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    功能性消化不良患者十二指腸嗜酸性細(xì)胞表達(dá)及其意義

    2015-03-18 20:58:22張思寒王承黨
    胃腸病學(xué) 2015年5期
    關(guān)鍵詞:肥大細(xì)胞胃腸道介質(zhì)

    張思寒 王承黨

    福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 消化內(nèi)鏡中心 消化系病研究室(350005)

    功能性消化不良(functional dyspepsia,F(xiàn)D)是指具有上腹痛、上腹灼熱感、餐后飽脹、早飽等不適癥狀,但缺乏引起上述癥狀的器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征。目前,F(xiàn)D的診斷基于以癥狀學(xué)為基礎(chǔ)的羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)[1],其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。一般認(rèn)為,胃功能紊亂是引起FD癥狀的主要原因,如胃排空延遲、對(duì)擴(kuò)張刺激高敏感等[2-3]。此外,十二指腸結(jié)構(gòu)和(或)功能變化在FD發(fā)病機(jī)制中亦可能扮演重要角色。胃腸道嗜酸性細(xì)胞(eosinophils,EOS)在抵抗病原體入侵、維持腸上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要作用。近年研究表明FD患者十二指腸EOS增多,但其意義尚未明確。本文就FD患者十二指腸EOS表達(dá)及其意義作一綜述。

    一、胃腸道EOS

    EOS是胃腸道黏膜固有層的組成成分,在骨髓中發(fā)育成熟后經(jīng)血液循環(huán)遷移而來(lái),在維持胃腸道上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能中起重要作用[4]。多種細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)、免疫球蛋白、補(bǔ)體等均能激活 EOS,如白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13、IL-16、IL-18、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、嗜酸性細(xì)胞趨化因子(CCL11)、脂質(zhì)介質(zhì)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、P物質(zhì)等。胃腸道EOS表面表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體和共刺激分子,可激活T細(xì)胞,作為抗原呈遞細(xì)胞在抗原特異性免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。許多細(xì)胞因子、化學(xué)因子具有募集和調(diào)控EOS的作用,其中IL-5、CCL11尤為重要。IL-5不僅能促進(jìn)骨髓中的EOS分化、成熟,使其加快進(jìn)入血液循環(huán),還能刺激EOS脫顆粒,并擴(kuò)大其對(duì)化學(xué)信號(hào)的識(shí)別[5]。CCL11表達(dá)于健康人腸黏膜固有層,是最重要的選擇性作用于EOS的趨化因子,對(duì)EOS生理性募集至胃腸道黏膜起重要作用[6]。

    二、FD患者十二指腸免疫激活與EOS增多

    1.FD患者十二指腸免疫激活:Mearin等[7]評(píng)估了成年人因沙門菌感染致急性胃腸炎1年后FD與腸易激綜合征(IBS)的發(fā)病情況,發(fā)現(xiàn)感染沙門菌后,F(xiàn)D和IBS的發(fā)生率均較正常對(duì)照組明顯升高。與感染后IBS(PI-IBS)類似,感染后發(fā)生的FD可稱為感染后FD(PI-FD)。PI-FD患者十二指腸局部有持續(xù)的CD8+T細(xì)胞激活、CD4+T細(xì)胞減少、巨噬細(xì)胞增多,提示急性胃腸炎后雖然病原菌已被清除,但黏膜免疫系統(tǒng)仍存在變化。Futagami等[8]的研究顯示,與健康志愿者相比,PI-FD患者十二指腸炎癥程度顯著增加,黏膜內(nèi)EOS和CCR2+CD68+細(xì)胞數(shù)量增多,提示十二指腸炎性細(xì)胞變化可能參與PI-FD的發(fā)病。Gargala等[9]的研究發(fā)現(xiàn),幽門螺桿菌(Hp)感染可對(duì)十二指腸免疫細(xì)胞產(chǎn)生影響。與Hp陰性者相比,Hp陽(yáng)性FD患者十二指腸上皮內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量顯著增多,即使Hp定植于胃黏膜,亦能導(dǎo)致十二指腸炎性細(xì)胞浸潤(rùn),且根除Hp后此種炎癥狀態(tài)仍持續(xù)存在。此外,F(xiàn)D患者還存在十二指腸黏膜完整性受損,十二指腸上皮細(xì)胞通透性增加、細(xì)胞間緊密連接蛋白減少可能參與了十二指腸黏膜屏障損害[10]。

    2.FD患者十二指腸EOS數(shù)量增多:一般認(rèn)為FD癥狀的發(fā)生主要是源于胃運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能異常,較少關(guān)注十二指腸在其中的作用。Friesen等[11]對(duì)20例Hp陰性的FD兒童進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)十二指腸EOS激活可能與FD癥狀的產(chǎn)生有關(guān)。Talley等[12]的隨機(jī)、雙盲、病例對(duì)照研究納入51例FD患者和49名正常對(duì)照者,發(fā)現(xiàn)FD患者十二指腸EOS數(shù)量明顯高于對(duì)照組,球部和降部EOS數(shù)量分別為對(duì)照組的11.7倍和7.3倍;51%的FD患者球部和62.5%的FD患者降部可見EOS叢,在隱窩基底部形成特征性群簇。但這些患者胃黏膜內(nèi)EOS數(shù)量與對(duì)照組相比并無(wú)明顯差異,因此十二指腸EOS數(shù)量增多可能是FD的特征性變化。Walker等[13-14]的研究亦證實(shí)了這一觀點(diǎn),且發(fā)現(xiàn)十二指腸EOS數(shù)量增多與早飽、上腹痛、餐后飽脹等癥狀相關(guān)。

    3.食物過(guò)敏與FD:許多功能性胃腸病患者在進(jìn)食某種食物后癥狀加重,這一現(xiàn)象越來(lái)越受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。約8%的人對(duì)不同食物存在過(guò)敏和不良反應(yīng)[15]。食物過(guò)敏可致消化道黏膜EOS數(shù)量增多、激活,肥大細(xì)胞脫顆粒,釋放一系列炎性介質(zhì)。Schappi等[16]予10例對(duì)牛奶過(guò)敏的FD患兒胃竇部注入10 mL牛奶,發(fā)現(xiàn)注入牛奶后患兒胃黏膜EOS、肥大細(xì)胞數(shù)量和脫顆粒率與注入牛奶前相比差異顯著。袁海鵬等[17]的研究發(fā)現(xiàn),食物過(guò)敏原特異性抗體IgG陽(yáng)性評(píng)分和種類與十二指腸球部黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量和脫顆粒率呈正相關(guān),但食物過(guò)敏與FD患者十二指腸EOS數(shù)量的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

    三、FD患者十二指腸EOS增多的意義

    1.EOS-肥大細(xì)胞軸:EOS與上腹痛等癥狀相關(guān),可能是由EOS與肥大細(xì)胞間的相互作用所致。腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)釋放的主要神經(jīng)遞質(zhì)為5-羥色胺(5-HT),其為EOS的化學(xué)趨化劑,亦能誘導(dǎo)肥大細(xì)胞遷移和黏附[18]。EOS和肥大細(xì)胞在募集通路上有著共同的生物學(xué)特性,根據(jù)局部組織表達(dá)的選擇性黏附分子,兩者最終遷移、定位于不同組織。肥大細(xì)胞可分泌5-HT誘導(dǎo)EOS募集至局部組織,而EOS亦可激活肥大細(xì)胞,兩者間形成“EOS-肥大細(xì)胞軸”。肥大細(xì)胞活化后可釋放組胺、類胰蛋白酶和前列腺素D2,這些因子和EOS脫顆??晒餐瑢?dǎo)致神經(jīng)刺激,誘導(dǎo)平滑肌收縮,最終引起腹痛、腹脹等胃腸道癥狀。但目前肥大細(xì)胞在FD發(fā)病機(jī)制中的作用仍存爭(zhēng)議,僅在兒童 FD[19]、PI-FD[20]以及 Hp 陽(yáng)性 FD[21]患者胃黏膜中觀察到肥大細(xì)胞增多。因此,EOS和肥大細(xì)胞在FD發(fā)病中的作用尚需進(jìn)一步研究。

    2.炎性介質(zhì):EOS受多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié),同時(shí)可分泌多種細(xì)胞因子、化學(xué)因子以及神經(jīng)活性物質(zhì)。EOS中存在多種顆粒蛋白,如主要堿性蛋白(MBP)、EOS陽(yáng)離子蛋白(ECP)、EOS過(guò)氧化物酶(EPO)以及神經(jīng)毒素(EDN)等,均能對(duì)心、腦、支氣管、消化道黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生損害?;罨腅OS可釋放MBP作用于迷走神經(jīng)毒蕈堿M2受體致其功能障礙,增加胃腸道平滑肌的反應(yīng)性,并導(dǎo)致腹痛等癥狀[22]。EOS亦能產(chǎn)生白三烯、脂質(zhì)介質(zhì)等,這些物質(zhì)可增加血管壁通透性,促進(jìn)黏液分泌,引起平滑肌收縮。由于消化道上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞廣泛表達(dá)白三烯受體,因此認(rèn)為EOS源性白三烯可誘發(fā)消化道癥狀[11]。

    四、EOS與FD的治療

    1.抑制EOS募集和激活:目前尚缺乏特異性抑制EOS募集和激活的制劑,但發(fā)現(xiàn)有一些藥物可發(fā)揮類似作用,如選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)、抗IL-5單克隆抗體等。目前關(guān)于SSRI治療FD的研究較少。近期一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究[23]結(jié)果顯示舍曲林(SSRI類制劑)治療FD的療效并不優(yōu)于安慰劑。Assa’ad等[24]的研究顯示,抗IL-5單克隆抗體能減少兒童EOS食管炎食管黏膜上皮內(nèi)EOS數(shù)量,但目前并無(wú)研究表明其對(duì)FD有效。激素能阻斷上游因子激活黏膜EOS,但目前缺乏其治療FD的研究證據(jù)。有文獻(xiàn)報(bào)道布地奈德治療EOS腸炎有一定療效[25],但其對(duì)FD的療效尚不明確。

    2.炎性介質(zhì)拮抗劑:活化的EOS可釋放炎性介質(zhì),激活一系列下游因子,因此針對(duì)炎性介質(zhì)的治療可能成為未來(lái)FD的治療選擇之一。H2受體激活后,可刺激胃腸道感覺(jué)神經(jīng)元,導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感,從而產(chǎn)生胃腸道癥狀。Amini等[26]的研究顯示,H2受體拮抗劑法莫替丁能改善FD患者的部分癥狀。Friesen等[27]的研究發(fā)現(xiàn),H1受體拮抗劑對(duì)腸道平滑肌收縮和內(nèi)臟感覺(jué)有直接作用,聯(lián)合使用H1/H2受體拮抗劑可使50%FD患兒的癥狀得到改善。脫顆粒的EOS可釋放MBP,增加白三烯合成,從而增加平滑肌收縮和EOS募集。孟魯斯特是白三烯受體拮抗劑,F(xiàn)riesen等[28]的研究發(fā)現(xiàn),孟魯司特可使83%FD患兒的腹痛癥狀減輕。

    綜上所述,F(xiàn)D患者十二指腸EOS數(shù)量增多,處于激活狀態(tài),在FD發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮一定作用,但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。EOS有望成為FD的生物學(xué)標(biāo)記,并為FD治療提供新的靶點(diǎn)。

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