選擇素家族與子癇前期的研究進(jìn)展

賈 璐綜述 王 莉＊審校

子癇前期與其相關(guān)并發(fā)癥是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡最主要的原因之一，近40%新生兒在孕35周前早產(chǎn)。在排除其它危險(xiǎn)因素的情況下，子癇前期患者會(huì)增加罹患心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)［1］。全世界范圍內(nèi)，子癇前期的發(fā)病率為5－10%。關(guān)于子癇前期的研究取得不少進(jìn)展，但其具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前被接受的學(xué)說(shuō)之一為“兩階段學(xué)說(shuō)”，即第一階段，妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)能力受損致使子宮螺旋動(dòng)脈重塑障礙；第二階段，胎盤(pán)的低灌注狀態(tài)使胎盤(pán)缺氧，發(fā)生氧化應(yīng)激，引起全身炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、水腫等臨床表現(xiàn)［2，3］。

選擇素家族屬于黏附分子家族成員之一，是一類(lèi)跨膜Ca2＋依賴型凝集素，包括P－選擇素、E－選擇素和L－選擇素。白細(xì)胞表達(dá)L－選擇素，活化的血小板表達(dá)P－選擇素，活化的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)P－選擇素和E－選擇素。其功能主要為調(diào)節(jié)白細(xì)胞在血管壁上的滾動(dòng)、介導(dǎo)炎癥的早期黏附和免疫監(jiān)視［4］，與子癇前期的發(fā)病和進(jìn)程有比較密切的關(guān)系。本文綜述其研究進(jìn)展。

1 P－選擇素與子癇前期

1.1 P－選擇素的功能

P－選擇素在被激活的血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)，存在于靜止的血小板α顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞的 Weibel－palade小體中，當(dāng)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞受到炎癥因子刺激活化時(shí)，主要是血小板激活化時(shí)［5］其以可溶型P－選擇素（sP－選擇素）形式被釋放入血液中，一方面介導(dǎo)炎癥細(xì)胞與血小板、內(nèi)皮細(xì)胞之間的反應(yīng)，同時(shí)也是通過(guò)外周血檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞和血小板活化的標(biāo)志物。

1.2 P－選擇素的表達(dá)和意義

1.2.1 P－選擇素在胎盤(pán)組織的表達(dá)：P－選擇素主要存在于合體滋養(yǎng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞。有研究［7］發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者胎盤(pán)組織的P－選擇素表達(dá)高于正常妊娠組，其毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞處于過(guò)度激活狀態(tài)，易形成微血栓，影響胎兒血供，甚至出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限甚至胎死宮內(nèi)等不良結(jié)局。

1.2.2 P－選擇素在血漿中的表達(dá)：sP－選擇素在許多炎性疾病患者血漿中均有表達(dá)［8］，如動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、燒傷等。有研究［9－11］報(bào)道，正常妊娠婦女體內(nèi)也有稍高的sP－選擇素，因?yàn)檎Ｈ焉锟赡艽嬖谳p度炎癥發(fā)應(yīng)，但子癇前期孕婦體內(nèi)的sP－選擇素濃度顯著高于正常孕婦；重度子癇前期與高sP－選擇素相關(guān)。Laskowska等［9］對(duì)55例子癇前期并發(fā)胎兒生長(zhǎng)受限患者（PI組）、70例僅有胎兒生長(zhǎng)受限患者（IUGR組）、39例僅有子癇前期患者（P組）和54例正常孕婦（正常組）進(jìn)行血漿sP－選擇素檢測(cè)，結(jié)果顯示PI組和P組的sP－選擇素均高于正常組，IUGR組的sP－選擇素低于正常組，表明高濃度sP－選擇素是子癇前期的危險(xiǎn)因素。

Akolekar等［12］對(duì)孕11－13周孕婦檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，以預(yù)測(cè)孕34周前分娩子癇前期（早發(fā)型子癇前期）、34－37周分娩的子癇前期、37周后分娩子癇前期（晚發(fā)型子癇前期），檢查指標(biāo)包括兩部分，第一部分為孕婦特點(diǎn)、病史、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)、平均動(dòng)脈壓和血漿妊娠相關(guān)蛋白－A，第二部分為血漿胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、胎盤(pán)蛋白－13、抑制素－A、活化素－A、可溶性內(nèi)皮素、穿透素－3和P－選擇素。預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別為91.0%、79.4%、60.9%。因此建議對(duì)子癇前期的早期預(yù)測(cè)可以在孕11－13周進(jìn)行。Youssef等［13］也對(duì)孕11－13＋6周的孕婦進(jìn)行了前瞻性研究，預(yù)測(cè)晚發(fā)型子癇前期（＞34周的子癇前期）的發(fā)病率。聯(lián)合篩查指標(biāo)：孕婦特點(diǎn)、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和血漿胎盤(pán)生物標(biāo)記物（妊娠相關(guān)蛋白－A、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，P－選擇素等），準(zhǔn)確率為77%。因此認(rèn)為對(duì)孕早期的孕婦進(jìn)行聯(lián)合篩查（其中包括測(cè)血漿中的sP－選擇素）有助于預(yù)測(cè)晚發(fā)型子癇前期風(fēng)險(xiǎn)。Akolekar等［14］對(duì)孕11－13周的孕婦進(jìn)行產(chǎn)檢時(shí)聯(lián)合檢查了血漿sP選擇素和子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)，發(fā)現(xiàn)最后發(fā)展為子癇前期組病人的血漿sP－選擇素和子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)均高于正常孕婦組，但是兩組內(nèi)的sP－選擇素與子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)之間無(wú)明顯相關(guān)性。說(shuō)明子癇前期在孕早期就存在血小板的活化，但是血小板活化與胎盤(pán)受損程度無(wú)直接相關(guān)性?？傊?，孕早期通過(guò)檢測(cè)孕婦血sP－選擇素并聯(lián)合其它指標(biāo)，可能可以預(yù)測(cè)最終發(fā)展為子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。

2 E－選擇素與子癇前期

2.1 E－選擇素的功能

E－選擇素（CD62E）是由位于1號(hào)染色體上的SELE基因編碼，主要在活化的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到炎癥刺激時(shí)被激活，其內(nèi)的E－選擇素釋放于血液系統(tǒng)，成為可溶性E－選擇素（sE－選擇素），12h到達(dá)峰值。多核細(xì)胞和單核細(xì)胞均表達(dá)E－選擇素的配體［15］。E－選擇素與配體的結(jié)合，可激發(fā)整合素發(fā)生構(gòu)型變異，使之更適合與細(xì)胞間黏附分子－1（ICAM－1）結(jié)合，介導(dǎo)炎癥的穩(wěn)固黏附、遷移等［16］。

2.2 E－選擇素的表達(dá)和意義

2.2.1 E－選擇素在胎盤(pán)組織的表達(dá)：主要在絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞膜和胞漿中表達(dá)，在子癇前期胎盤(pán)中主要以血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)為主，而在正常妊娠胎盤(pán)中以合體滋養(yǎng)細(xì)胞為主。研究［17］表明，E－選擇素在子癇前期組胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞的表達(dá)低于對(duì)照組，子癇前期組胎盤(pán)血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)顯著高于對(duì)照組。子癇前期發(fā)病與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)能力受損有關(guān)；子癇前期組合體滋養(yǎng)細(xì)胞的E－選擇素低表達(dá)，可能由于E－選擇素參與了滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附過(guò)程。血管內(nèi)皮受損是子癇前期的特征之一；子癇前期組胎盤(pán)血管內(nèi)皮細(xì)胞E－選擇素的高表達(dá)，提示E－選擇素參與了胎盤(pán)局部血管內(nèi)皮損傷過(guò)程。

子癇前期時(shí)胎盤(pán)螺旋動(dòng)脈重鑄障礙可導(dǎo)致胎盤(pán)局部缺血、微循環(huán)障礙。P－選擇素和E－選擇素在胎盤(pán)表達(dá)的變化，說(shuō)明兩者可能參與子癇前期胎盤(pán)微循環(huán)，但其具體機(jī)制尚需深入研究。

2.2.2 sE－選擇素在血漿中的表達(dá)：sE－選擇素由活化的內(nèi)皮細(xì)胞釋放入血液循環(huán)。研究［18］表明，子癇前期孕婦血漿sE－選擇素含量顯著高于正常妊娠婦女，表明子癇前期的發(fā)病機(jī)制之一可能為內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。但是有研究［19］發(fā)現(xiàn)30歲以上子癇前期病人的sE－選擇素和sP－選擇素低于正常妊娠組，而30歲以下子癇前期病人的血漿E－選擇素高于正常妊娠組。這種差異可能由于入組病人的年齡不同、子癇前期的嚴(yán)重程度不同、病人的妊娠周數(shù)不同等造成。

子癇前期孕婦妊娠早期血漿的sE－選擇素水平明顯高于正常妊娠孕婦，因而可將sE－選擇素水平作為預(yù)測(cè)子癇前期的一個(gè)指標(biāo)。國(guó)外學(xué)者［20］在一項(xiàng)前瞻性縱向研究中招募了單胎且無(wú)高血壓病史的2 600例孕12－16周孕婦，產(chǎn)檢時(shí)均進(jìn)行空腹靜脈血sE－選擇素檢測(cè)。結(jié)果在sE－選擇素升高者中，49例發(fā)展為子癇前期，她們的sE－選擇素水平顯著高于同期無(wú)并發(fā)癥，且年齡、BMI相匹配的對(duì)照組水平。直至孕28周時(shí)，子癇前期組的sE－選擇素仍高于對(duì)照組。表明子癇前期患者在妊娠早期就有內(nèi)皮細(xì)胞活化及內(nèi)皮功能紊亂。另在一項(xiàng)前瞻性、描述性研究［21］中作者對(duì)523名孕28－30周婦女產(chǎn)檢時(shí)進(jìn)行側(cè)翻試驗(yàn)，同時(shí)測(cè)定空腹靜脈血sE－選擇素濃度，并隨訪至分娩。結(jié)果顯示側(cè)翻試驗(yàn)陽(yáng)性的47例孕婦中22例發(fā)展為子癇前期，子癇前期孕婦的血漿sE－選擇素高于正常妊娠組。因此認(rèn)為，側(cè)翻試驗(yàn)陽(yáng)性加sE－選擇素升高也可預(yù)測(cè)子癇前期。但該結(jié)果尚需要大樣本臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

sE－選擇素水平也可作為預(yù)測(cè)PE孕婦圍產(chǎn)結(jié)局和PE產(chǎn)婦將來(lái)罹患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一。有研究［22］發(fā)現(xiàn)，新生兒出生體重、分娩時(shí)妊娠周數(shù)與sE－選擇素呈負(fù)相關(guān)。血漿E－選擇素較高孕婦與較低孕婦相比，關(guān)于前者胎兒出生體重低于1500g風(fēng)險(xiǎn)是后者的1.5倍，前者早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是后者的2倍。Papakonstantinou等［18］通過(guò)檢測(cè)分娩前、分娩后3－6天、分娩后12－14周的血sE－選擇素濃度，發(fā)現(xiàn)重度子癇前期的sE－選擇素在這三個(gè)時(shí)期均高于正常孕產(chǎn)婦，直至產(chǎn)后12周。說(shuō)明PE產(chǎn)婦的內(nèi)皮功能紊亂一直持續(xù)至產(chǎn)后12周。這可能與其將來(lái)罹患心血管疾病有關(guān)。但也有研究得出了不同的結(jié)論，Gaugler－Senden［23］，孕24周前發(fā)展為子癇前期的20名孕婦與20名正常孕婦10年隨訪結(jié)果為，兩組在此期間血漿sE－選擇素水平無(wú)顯著性差異，說(shuō)明兩組孕產(chǎn)婦體內(nèi)不存在內(nèi)皮功能紊亂，因而不能輕言有PE病史的孕婦就會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。Tuzcu等［24］研究認(rèn)為子癇前期病人與正常孕婦相比sE－選擇素顯著升高，但有子癇前期病史的非妊娠婦女與有正常分娩史的非妊娠婦女相比，sE－選擇素水平無(wú)顯著性差異。提示分娩后sE－選擇素水平恢復(fù)至正常。關(guān)于對(duì)PE產(chǎn)婦隨訪血漿sE－選擇素的觀察結(jié)果差異，原因可能為隨訪的時(shí)間不同、樣本量不同、種族不同等。因而需要大樣本、種族相同、隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的觀察研究來(lái)探究PE產(chǎn)婦將來(lái)罹患心血管風(fēng)險(xiǎn)的高低。

3 L－選擇素與子癇前期

3.1 L－選擇素的功能

L－選擇素（CD62L）表達(dá)于大多數(shù)白細(xì)胞表面，包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、造血細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，但主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞被激活，L－選擇素的脫落，形成可溶性L－選擇素（sL－選擇素），因此sL－選擇素可以反映白細(xì)胞的活化。L－選擇素的功能主要是介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的早期黏附，使白細(xì)胞從血流狀態(tài)轉(zhuǎn)為快速滾動(dòng)狀態(tài)［16］。大量研究表明，子癇前期與白細(xì)胞活化緊密相關(guān)。

3.2 L－選擇素的表達(dá)和意義

Oggé等［25］的研究結(jié)果顯示，子癇前期組中性粒細(xì)胞L－選擇素的表達(dá)高于正常妊娠組，表明子癇前期時(shí)存在中性粒細(xì)胞的活化。賀笑茜等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期組外周血淋巴細(xì)胞表面L－選擇素表達(dá)較正常組和妊娠期高血壓組增加。妊娠期高血壓各組與對(duì)照組相比，單核細(xì)胞表面L－選擇素表達(dá)無(wú)明顯增高，可能原因?yàn)長(zhǎng)－選擇素主要在中性粒細(xì)胞表面表達(dá)。Lok等［27］的研究還證實(shí)，子癇前期組的sL－選擇素呈現(xiàn)高表達(dá)，說(shuō)明子癇前期確實(shí)存在白細(xì)胞的活化。

sL－選擇素也可作為預(yù)測(cè)子癇前期的指標(biāo)之一。一項(xiàng)隊(duì)列研究［28］中，包括75例子癇前期孕婦和125例正常對(duì)照孕婦，在孕20周和孕晚期均采血檢測(cè)sE－選擇素、sL－選擇素、sP－選擇素、ICAM－1、VCAM－1，結(jié)果顯示子癇前期組孕婦，孕20周時(shí)sL－選擇素和VCAM－1顯著性降低，而sE－選擇素、sP－選擇素、ICAM－1顯著性升高。說(shuō)明子癇前期患者，孕早期就存在內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞的活化。孕20周sL－選擇素水平變化可能作為預(yù)測(cè)子癇前期的指標(biāo)，但其預(yù)測(cè)價(jià)值的準(zhǔn)確性仍需要大樣本、不同種族的大量研究進(jìn)行驗(yàn)證。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，選擇素作為細(xì)胞黏附分子，介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)的早期黏附過(guò)程，參與了子癇前期的發(fā)病，甚至在子癇前期出現(xiàn)臨床癥狀前（孕早期）血sP－選擇素、sE－選擇素和sL－選擇素水平就有改變，提示孕婦存在內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、血小板活化和白細(xì)胞活化，因而可以作為子癇前期的早期篩查和診斷指標(biāo)，以減少該疾病的發(fā)生，保障孕產(chǎn)婦和胎兒健康。

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