非選擇性β受體阻滯劑預(yù)防食管胃靜脈曲張破裂出血的研究進(jìn)展*

段旭紅 諸葛宇征# 張 峰

南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科1(210008) 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科2

門靜脈高壓是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥，是造成肝硬化患者死亡和肝移植的重要原因。門靜脈高壓臨床主要表現(xiàn)為食管胃靜脈曲張破裂出血(esophageal gastric variceal bleeding，EGVB)、腹水、脾功能亢進(jìn)，其中EGVB的發(fā)生率(35% ～80%)和病死率(50%)最高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，首次出血存活患者如不進(jìn)行有效的預(yù)防治療，1年內(nèi)再出血率高達(dá)50% ～80%，即使接受積極處理后再出血率仍可達(dá)30%［1］。目前，臨床上針對(duì)EGVB的治療主要包括一級(jí)預(yù)防(藥物、內(nèi)鏡下套扎或硬化劑)、急性出血時(shí)治療(藥物如生長抑素及其類似物止血、內(nèi)鏡下治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù))和二級(jí)預(yù)防(藥物、內(nèi)鏡下治療和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)等)。在EGVB的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中，國內(nèi)外指南均推薦非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta-blockers，NSBBs)作為一線手段［2-3］，但其在國內(nèi)的應(yīng)用率較低，存在盲目使用以及使用不規(guī)范(與國外報(bào)道的使用劑量相比明顯偏低)等問題。本文通過綜述近年有關(guān)NSBBs在EGVB預(yù)防中的應(yīng)用，旨在更好、更合理地使用NSBBs。

一、NSBBs在EGVB預(yù)防中的應(yīng)用進(jìn)展

NSBBs一方面可阻斷β1腎上腺素受體，減少心臟指數(shù)，降低心排出量，減少內(nèi)臟循環(huán)血量;另一方面可阻斷β2腎上腺素受體收縮內(nèi)臟血管，減少門靜脈血流。NSBBs還可選擇性減少奇靜脈血流量，降低門靜脈壓力，預(yù)防EGVB，其代表藥物有普萘洛爾和納多洛爾等。與內(nèi)鏡下治療相比，NSBBs不良反應(yīng)小，安全性高，且費(fèi)用低廉，容易為患者所接受，被公認(rèn)為預(yù)防EGVB的首選藥物。

1980年，Lebrec等［4］首次提出口服普萘洛爾可使心率降低25%，可通過持續(xù)降低門靜脈壓力而減少EGVB的發(fā)生。數(shù)十年來，普萘洛爾一直作為預(yù)防EGVB的首選藥物。但普萘洛爾并非對(duì)所有患者均有效，Villanueva等［5］報(bào)道約40%的患者應(yīng)用普萘洛爾后即使心率下降25%，門靜脈壓力也無下降，可見心率降低與門靜脈壓力下降并非完全一致。雖然肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)測(cè)定可指導(dǎo)用藥，但其應(yīng)答率也僅為30% ～40%［6］。此外，因患者需要長期甚至終身服藥，加之NSBBs的一些不良反應(yīng)，患者的耐受性和依從性并不令人滿意，約15%因不良反應(yīng)而終止治療［7］。且HVPG測(cè)定為有創(chuàng)性檢查，需重復(fù)測(cè)定，使其應(yīng)用受到限制，在一定程度上造成了普萘洛爾使用的不規(guī)范。

由于普萘洛爾等傳統(tǒng)NSBBs有不盡如人意之處，近年又有新型NSBBs上市，如第三代NSBBs卡維地洛，其不僅具有強(qiáng)效的非選擇性β受體阻滯作用，還可通過拮抗α1腎上腺素能受體［8］，改善肝臟微循環(huán)，減少側(cè)支循環(huán)阻力，提高降低門靜脈壓力的效果。Reiberger等［9］的研究顯示，卡維地洛能使50%以上對(duì)傳統(tǒng)NSBBs無應(yīng)答的患者產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答。Sinagra等［10］的meta分析顯示卡維地洛降低門靜脈壓力的效果優(yōu)于普萘洛爾，但尚無足夠證據(jù)表明卡維地洛可代替普萘洛爾。

NSBBs口服給藥受脂溶性和通過肝臟時(shí)的首關(guān)消除影響，其生物利用度差異較大。口服相同劑量普萘洛爾的患者，其血藥濃度可相差4～25倍，故臨床用藥的劑量須個(gè)體化［11］。目前判斷NSBBs是否能有效降低門靜脈壓力的常用方法為基礎(chǔ)心率較治療前減慢25%(但不得低于55次/min)，此法簡(jiǎn)便易行，但有局限性，因?yàn)殪o息心率并不能預(yù)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，有反應(yīng)者和無反應(yīng)者的心率下降程度相似［12］。目前首推HVPG監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)藥物療效。

二、HVPG監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)NSBBs臨床療效的研究進(jìn)展

HVPG是臨床上反映門靜脈壓力的金標(biāo)準(zhǔn)［13］，對(duì)預(yù)測(cè)EGVB發(fā)生和預(yù)后有重要價(jià)值，也是判斷藥物療效和指導(dǎo)選擇微創(chuàng)治療方法的重要“個(gè)體化”指標(biāo)［14］。HVPG為肝靜脈楔壓減去肝靜脈游離壓的差值，其正常值為3～5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。HVPG＞12 mm Hg是食管胃靜脈曲張(esophageal and gastric varices，EGV)發(fā)生和破裂出血的必需條件［15］。研究表明，HVPG的高低與EGVB風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。Berzigotti等［16］對(duì)EGV患者隨訪12個(gè)月，結(jié)果表明HVPG≤13、13～14、14～15和 ＞16 mm Hg的 EGVB發(fā)生率分別為0、9%、17%、50%和72%。當(dāng)HVPG超過20 mm Hg時(shí)，往往提示高出血率和高死亡率。目前，治療前后HVPG的變化也被推薦用于預(yù)測(cè)再出血風(fēng)險(xiǎn)和評(píng)估療效。當(dāng)治療后HVPG＜12 mm Hg或降幅超過治療前基線水平的20%，稱之為“應(yīng)答者”，達(dá)不到該標(biāo)準(zhǔn)為“無應(yīng)答者”。Villanueva等［5］對(duì)105例服用NSBBs進(jìn)行一級(jí)預(yù)防EGVB患者的療效進(jìn)行觀察，NSBBs“應(yīng)答者”和“無應(yīng)答者”2年內(nèi)EGVB發(fā)生率分別為4%和43%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D’Amico等［17］對(duì)大量研究進(jìn)行系統(tǒng)性分析，進(jìn)一步證實(shí)NSBBs的HVPG有應(yīng)答者的出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，死亡率亦顯著降低。因此，HVPG應(yīng)答檢查是評(píng)價(jià)NSBBs療效的公認(rèn)指標(biāo)，但國內(nèi)這方面的研究甚少，究其原因，HVPG測(cè)定屬有創(chuàng)性檢查，有一定的技術(shù)難度和設(shè)備要求，且不易被患者接受，使其臨床應(yīng)用受到限制［18］，導(dǎo)致目前大部分醫(yī)師仍以服藥后心率變化指導(dǎo)臨床用藥。

國外有研究表明，30% ～40%患者的HVPG對(duì)NSBBs治療有應(yīng)答(治療后HVPG＜12 mm Hg或降幅超過治療前基線水平的20%)［6］。國內(nèi)莫翠毅等［19］將96例患者隨機(jī)分為普萘洛爾組和卡維地洛組，兩組應(yīng)答率分別為41.67%和56.25%，略高于國外，可能與國人對(duì)NSBBs敏感性高有關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

為了更好地指導(dǎo)NSBBs在肝硬化EGV患者中的臨床應(yīng)用，一方面亟需尋找安全無創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)且可重復(fù)應(yīng)用的方法來替代HVPG測(cè)定，另一方面通過研究影響HVPG對(duì)NSBBs應(yīng)答的一些因素，發(fā)現(xiàn)與HVPG應(yīng)答高度相關(guān)的替代指標(biāo)。

三、NSBBs代謝酶和受體基因多態(tài)性對(duì)藥物療效的影響

普萘洛爾在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2D6代謝為4-羥普萘洛爾，CYP2D6是具有基因多態(tài)性的藥物代謝酶。Johnson等［20］的研究顯示，NSBBs的療效與 CYP2D6基因多態(tài)性有關(guān)，且CYP2D6基因多態(tài)性存在種族差異。中國人群中最常見的CYP2D6等位基因?yàn)镃YP2D6*10，CYP2D6*10基因型的純合子個(gè)體或攜帶CYP2D6*10/*0基因型的個(gè)體在表型上是中強(qiáng)代謝［21］。雖然已有研究表明CYP2D6基因多態(tài)性與藥物療效相關(guān)，但這些研究僅以血壓和心率變化評(píng)估患者對(duì)普萘洛爾的應(yīng)答［22］，目前尚無有關(guān)CYP2D6基因多態(tài)性與肝硬化EGV患者HVPG對(duì)NSBBs應(yīng)答關(guān)系的研究。

NSBBs的療效除受其代謝酶的基因多態(tài)性影響外，CYP2D6基因表達(dá)差異也是影響普萘洛爾代謝的另一因素。肝細(xì)胞核因子4α(HNF4A)在CYP2D6表達(dá)中起有重要調(diào)控作用，Lee等［23］報(bào)道，雜合HNF4A基因型G60D與野生型HNF4A基因型的人肝臟樣本相比，在相同的CYP2D6基因型條件下，雜合HNF4A基因型G60D表達(dá)的CYP2D6酶的活性更低。Turnes等［24］的研究發(fā)現(xiàn)NSBBs的療效與β2受體阻滯劑受體基因多態(tài)性有關(guān)，Gly16-Glu/Gln27單倍體的肝硬化患者在服用普萘洛爾后，心率、心臟指數(shù)和肝血流量降低幅度更大，即可能增強(qiáng)了人體對(duì)NSBBs的應(yīng)答;相反，Arg16-Gln27單倍體的肝硬化患者對(duì)NSBBs的應(yīng)答則較弱。但這些基因多態(tài)性對(duì)患者服用NSBBs后的HVPG變化的影響還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

四、結(jié)語

肝硬化門靜脈高壓EGV患者的出血率和死亡率較高。NSBBs為EGVB一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的一線用藥，但僅1/3患者的HVPG對(duì)NSBBs治療有應(yīng)答。傳統(tǒng)方法評(píng)估NSBBs降低門靜脈壓力的效果是通過服藥后患者心率降低幅度推測(cè)，有其局限性;HVPG應(yīng)答檢查雖能很好地預(yù)測(cè)NSBBs的療效，但推廣尚需時(shí)日。不同個(gè)體間HVPG對(duì)NSBBs應(yīng)答的差異可能與NSBBs受體及其代謝酶的基因多態(tài)性有關(guān)，但通過檢測(cè)患者基因型預(yù)測(cè)NSBBs療效在廣泛用于臨床前仍需更多的研究證實(shí)。

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