非甾體消炎藥小腸損傷機(jī)制以及云母防治作用的研究進(jìn)展*

梁　丹　董　惠　趙　靚　孟立娜

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(310053)

非甾體消炎藥小腸損傷機(jī)制以及云母防治作用的研究進(jìn)展*

梁丹#董惠趙靚孟立娜&

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(310053)

非甾體消炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)是臨床上最常用的藥物之一，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集等作用，常用于緩解各種疼痛、退熱以及各類風(fēng)濕性疾病的治療。近年來，阿司匹林被廣泛應(yīng)用于預(yù)防心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病。隨著NSAIDs臨床使用量的不斷上升，其不良反應(yīng)日益受到關(guān)注，其中最具臨床意義的是胃腸道損傷，可引起胃腸出血、穿孔、狹窄等嚴(yán)重并發(fā)癥。值得重視的是，由于NSAIDs具有鎮(zhèn)痛作用，約50%~80%的并發(fā)癥患者無明顯疼痛感，多以嚴(yán)重出血、穿孔為首發(fā)癥狀，臨床危害極大。

長(zhǎng)期以來，人們比較重視NSAIDs引起的胃十二指腸黏膜損傷，然而隨著小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡等小腸檢查手段的發(fā)展，近年發(fā)現(xiàn)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷亦有較高的發(fā)生率，連續(xù)用藥者小腸黏膜損傷發(fā)生率可達(dá)70%以上[1]，即使是短期口服(2周)，亦可造成小腸黏膜損傷[2]。因此，應(yīng)加強(qiáng)NSAIDs相關(guān)胃腸黏膜損傷尤其是小腸黏膜損傷機(jī)制的研究，并探索有效防治藥物以提高NSAIDs使用的胃腸道安全性。本文就NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷機(jī)制以及云母的防治作用作一綜述。

一、NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷機(jī)制

1. 環(huán)氧合酶(COX)-1和COX-2雙重抑制：NSAIDs在炎癥過程中主要通過抑制COX活性以阻斷花生四烯酸形成前列腺素(PGs)而發(fā)揮藥理作用。PGs可通過調(diào)節(jié)小腸血流量和黏液分泌而發(fā)揮黏膜保護(hù)作用，因此抑制PGs產(chǎn)生被認(rèn)為是NSAIDs引起小腸黏膜損傷的主要原因。COX的兩種同工酶中，COX-1為結(jié)構(gòu)型酶，可產(chǎn)生PGs以維持腸黏膜的完整性。抑制COX-1可致腸道運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)、細(xì)菌入侵，同時(shí)誘導(dǎo)COX-2表達(dá)上調(diào)。COX-2為誘導(dǎo)型酶，在組織損傷過程中可誘導(dǎo)產(chǎn)生延遲型PGE2。因此，單獨(dú)抑制COX-1后，COX-2表達(dá)上調(diào)產(chǎn)生的PGE2可抵消COX-1抑制產(chǎn)生的效應(yīng)以維持腸黏膜完整性。上述發(fā)現(xiàn)表明，NSAIDs系通過同時(shí)抑制COX-1和COX-2而引起小腸黏膜損傷[3]。

2. 三級(jí)打擊學(xué)說：該學(xué)說認(rèn)為NSAIDs吸收進(jìn)入小腸后，其酸性部分可直接損傷上皮細(xì)胞的膜磷脂，使氧化磷酸化解耦聯(lián)而損傷線粒體；線粒體損傷導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭，鈣離子超載并產(chǎn)生大量氧自由基，破壞細(xì)胞間結(jié)構(gòu)的完整性，增加腸黏膜通透性；腸黏膜屏障功能受損使黏膜暴露于膽汁、酶類、腸道細(xì)菌的概率明顯增加。張爍等[4]的研究證實(shí)，雙氯芬酸可致大鼠小腸黏膜上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白o(hù)ccludin表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致緊密連接斷裂，腸機(jī)械屏障受損，從而促使小腸細(xì)菌和內(nèi)毒素易位，加重小腸黏膜損傷。

3. 肝腸循環(huán)：部分NSAIDs吸收至肝臟后可與膽汁結(jié)合，約20%~60%隨膽汁分泌進(jìn)入小腸，即NSAIDs的肝腸循環(huán)。NSAIDs可與膽鹽競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合磷脂酰膽堿，使膽鹽處于游離狀態(tài)而直接發(fā)揮細(xì)胞毒作用，改變腸上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，造成腸黏膜損害。此外，肝腸循環(huán)使NSAIDs與小腸黏膜的接觸時(shí)間延長(zhǎng)，因此存在肝腸循環(huán)的NSAIDs較不進(jìn)入肝腸循環(huán)者腸毒性作用更大。羅佳等[5]通過膽管結(jié)扎模型證實(shí)阻斷NSAIDs的肝腸循環(huán)能有效減輕小腸黏膜損傷。

4. 誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和活性氧簇(ROS)：iNOS主要存在于肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞中，受到外界刺激時(shí)可被激活，持續(xù)產(chǎn)生大量一氧化氮(NO)。NSAIDs可使小腸黏膜iNOS活性增高、表達(dá)上調(diào)[3]，誘生過量NO，從而阻斷線粒體功能，降低氧自由基清除能力，增加腸黏膜通透性，誘導(dǎo)腸腔內(nèi)細(xì)菌侵襲、易位，加重小腸黏膜損傷。Hayashi等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，PGE1衍生物魯比前列酮(lubipros-tone)可通過EP4受體依賴性機(jī)制抑制腸道運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)、增加黏液和體液分泌，進(jìn)而抑制腸道細(xì)菌入侵以及iNOS、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá)，從而減輕吲哚美辛引起的小腸黏膜損傷。另有研究[7]顯示吲哚美辛可促進(jìn)小腸上皮細(xì)胞ROS產(chǎn)生并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引起小腸黏膜損傷，此途徑不依賴于PGs抑制。

5. 腸道菌群失衡：吲哚美辛在無菌大鼠中不引起腸黏膜損傷，一些益生菌制劑能抑制吲哚美辛引起的腸黏膜損傷[8]，表明腸道細(xì)菌參與了NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷的發(fā)生。Toll樣受體4(TLR4)通過識(shí)別革蘭陰性菌產(chǎn)生的脂多糖(LPS)觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在NSAIDs對(duì)小腸黏膜的損傷中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)在口服抗革蘭陰性菌抗菌藥物大鼠或TLR4基因突變或缺失小鼠中，吲哚美辛所致小腸黏膜損傷明顯減輕，證實(shí)了NSAIDs導(dǎo)致革蘭陰性菌入侵的致病作用[9]；而干酪乳桿菌活菌可通過抑制LPS/TLR4信號(hào)途徑預(yù)防吲哚美辛引起的小腸黏膜損傷[10]。

6. 炎癥反應(yīng)：NSAIDs可促進(jìn)白三烯生成和組胺、自由基釋放，造成腸黏膜損傷。Yamada等[11]的研究顯示，慢性炎癥性疾病相關(guān)促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-17A(IL-17A)基因敲除小鼠皮下注射吲哚美辛后，小腸黏膜損傷以及炎癥相關(guān)趨化因子表達(dá)、髓過氧化物酶(MPO)活性與野生型小鼠相比均明顯受抑。同樣，在TNF-α基因敲除小鼠中，皮下注射吲哚美辛引起的小腸黏膜損傷、MPO活性增高、趨化因子表達(dá)上調(diào)和細(xì)胞凋亡亦明顯低于野生型小鼠[12]。上述發(fā)現(xiàn)表明炎癥介質(zhì)在NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷中起重要作用。

7. 遺傳易感性：有數(shù)種NSAIDs系通過細(xì)胞色素P450 2C9(CYP2C9)途徑代謝，CYP2C9*2和*3為常見的影響酶活性的基因變異體。Pilotto等[13]的病例對(duì)照研究顯示，CYP2C9*3等位基因與短期使用NSAIDs胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)或可解釋并非所有NSAIDs服用者均有小腸黏膜損傷表現(xiàn)。

8. 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)：RAS在體液平衡和心血管功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。多項(xiàng)研究證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)-血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)- AngⅡ1型受體(AT1R)軸可調(diào)節(jié)多種病理生理過程，如促炎、促增殖等，而ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸則起與之相拮抗的保護(hù)性作用。此外，Camargo等[14]的研究發(fā)現(xiàn)ACE2為小腸細(xì)胞中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體B0AT1表達(dá)所必須。色氨酸的吸收依賴于B0AT1，故ACE2缺乏時(shí)色氨酸不能被有效吸收，導(dǎo)致mTOR調(diào)節(jié)途徑激活，引起抗菌肽分泌異常，從而影響腸道微生態(tài)平衡[15]，因此ACE2對(duì)維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)具有重要意義。而Ang-(1-7)可通過NO、內(nèi)源性PGs、感覺神經(jīng)肽等增加黏膜血流量，并通過抑制iNOS、IL-1β、TNF-α等促炎介質(zhì)發(fā)揮抗炎效應(yīng)，發(fā)揮胃腸道保護(hù)作用[16]。

二、NSAIDs腸病現(xiàn)代治療概況

目前用于防治NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷的藥物主要有磷脂酰膽堿與NSAIDs合劑、黏膜保護(hù)劑(如米索前列醇、瑞巴派特)、抗菌藥物、益生菌制劑、5-氨基水楊酸制劑等。質(zhì)子泵抑制劑雖廣泛應(yīng)用于NSAIDs相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷的治療，但有研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷并無保護(hù)作用[17]，甚至可通過引起腸道微生態(tài)失衡加劇小腸黏膜損傷[18]；長(zhǎng)期使用選擇性COX-2抑制劑則可增加心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。除PGE1及其衍生物如米索前列醇外，其他藥物效果均不甚理想，因此尋求有效且無明顯不良反應(yīng)的NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷防治藥物迫在眉睫。

三、云母的腸黏膜保護(hù)作用

中藥云母是一種天然層狀礦物晶體，具有截瘧止痢之功效，長(zhǎng)期以來被用于治療各類胃腸道疾病，臨床療效確切?！睹t(yī)別錄》提及云母“療五勞七傷，虛損少氣，止痢”，《藥性論》指出云母“主下痢腸僻”，《食醫(yī)心鏡》記載云母能治療小兒赤白痢和水痢，均提示云母具有腸黏膜保護(hù)作用。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究[2]以膠囊內(nèi)鏡評(píng)估小腸黏膜改變，發(fā)現(xiàn)云母可顯著減輕雙氯芬酸引起的小腸黏膜損傷。一些研究對(duì)云母對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷的保護(hù)機(jī)制進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)可能涉及多個(gè)方面，包括直接吸附促炎細(xì)胞因子、促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子表達(dá)、黏液分泌和PGE2合成、維持黏膜屏障的防御功能、拮抗腸道細(xì)菌易位、抑制炎癥反應(yīng)等。孟立娜等[20]發(fā)現(xiàn)云母除吸附于黏膜表面以減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、加強(qiáng)黏膜屏障功能外，還可通過抑制小腸黏膜NF-κB活性下調(diào)其介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷發(fā)揮防治作用。史久煜等[21]的研究顯示，云母能抑制NSAIDs相關(guān)損傷小腸黏膜的COX-2表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)熱休克蛋白70(HSP70)表達(dá)，通過減輕炎癥反應(yīng)促進(jìn)黏膜愈合。陳琳等[22]發(fā)現(xiàn)云母顆?？赡芟低ㄟ^降低腸黏膜通透性、拮抗細(xì)菌易位，對(duì)NSAIDs相關(guān)急性小腸黏膜損傷發(fā)揮保護(hù)作用。

四、結(jié)語和展望

近年來，NSAIDs的臨床應(yīng)用日趨廣泛，其胃腸道不良反應(yīng)不容小覷。NSAIDs引起小腸黏膜損傷是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程，其機(jī)制研究雖已取得一定成果，但仍有待進(jìn)一步探討，尤其是RAS在其中的效應(yīng)可能成為NSAIDs腸病防治的潛在靶點(diǎn)。在加強(qiáng)機(jī)制研究的同時(shí)，探尋廉價(jià)、高效的黏膜保護(hù)劑，從而將NSAIDs相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)降至最低亦為NSAIDs腸病研究領(lǐng)域的重點(diǎn)課題。中藥云母在胃腸道特別是小腸黏膜保護(hù)方面顯現(xiàn)出明顯療效，有望成為新型小腸黏膜保護(hù)劑應(yīng)用于臨床。

參考文獻(xiàn)

1 Handa O, Naito Y, Fukui A, et al. The impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the small intestinal epithelium[J]. J Clin Biochem Nutr, 2014, 54 (1): 2-6.

2 黃晨，呂賓，范一宏，等. 云母防治非甾體抗炎藥相關(guān)小腸損傷的臨床研究[J]. 中華消化雜志, 2014, 34 (4): 251-255.

3 Takeuchi K, Tanaka A, Kato S, et al. Roles of COX inhibition in pathogenesis of NSAID-induced small intestinal damage[J]. Clin Chim Acta, 2010, 411 (7-8): 459-466.

4 張爍，呂賓，陳方明，等. 緊密連接分子Occludin在非甾體類抗炎藥致小腸損害中的表達(dá)[J]. 中華消化雜志, 2009, 29 (2): 130-131.

5 羅佳，王惠吉. 非甾體抗炎藥對(duì)小腸黏膜的損傷作用[J]. 胃腸病學(xué), 2008, 13 (9): 536-539.

6 Hayashi S, Kurata N, Yamaguchi A, et al. Lubiprostone prevents nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal damage by suppressing the expression of inflammatory mediators via EP4 receptors[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2014, 349 (3): 470-479.

7 Omatsu T, Naito Y, Handa O, et al. Reactive oxygen species-quenching and anti-apoptotic effect of polaprezinc on indomethacin-induced small intestinal epithelial cell injury[J]. J Gastroenterol, 2010, 45 (7): 692-702.

8 Guslandi M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs-induced small intestinal injury and probiotic agents[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18 (31): 4241-4242.

9 Watanabe T, Higuchi K, Kobata A, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal damage is Toll-like receptor 4 dependent[J]. Gut, 2008, 57 (2): 181-187.

10Watanabe T, Nishio H, Tanigawa T, et al. ProbioticLactobacilluscaseistrain Shirota prevents indomethacin-induced small intestinal injury: involvement of lactic acid[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2009, 297 (3): G506-G513.

11Yamada S, Naito Y, Takagi T, et al. Reduced small-intestinal injury induced by indomethacin in interleukin-17A-deficient mice[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26 (2): 398-404.

12Fukumoto K, Naito Y, Takagi T, et al. Role of tumor necrosis factor-α in the pathogenesis of indomethacin-induced small intestinal injury in mice[J]. Int J Mol Med, 2011, 27 (3): 353-359.

13Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms[J]. Gastroenterology, 2007, 133 (2): 465-471.

14Camargo SM, Singer D, Makrides V, et al. Tissue-specific amino acid transporter partners ACE2 and collectrin differentially interact with hartnup mutations[J]. Gastroenterology, 2009, 136 (3): 872-882.

15Perlot T, Penninger JM. ACE2 - from the renin-angiotensin system to gut microbiota and malnutrition[J]. Microbes Infect, 2013, 15 (13): 866-873.

16Magierowski M, Jasnos K, Pawlik M, et al. Role of angiotensin-(1-7) in gastroprotection against stress-induced ulcerogenesis. The involvement of mas receptor, nitric oxide, prostaglandins, and sensory neuropeptides[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2013, 347 (3): 717-726.

17Lim YJ, Phan TM, Dial EJ, et al.Invitroandinvivoprotection against indomethacin-induced small intestinal injury by proton pump inhibitors, acid pump antagonists, or indomethacin-phosphatidylcholine[J]. Digestion, 2012, 86 (2): 171-177.

18Wallace JL, Syer S, Denou E, et al. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis[J]. Gastroenterology, 2011, 141 (4): 1314-1322, 1322.e1-e5.

19楊景勛. 萬絡(luò)事件及COX-2抑制劑心血管安全性的最新評(píng)估[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2005, 7 (2): 150-154.

20孟立娜，方莉，呂賓，等. 云母對(duì)大鼠非甾體抗炎藥相關(guān)小腸損傷的保護(hù)及對(duì)腫瘤壞死因子-α、核因子-κB的影響[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2010, 30 (9): 961-965.

21史久煜，呂賓. 云母對(duì)NSAIDs相關(guān)性小腸黏膜損傷COX-2及HSP70表達(dá)的影響[J]. 浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2013, 23 (12): 968-971.

22陳琳，欽丹萍，方國(guó)棟. 云母顆粒對(duì)大鼠NSAIDs相關(guān)急性小腸損傷黏膜通透性及細(xì)菌移位的影響研究[J]. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 37 (4): 442-445, 459.

(2014-10-30收稿；2014-12-12修回)

摘要非甾體消炎藥(NSAIDs)臨床應(yīng)用廣泛，其胃腸道不良反應(yīng)日益受到關(guān)注。長(zhǎng)期以來，人們比較重視NSAIDs引起的胃十二指腸黏膜損傷，然而近年發(fā)現(xiàn)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷亦有較高的發(fā)生率，其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明且缺乏有效防治方法。本文就NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷機(jī)制以及云母的防治作用作一綜述。

關(guān)鍵詞消炎藥，非甾類；小腸損傷；云母；治療

Advances in Study on Mechanisms of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs-induced Small Intestinal Injury and the Preventive and Therapeutic Effect of MuscoviteLIANGDan,DONGHui,ZHAOLiang,MENGLi’na.theFirstClinicalMedicalCollegeofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou(310053)

Correspondence to: MENG Li’ na, Email: mln6713@163.com

AbstractNon-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely used in clinical practice, and their gastrointestinal adverse effects have attracted more and more attentions. Although many investigations were focused on gastroduodenal mucosal injury induced by NSAIDs over times, small intestinal injury has become the new hot-spot because of its high morbidity rate in recent years. The mechanisms of NSAIDs-induced small intestinal injury have not been fully elucidated and no specific prevention and treatment modalities have been developed. In this article, the mechanisms of NSAIDs-induced small intestinal injury and the preventive and therapeutic effect of muscovite were reviewed.

Key wordsAnti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal;Small Intestinal Injury;Muscovite;Therapy

通信作者&本文，Email: mln6713@163.com

DOI:*基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81373877)，浙江省自然科學(xué)基金(Y2100969);#Email: 190238271@qq.com