Cystatin C與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

宗秋燕，蘇雨江

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院心內(nèi)科，海南 ?？?70208)

·綜 述·

Cystatin C與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

宗秋燕，蘇雨江

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院心內(nèi)科，海南 ?？?70208)

半胱氨酸蛋白酶抑制劑——胱抑素C(Cystatin C)參與了機(jī)體許多生理和病理過(guò)程，與某些疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)聯(lián)。最新研究表明，Cystatin C與心血管疾病如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、原發(fā)性高血壓等有密切關(guān)系。本文就Cystatin C與心血管疾病之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

Cystatin C；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。恍牧λソ?；高血壓

心血管疾病的早期診斷和臨床干預(yù)、預(yù)后的改善一直是目前關(guān)注的重要問(wèn)題，在臨床工作中也是比較棘手的問(wèn)題。既往研究已證實(shí)，隨著腎功能的逐步減退，心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性也會(huì)相應(yīng)升高。長(zhǎng)期以來(lái)研究表明胱抑素C(Cystatin C)是反映早期腎功能損害的最敏感和最好的指標(biāo)。最近的一些研究顯示，更高的血清Cystatin C水平與心血管疾病發(fā)生率、死亡率的增加有關(guān)。本文就Cystatin C與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展開(kāi)綜述。

1 Cystatin C的發(fā)現(xiàn)及其生物學(xué)特性

Cystatin C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑之一，1983年由Nastasi等[1]首次分離純化得到，它由122個(gè)氨基酸構(gòu)成，是一種低分子量、非糖化堿性蛋白質(zhì)[2]，沒(méi)有組織學(xué)特異性，廣泛存在于機(jī)體組織的有核細(xì)胞和體液中。人的Cystatin C基因片段位于20號(hào)染色體上，編碼Cystatin C的基因?qū)儆诠芗一?，它可在幾乎所有的有核?xì)胞恒定、持續(xù)地轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，是細(xì)胞外最主要的內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑之一。在正常機(jī)體中，Cystatin C相較于肌酐，是一種新型的、穩(wěn)定的生物標(biāo)記，不受性別、飲食、活動(dòng)等的影響，參與抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，防止細(xì)胞水解內(nèi)源性和外源性蛋白酶，是目前為止組織蛋白酶B的最強(qiáng)抑制物，此外，它還具有干擾中性粒細(xì)胞的遷移參與炎癥過(guò)程的功能。

Cystatin C在人體各種生理和病理過(guò)程扮演重要角色，一旦發(fā)生基因突變，則會(huì)出現(xiàn)遺傳性Cystatin C淀粉樣血管病，從而導(dǎo)致腦出血等嚴(yán)重后果，這是目前發(fā)現(xiàn)的與Cystatin C直接相關(guān)的臨床疾病。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究在關(guān)注Cystatin C與心血管疾病之間的關(guān)系，Cystatin C能否成為心血管疾病新一代獨(dú)立的臨床診斷與預(yù)測(cè)指標(biāo)成為爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。

2 Cystatin C與冠心病

日本一項(xiàng)最新的橫斷面研究比較Cystatin C與肌酐對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，對(duì)象為早期無(wú)嚴(yán)重腎功能不全或心血管疾病史的門(mén)診糖尿病和肥胖癥患者，研究結(jié)果表明Cystatin C與肌酐相比能更好的預(yù)測(cè)糖尿病和肥胖患者的10年內(nèi)冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。PRIME研究[4]是一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究，主要針對(duì)Cystatin C與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)性展開(kāi)，本項(xiàng)研究納入的研究對(duì)象為9758例非冠心患者群，50～59歲為目標(biāo)年齡，隨訪5年，其研究終點(diǎn)事件為心絞痛的發(fā)生、急性心梗、心源性猝死，終點(diǎn)事件中心絞痛者154例，急性心梗和心源性猝死者159例。該研究表明血清Cystatin C水平和第一次缺血性心血管事件的發(fā)生顯著相關(guān)。傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素被校正之后仍然存在此種相關(guān)性。由此推斷，動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程可能有Cystatin C的參與，缺血事件的發(fā)生可能是由相對(duì)不足的蛋白酶抑制劑(如Cystatin C)引起的，雖然炎癥過(guò)程中的Cystatin C表達(dá)較前增加，但相較于基質(zhì)蛋白酶表達(dá)增加的程度，Cystatin C卻是相對(duì)缺乏的。還有研究顯示，小鼠若缺乏Cystatin C可在原動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上加快彈力層的降解，從而形成更大的粥樣斑塊[5]。另孫磊等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，血清Cystatin C的表達(dá)水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)存在正相關(guān)性，由此說(shuō)明Cystatin C在血清中的表達(dá)水平可能與冠心病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。此外，Ix等[7]經(jīng)過(guò)相關(guān)研究推想，門(mén)診冠心病患者中不伴有心力衰竭的患者其左心室肥厚、心臟舒張功能障礙與高水平的血清Cystatin C相關(guān)?？傊?，越來(lái)越多的研究在揭示，Cystatin C在冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中都扮演了重要角色。

3 Cystatin C與心力衰竭

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，高水平的血清Cystatin C濃度增加老年冠心病的全因死亡率、心血管死亡率以及心力衰竭的發(fā)生率[8]，而這種風(fēng)險(xiǎn)不能完全被血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)所預(yù)測(cè)[9]，這進(jìn)一步表明Cystatin C可作為心血管疾病及心血管事件獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。于明等[10]的回顧性研究顯示，通過(guò)對(duì)81例心力衰竭患者血清Cystatin C、尿素氮、肌酐水平進(jìn)行分析，慢性心力衰竭患者的Cystatin C濃度較健康對(duì)照組明顯升高，且隨NYHA心功能級(jí)別的增高而增高，然而尿素氮、肌酐的水平變化未見(jiàn)明顯差異，Cystatin C在慢性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面有突出的預(yù)示作用。最新研究顯示，包含Cystatin C的兩個(gè)新的CKD-EPI公式適用于心力衰竭的危險(xiǎn)分層，與傳統(tǒng)指標(biāo)肌酐相比，它表現(xiàn)出更好的提示預(yù)后的性能[11]。另有一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性研究證明，與NT-proBNP相比，Cystatin C可以更好地評(píng)估急性心力衰竭患者的病情，有望成為首選生物標(biāo)記[12]。Ruan等[13]的研究證實(shí)了血清Cystatin C不僅有希望成為急性心力衰竭患者住院治療的危險(xiǎn)標(biāo)志，也是12個(gè)月死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；結(jié)合Cystatin C和NT-proBNP的三分位數(shù)可以用來(lái)評(píng)估急性心力衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，類(lèi)似的研究也證明在腎功能正?；蜉p度受損的心力衰竭患者中，通過(guò)測(cè)定血清Cystatin C的濃度，與GFR相比，提高了疾病早期的危險(xiǎn)分層，對(duì)心力衰竭患者是否住院治療有顯著預(yù)測(cè)[14-16]。這將更有利于心力衰竭患者的預(yù)后判斷，有利于提前進(jìn)行臨床干預(yù)。近年來(lái)也有研究證實(shí)，Cystatin C與高敏C反應(yīng)蛋白、高半胱氨酸一起，可作為收縮性心力衰竭患者評(píng)估臨床預(yù)后的獨(dú)立因子[17]。既往多項(xiàng)研究已證實(shí)，慢性心力衰竭患者由于多重因素，容易導(dǎo)致腎臟的繼發(fā)性損傷，繼而引起一系列心衰的癥狀，同時(shí)許多治療心力衰竭的藥物經(jīng)腎臟排泄，腎臟的負(fù)擔(dān)較前加重，因此傳統(tǒng)的心力衰竭藥物使用不當(dāng)可能會(huì)引發(fā)或加重腎功能的下降，并可能導(dǎo)致死亡率增加[18-20]。Cystatin C表達(dá)水平在上述慢性心衰患者中增高，表明其可作為心衰預(yù)后的一個(gè)影響因子，表達(dá)越高，預(yù)后越差。Cystatin C不僅可作為心力衰竭不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，在晚期腎功能不全的患者，它亦可增加肌酐的對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值[21]。同時(shí)Damman等[22]經(jīng)過(guò)多元調(diào)整，闡明了Cystatin C，NT-proBNP水平、肌鈣蛋白T，NYHA心功能Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)和糖尿病被確定為死亡率和/或心力衰竭惡化再入院的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。綜上所述，早期發(fā)現(xiàn)血清Cystatin C濃度升高對(duì)評(píng)估心力衰竭患者的病情、改善預(yù)后及降低病死率具有重要意義。

4 Cystatin C與原發(fā)性高血壓

國(guó)內(nèi)外一些研究表明，Cystatin C與原發(fā)性高血壓存在密切關(guān)系。Mena等[23]通過(guò)研究血清Cystatin C水平和24 h動(dòng)態(tài)血壓相關(guān)性得出結(jié)論，收縮壓和脈壓與腎功能均顯著相關(guān)，舒張壓與Cystatin C濃度呈負(fù)相關(guān)，但與腎小球?yàn)V過(guò)率、微量白蛋白呈正相關(guān)。他們推測(cè)Cystatin C可能具有超出其作為腎功能的標(biāo)志物以外的心血管疾病的預(yù)測(cè)作用。2011年美國(guó)的一項(xiàng)研究[24]選取的是具有代表性的不伴有臨床確診的腎臟疾病的成人樣本，該研究證實(shí)了血清Cystatin C水平與女性的高血壓呈正相關(guān)，而這種關(guān)系不存在于男性患者中。最新的一項(xiàng)研究[25]顯示血清Cystatin C水平不僅可用于檢測(cè)腎功能的輕度下降，并能預(yù)測(cè)腎功能正常的高血壓患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

左室肥厚是原發(fā)性高血壓最常見(jiàn)的靶器官損害之一，常與血液動(dòng)力學(xué)因素、神經(jīng)體液因素[26]及家族遺傳因素等緊密關(guān)聯(lián)。Cheng等[27]研究發(fā)現(xiàn)，Cystatin C mRNA的表達(dá)在左心室肥厚大鼠和高血壓引起的左心室肥厚患者的左心室心肌顯著增加，但在高血壓引起的心衰患者或大鼠的心肌中表達(dá)沒(méi)有增加，表明它在高血壓心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變中可能扮演了重要的作用。既往研究已證實(shí)，Cystatin C作為重要的內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，它參與調(diào)節(jié)外基質(zhì)產(chǎn)生和降解的平衡[5，27]，而心肌細(xì)胞的主要成分細(xì)胞外基質(zhì)是膠原蛋白，Cystatin C抑制組織蛋白酶B的活性，促進(jìn)纖維蛋白和Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白的積累[28-29]，以此為基礎(chǔ)，半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制劑參與心臟膠原的降解，兩者水平的不平衡可能會(huì)導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變[30]。由此可推測(cè)，Cystatin C與原發(fā)性高血壓心室重塑存在某些關(guān)聯(lián)，但兩者之間的關(guān)系以及建立在此關(guān)系上的生理機(jī)制目前在國(guó)內(nèi)外都鮮有報(bào)道，進(jìn)一步研究血清Cystatin C水平與原發(fā)性高血壓左室肥厚的相關(guān)性有很大的可能性及必要性，這對(duì)于預(yù)防及延緩原發(fā)性高血壓左室肥厚、保護(hù)心臟功能、減少靶器官損害等都有重大意義，亦可為未來(lái)高血壓的防治開(kāi)辟新的思路和提供新的治療靶點(diǎn)。

5 結(jié) 論

綜上所述，目前Cystatin C在心血管相關(guān)疾病中的作用研究地越來(lái)越透徹。本文闡述了血清Cystatin C濃度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、原發(fā)性高血壓等主要心血管疾病之間的聯(lián)系，它在危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估、不良事件等方面有突出的預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)，有利于臨床實(shí)踐中心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，改善預(yù)后，降低死亡率。但Cystatin C作用于心血管系統(tǒng)的詳細(xì)機(jī)制以及各種相關(guān)代謝途徑的關(guān)系尚不十分清楚，還有待更進(jìn)一步大樣本、多領(lǐng)域的科學(xué)研究加以求證，以便于Cystatin C在臨床心血管疾病中的應(yīng)用與推廣，為臨床診斷和治療提供更準(zhǔn)確的參考依據(jù)。

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Research progress on correlation between Cystatin C and cardiovascular diseases.

ZONG Qiu-yan,SU Yu-jiang. Department of Cardiology,Haikou People's Hospital(Haikou Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University),Haikou570208,Hainan,CHINA

Cystatin C(Cys C),one of inhibitors of cysteine proteinases,is involved in many physiological and pathological processes,and is associated with the occurrence,development and prognosis of certain diseases.The lastest researches show that Cystatin C is also closely related to cardiovascular diseases,such as coronary atherosclerotic heart disease,heart failure,hypertension.This review mainly discusses the association between Cystatin C and cardiovascular diseases.

Cystatin C;Coronary atherosclerotic heart disease;Heart failure;Hypertension

R54

A

1003—6350（2015）20—3026—03

2015-01-20)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.20.1101

海南省自然科學(xué)基金(編號(hào)：2013-SZR-05-006)

蘇雨江。E-mail：jci13078955322@126.com