CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與人類獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染的關(guān)系

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與人類獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染的關(guān)系

馮慧潔邱荃馮睿

(河南中醫(yī)學(xué)院河南鄭州450003)

【關(guān)鍵詞】CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;人類獲得性免疫缺陷病毒;艾滋病;感染

【中圖分類號】R 512.91

艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是指感染人類獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)后，機體發(fā)生免疫功能部分或完全喪失，繼而出現(xiàn)嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等并發(fā)癥的綜合征。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在機體的免疫系統(tǒng)中具有免疫抑制功能，對維持免疫耐受及穩(wěn)態(tài)具有重要作用。當(dāng)HIV進(jìn)入人體后，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制了機體的免疫效應(yīng)，使機體缺乏有效的防御，因此它發(fā)揮了免疫抑制和促進(jìn)感染的作用［1］。但隨著HIV在體內(nèi)的持續(xù)感染，因CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)CD4，所以它也容易被HIV所感染、殺傷，最終CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會因細(xì)胞毒作用而導(dǎo)致大量死亡［2］。相反，這會利于增強機體對抗HIV感染的能力，起到了延緩疾病進(jìn)展的作用［3］。本文擬對CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與HIV感染關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行分析，現(xiàn)綜述如下。

1　CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

機體遭受病原菌入侵會激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生大量效應(yīng)T細(xì)胞起到有效殺菌作用，但該中免疫活化狀態(tài)維持時間較短，與此同時機體需要負(fù)向免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)以形成免疫耐受，并維持免疫穩(wěn)態(tài)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作為近年來發(fā)現(xiàn)的存在與人體內(nèi)，主要起調(diào)節(jié)機體免疫功能的T細(xì)胞亞群，對于維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定具有重要作用。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17均來源于CD4+T細(xì)胞亞群，兩者在發(fā)育、分化成熟和功能上會相互制約，甚至有時會相互轉(zhuǎn)化，來保持機體的免疫平衡狀態(tài)［4］，而機體免疫應(yīng)答和免疫耐受的穩(wěn)態(tài)則是通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制作用來實現(xiàn)的［5］。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有維持免疫耐受、抑制過度炎癥反應(yīng)的作用，同時它也可以抑制其他T細(xì)胞的活化。其免疫抑制的方式有兩種:一是與受作用T細(xì)胞的直接細(xì)胞接觸;二是分泌具有免疫抑制活性的細(xì)胞因子，作用于受作用的T細(xì)胞。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可構(gòu)成性表達(dá)CD25+和叉頭狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(forkhead/winged helix transcription factor，F(xiàn)oxp3)。CD25+是CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)的主要分子標(biāo)志，但也會表達(dá)在其他活化的效應(yīng)T細(xì)胞，所以CD25+不能表達(dá)為具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的特異性標(biāo)志。

當(dāng)前的一些研究表明，轉(zhuǎn)錄因子Foxp3為CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的最佳標(biāo)志物［6］。轉(zhuǎn)錄因子Foxp3屬于foxhead家族成員，由Brunkow等［7］于2001年首次發(fā)現(xiàn)并報道，其特異性表達(dá)于小鼠CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。最近一些研究表明，通過標(biāo)記綠色或紅色熒光蛋白與Foxp3基因結(jié)合，從單個細(xì)胞的水平上研究CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，證明只有CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能［8］。這也就是說，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能的維持依賴于Foxp3的存在，其在CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中高表達(dá)。另一新發(fā)現(xiàn)的更為理想的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表面分子標(biāo)志是IL－7受體CD127［9－10］，其在CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中低表達(dá)。它們在自身免疫性疾病、腫瘤免疫和移植免疫方面的作用已逐漸被人們所認(rèn)識，而對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與HIV感染之間關(guān)系的研究才剛剛起步［11－13］。

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以抑制機體對外來病原微生物的過度反應(yīng)，同時有研究表明CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以通過顆粒酶B/穿孔素等通路誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡，能夠在腫瘤細(xì)胞的清除和病毒性疾病的控制中發(fā)揮重要作用，其中也包括HIV［14］。

2　HIV感染機制

HIV感染的3個重要特征是病毒持續(xù)慢性復(fù)制，CD4+T細(xì)胞的逐漸減少及缺失，過度的免疫活化。人類CD4分子是HIV在細(xì)胞表面的主要受體，當(dāng)HIV外殼蛋白gp120識別并結(jié)合其分子胞膜外區(qū)的第1個結(jié)構(gòu)域時，gp120構(gòu)象改變并暴露gp41，并出現(xiàn)gp120－CD4與靶細(xì)胞表面的趨化因子CXCR4(CD184)和CXCR5結(jié)合，形成CD4－gp120－CXCR4/CXCR5大分子復(fù)合物，gp41利用自身的疏水作用來介導(dǎo)病毒囊膜與細(xì)胞膜融合，導(dǎo)致細(xì)胞最終被破壞。其中CXCR4和CXCR5為G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，不同HIV病毒株能夠選擇性地和CXCR4或CXCR5結(jié)合，并與CD4結(jié)合成三聚體，導(dǎo)致細(xì)胞構(gòu)型發(fā)生改變，從而使病毒和宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜發(fā)生融合。而在該融合過程中，gp41外功能區(qū)則發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

HIV侵入機體后，可有效逃避機體針對其的體液免疫，具體機制如下:①HIV抗原表位側(cè)鏈氨基酸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，避免抗體的結(jié)合，但仍可與CD4發(fā)生結(jié)合;②HIV與宿主細(xì)胞發(fā)生結(jié)合還需輔助受體，兩者未發(fā)生結(jié)合時病毒與輔助受體結(jié)合位點被掩蓋，針對該位點的抗體不能起作用;③HIV表面許多糖鏈對gp120進(jìn)行遮蓋，保守區(qū)域被高度糖基化，抗體無法與該位點結(jié)合。細(xì)胞毒性T細(xì)胞可通過識別與MHCⅠ類分子結(jié)合的病毒短肽片段發(fā)生活化，進(jìn)而直接對HIV宿主細(xì)胞造成殺傷作用。而HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞即脫去外殼，RNA基因組逆轉(zhuǎn)錄為DNA，進(jìn)一步整合入宿主細(xì)胞基因組內(nèi)，從而進(jìn)入休眠或開始復(fù)制。細(xì)胞毒性T細(xì)胞則只能識別正在復(fù)制的宿主細(xì)胞，對休眠細(xì)胞無殺傷作用。細(xì)胞毒性T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的活化可能是HIV感染后引起的組織損傷、持續(xù)抗原刺激，以及不成熟狀態(tài)樹突狀細(xì)胞的產(chǎn)生誘導(dǎo)的。HIV能夠感染CD4+T細(xì)胞并發(fā)生復(fù)制，并最終致細(xì)胞死亡，抗原特異性T細(xì)胞大量破壞則嚴(yán)重影響免疫功能。HIV正是通過多種機制維持其在患者體內(nèi)的持續(xù)感染，并影響病情的發(fā)展。

3　CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與HIV感染

研究發(fā)現(xiàn)，如果從外周血單個核細(xì)胞(PBMC)中去除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，就會導(dǎo)致AIDS患者外周血中特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞的明顯增加，這表明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制了HIV感染者體內(nèi)的特異性T細(xì)胞的效應(yīng)［15］。

不同比例和濃度的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與CD4+CD25－調(diào)節(jié)性T細(xì)胞混合培養(yǎng)后會發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25－調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖能力隨著CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例的增加而逐漸減弱，同時呈現(xiàn)出劑量依賴的特點［16］。因此，除去患者外周血中的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，其機體對HIV和其他病原菌的細(xì)胞免疫應(yīng)答會明顯增加。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞標(biāo)志物Foxp3高表達(dá)的HIV感染者其免疫活化程度與Foxp3低表達(dá)的感染者相比，出現(xiàn)明顯降低。這說明CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會降低HIV的特異性免疫，在HIV發(fā)病過程中起到促進(jìn)疾病發(fā)生發(fā)展的作用［17］。

還有一些研究發(fā)現(xiàn)HIV RNA病毒載量與患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以特異性地抑制CD4+CD25－調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖［18］。這又進(jìn)一步證明了CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能抑制HIV感染者/AIDS患者的特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)感染和免疫抑制。

目前感染HIV－1者唯一有效的治療方法是高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)。有效的HAART可以達(dá)到抑制HIV病毒復(fù)制，恢復(fù)CD4+T細(xì)胞數(shù)量，降低機體免疫系統(tǒng)的活化水平，重建免疫功能的目的。實驗表明，HAART有效果時，該治療能夠顯著降低CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活化、增殖和凋亡水平，這說明在免疫系統(tǒng)重建過程中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)變化趨于正常［19］。

4　結(jié)語和展望

目前已經(jīng)認(rèn)識到CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腫瘤免疫、移植免疫和自身免疫性疾病方面的作用，它可以參與機體自身免疫耐受的維持和下調(diào)機體的各種免疫應(yīng)答，但是關(guān)于CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用機制仍有許多不明之處。在HIV感染初期，HIV感染CD4+T細(xì)胞，抑制特異性T細(xì)胞的反應(yīng)，選擇性地使CD4+T細(xì)胞數(shù)量銳減和功能降低，使機體缺乏有效的防御能力［20］。在HIV感染的進(jìn)展期，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制機體過度的免疫活化，使其對機體的損害減輕，但同時患者罹患自身免疫疾病的危險性則明顯增加。通過對CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量及功能在HIV感染者/AIDS患者發(fā)病機制中作用的研究，有助于為臨床上治療HIV感染者/AIDS患者制定有效的方案。一方面，提高CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量和功能活性可以用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病，并可抑制對同種異型移植物的排斥;另一方面，降低CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量和功能活性可以增強機體腫瘤免疫、抗感染免疫的能力。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在HIV與人體免疫系統(tǒng)的相互作用中發(fā)揮了重要作用。因此，進(jìn)一步深入研究或許可以阻斷其免疫抑制功能，為HIV/AIDS感染性疾病找到新的治療途徑［21］。

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·經(jīng)驗交流·

(收稿日期:2015－04－18)

doi:10.3969/j.issn.1004－437X.2015.08.034