTIONSⅠ和Ⅰ研究[12]關(guān)注Alirocumab聯(lián)合阿托伐他汀20 mg或瑞舒伐他汀40 mg的有效性和安全性，對照組為Alirocumab聯(lián)合Zetia、雙倍劑量的他汀或阿托伐他汀40 mg改為瑞舒伐他汀治療40 mg。受試者為LDL-C水平未達(dá)到70 mg/dl或100 mg/dl的心血管高危者。研究顯示，在阿托伐他汀(20 mg或40 mg)或瑞舒伐他汀(10 mg)的基礎(chǔ)上加用Alirocumab治療24周與其他組相比能夠更顯著地降低LDL-C水平。60%的患者在24周時LDL-C水平＜70 mg/dl，超過79%的患者不需要把Alirocumab的劑量增加到150 mg。不同組間安全性和耐受性相當(dāng)。

2.7 ODYSSEY COMBO I研究 ODYSSEY COMBO I研究[13]探討了Alirocumab用于最大耐受劑量他汀能夠有效控制高膽固醇血癥的心血管高危患者的療效和安全性。與其他ODYSSEY研究相似，Alirocumab能夠顯著降低24周時的LDL-C水平(Alirocumab組：48%，安慰劑組2%；P＜0.0001)，效果能維持至52周。研究者指出，Alirocumab靶向治療使得83%的患者不需要在12周時將劑量增加至150mg，絕大多數(shù)患者在24周時LDL-C水平降低到＜70 mg/dl。研究顯示，Alirocumab 75 mg/150 mg Q2周的安全性和有效性良好。

3 PCSK9抑制劑-Alirocumab的副作用

在Alirocumab的II期試驗(yàn)中[9]未發(fā)現(xiàn)藥物與安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率有明顯區(qū)別。接受藥物治療的患者未發(fā)現(xiàn)與積極治療相關(guān)的嚴(yán)重或致命不良反應(yīng)。積極治療組最常見的副作用為注射部位的相關(guān)反應(yīng)，如疼痛或局部皮疹(2%～9%)、上呼吸道感染(6%～10%)、鼻咽炎(4%～15%)及輕度的胃腸道并發(fā)癥如腹瀉(4%)或惡心(4～6%)。Alirocumab的ODYSSEY MONO試驗(yàn)顯示[10-13]，注射部位反應(yīng)少見(＜4%)，各組間肌肉相關(guān)癥狀的發(fā)生率相似(Alirocumab 3.8%vs依擇麥布3.9%)，骨骼肌不良事件發(fā)生率雖然低，但這類副作用并沒有完全杜絕。

4 結(jié)語

他汀作為降脂治療的基石具有不可替代的地位。然而臨床實(shí)踐及多項(xiàng)研究表明，經(jīng)過他汀進(jìn)行強(qiáng)化降LDL-C治療后，仍有超過1/4高?；颊週DL-C未能達(dá)標(biāo)。他汀之外，還有何種選擇？研究表明，PSCK對LDL-C水平有潛在效應(yīng)，LDL受體降解或?yàn)槠浜诵臋C(jī)制。PCSK9抑制或可成為調(diào)脂治療的潛在靶點(diǎn)，尤其是強(qiáng)化他汀治療后LDL-C水平未達(dá)標(biāo)的高?；颊?。PCSK9抑制劑提供了一種新的治療模式，來對抗LDL，被視為自他汀類藥物(如Lipitor和Zocor)之后在對抗心臟疾病中所取得的最大進(jìn)步。但我們同時還需認(rèn)識到，雖然最近的公布的臨床研究結(jié)果證明Alirocumab安全性和有效性良好，其同樣會產(chǎn)生一定的副作用(如骨骼肌不良事件)，因而，在其運(yùn)用到臨床之前還需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證、觀察。

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Research advances of Alirocumab in inhibiting PCSK9 to lower LDL-C.

FAN Zhi-xing,YANG Chao-jun,YANG Jian.
Department of Cardiology,the First College of Clinical Medical Sciences,China Three Gorges University,Yichang 443003,Hubei,CHINA

Alirocumab,as an anti-PCSK9 monoclonal antibody,could inhibit PCSK9 and prevent LDL-R degradation so as to lower blood LDL-C levels.During the AHA2014,a number of clinical studies(PhaseⅢclinical trials)about the PCSK9 inhibitor Alirocumab in reducing LDL-C have been announced.And the article here tends to review the results of these clinical studies onAlirocumab in reducing LDL-C.

PCSK9;Inhibitor;Alirocumab;LDL-C

R589.2

A

1003—6350（2015）15—2262—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0815

2014-12-10)

國家自然科學(xué)基金(編號：81170133、81200088、81470387)；湖北省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才項(xiàng)目；三峽大學(xué)碩士學(xué)位論文培代基金項(xiàng)目(編號：2015PY052)

楊 簡。E-mail：yichangyangjian@163.com