血清胃蛋白酶原檢測在胃癌預(yù)警和胃黏膜功能評價(jià)中的價(jià)值

邱宏毅 顏秀娟 陳勝良

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科(200127)

消化內(nèi)鏡技術(shù)憑借直視以及病理活檢的優(yōu)勢被認(rèn)為是診斷胃癌的可靠方法。隨著超聲內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡等技術(shù)的成熟，早期胃癌的診斷效率得到顯著提高。然而，內(nèi)鏡檢查為侵入性，成本較高，難以作為廣泛人群的篩查手段。血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)檢測作為內(nèi)鏡技術(shù)的補(bǔ)充檢查可在一定程度上彌補(bǔ)上述缺點(diǎn)，用于胃癌的預(yù)警和篩查。

PG是胃黏膜特異性功能酶——胃蛋白酶的前體，按其免疫原性可分為PGⅠ和PGⅡ兩個(gè)亞型。PGⅠ主要由胃底腺的主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌;PGⅡ除上述細(xì)胞外，還可由賁門腺和胃竇幽門腺黏液細(xì)胞以及十二指腸上段Brunner腺產(chǎn)生。約1%的PG可透過胃黏膜毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)并保持穩(wěn)定含量。因此，通過檢測血清PG水平可在一定程度上反映胃黏膜外分泌功能。PGⅠ、PGⅡ水平以及 PGⅠ/Ⅱ比值可反映胃黏膜不同部位的分泌情況，有助于對胃相關(guān)疾病進(jìn)行篩查、診斷，被稱為胃黏膜的“血清學(xué)活檢”［1］。本文就血清PG檢測在胃癌預(yù)警和胃黏膜功能評價(jià)中的價(jià)值作一綜述。

一、PG與胃癌預(yù)警

流行病學(xué)研究顯示，進(jìn)展期胃癌術(shù)后5年生存率低于30%，而早期胃癌術(shù)后5年生存率超過90%，故胃癌的預(yù)后與診斷時(shí)機(jī)密切相關(guān)，防治的關(guān)鍵在于預(yù)警檢測和早期診斷［2-3］。PG水平可反映胃黏膜功能，PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ比值下降提示胃黏膜萎縮可能。腸型胃癌多步驟假說，即慢性非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸化生-異型增生-腸型胃癌的演變過程已被普遍接受，胃黏膜的功能狀態(tài)在胃癌發(fā)病過程中具有重要意義。研究［4］認(rèn)為，PGⅠ主要由胚腺細(xì)胞分泌，致癌因子可使胚細(xì)胞的PG基因受損、突變，導(dǎo)致分泌PGⅠ的能力缺失?；蛲蛔兊呐呒?xì)胞進(jìn)一步更新黏膜腺細(xì)胞，使PGⅠ分泌持續(xù)降低。PGⅡ主要在成熟的腺細(xì)胞中產(chǎn)生，不受癌細(xì)胞分化的影響，因此PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ比值下降提示胃癌高風(fēng)險(xiǎn)，可作為早期胃癌的預(yù)警信號［5］。

血清PG檢測用于胃癌篩查已在多個(gè)國家廣泛開展，顯示了較高的敏感性和特異性。Kitahara等［6］的研究顯示，以胃鏡檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，血清PG檢測篩查胃癌的敏感性為84.6%，特異性為73.5%。Dinis-Ribeiro等［7］對42項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析顯示，血清PG檢測篩查胃癌的敏感性和特異性分別為77%和73%。Nishi等［8］指出PG診斷的胃癌89%局限于黏膜下，全部可由外科手術(shù)或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)切除，顯示出該方法對小胃癌的診斷和治療優(yōu)勢。此外，有研究［9-11］認(rèn)為，血清 PG 聯(lián)合 CEA、CA19-9、再生基因Ⅳ、血清瘦素等指標(biāo)診斷胃癌具有更高的敏感性和特異性。由此可見，PGⅠ、PGⅡ水平以及PGⅠ/Ⅱ比值的檢測具備胃癌預(yù)警價(jià)值，在臨床實(shí)踐中結(jié)合內(nèi)鏡檢查可作為胃癌預(yù)警和提高胃癌早期診斷水平的策略。

二、PG與幽門螺桿菌(Hp)感染

Hp被WHO列為Ⅰ類致癌物，大量研究表明Hp與胃癌關(guān)系密切。在疾病不同階段，Hp感染對PG的影響不同。感染初期，Hp分泌脂多糖刺激主細(xì)胞，通過增加主細(xì)胞內(nèi)鈣離子流、環(huán)磷腺苷和磷酸肌醇濃度，刺激血清PG合成和分泌［12］。然而，Hp長期持續(xù)感染發(fā)展至胃癌前病變或胃癌時(shí)，胃黏膜上皮細(xì)胞增殖與凋亡平衡失調(diào)，胃蛋白酶基因突變，造成PGⅠ分泌下降。

目前關(guān)于PG與Hp關(guān)系的研究結(jié)論不盡一致，可能與入選人群、Hp菌株、感染部位等因素有關(guān)。研究［13］認(rèn)為，在Hp感染的潰瘍性病變中，PG水平升高，其中PGⅡ升高較明顯;而在Hp感染的萎縮性病變中PGⅡ水平降低。PG水平在根除Hp后顯著下降［14］。

雖然四聯(lián)療法根除Hp的成功率在90%以上，但難治性感染和復(fù)發(fā)仍是臨床實(shí)踐中所面臨的挑戰(zhàn)。血清PG檢測對評估Hp根除療效具有一定價(jià)值。Arinton［15］的研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染的慢性胃炎患者經(jīng)Hp根除治療后，血清PGⅠ/Ⅱ比值升高。孫麗萍等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，除菌組血清PGⅠ、PGⅡ水平顯著降低，PGⅠ/Ⅱ比值顯著升高，PGⅠ/Ⅱ比值可作為早期除菌療效的判定指標(biāo)。由于Hp抗體降低緩慢，組織學(xué)檢查有創(chuàng)，呼氣試驗(yàn)受用藥影響較大，血清PG檢測在療效判定上有其獨(dú)特優(yōu)勢。

近年來血清PG聯(lián)合Hp抗體檢測篩查胃癌的研究屢見報(bào)道。一項(xiàng)日本研究［17］采用該方法，根據(jù)血清Hp抗體和血清PG檢測結(jié)果，將篩查對象分為四組，A組，Hp(-)PG(-);B組，Hp(+)PG(-);C組，Hp(+)PG(+);D組，Hp(-)PG(+)［PG(+)指 PG Ⅰ/Ⅱ≤3.0且PGⅠ≤70 ng/mL］，推薦C、D組患者進(jìn)一步行內(nèi)鏡檢查。B組患者提示Hp感染，但無萎縮性胃炎;C組患者提示萎縮性胃炎伴Hp感染;D組患者提示胃組織廣泛萎縮腸化生，其可造成Hp自清除。四組患者病情依次加重，胃癌發(fā)病率亦依次遞增。由此可見，血清PG聯(lián)合Hp抗體檢測可預(yù)測胃癌進(jìn)展。然而上述A、B組患者若為萎縮性胃炎高發(fā)人群以及高齡人群，仍需行內(nèi)鏡檢查，使該方法的分層價(jià)值受限。由此可見，血清PG水平能反映Hp感染的不同階段，但受患者本身疾病影響較大。

三、PG與抑酸藥物

胃癌早期多表現(xiàn)為非特異性上消化道癥狀，為緩解癥狀，患者常自行服藥，如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、H2受體拮抗劑(H2RA)等。然而，研究［18］發(fā)現(xiàn)，抑酸藥物可掩蓋胃癌內(nèi)鏡下表現(xiàn)，尤其是潰瘍樣癌變，造成漏診，停用抑酸藥物后復(fù)檢又可能貽誤診斷。

血清PG水平與抑酸藥物的關(guān)系受到一定關(guān)注。Agréus等［19］的研究顯示，PPI可引起PGⅠ、PGⅡ升高，而 H2RA則無此影響。體外研究［20］表明，PPI能暫時(shí)性抑制Hp在胃竇生長，誘導(dǎo)Hp向胃體轉(zhuǎn)移，加重胃體炎癥，而進(jìn)展的胃體炎癥可促進(jìn)PGⅠ分泌，使血清PGⅠ水平升高。長期使用PPI繼發(fā)的高胃泌素血癥可使胃黏膜細(xì)胞增生肥大，抑制其分化，增加PG合成。Kakei等［21］研究發(fā)現(xiàn)，PPI所致的 PG變化具有可逆性，停止PPI治療后，PG可恢復(fù)至治療前水平。若PPI劑量不造成胃酸缺乏，則不引起PG變化，提示PPI增加胃黏膜細(xì)胞增生并抑制分化的作用可能與酸環(huán)境有關(guān)，而非與PPI本身有關(guān)。H2RA不引起PG變化，可能與其抑酸作用較弱，對酸環(huán)境影響較小有關(guān)。亦有研究［22］報(bào)道，埃索美拉唑可通過促進(jìn)胃泌素分泌對胃黏膜產(chǎn)生影響，且具有一定的時(shí)間和劑量依賴性，長期大劑量用藥可引起主細(xì)胞數(shù)量減少，PG水平降低，但結(jié)論尚未在臨床研究中證實(shí)。

雖然PPI可對PG胃癌篩查造成干擾，但尹作花等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，PGⅠ/Ⅱ比值可排除此影響，用于受抑酸藥干擾人群的胃癌診斷，有益于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療。綜上所述，PPI可導(dǎo)致PG水平升高，PGⅠ/Ⅱ比值在服用PPI狀態(tài)下仍可用于胃癌篩查。PPI對PG的作用可能受時(shí)間、劑量影響，但結(jié)論尚未得到臨床研究證實(shí)。H2RA對PG無影響。

四、PG與肝硬化門靜脈高壓性胃病(PHG)

血清PG檢測不僅適用于胃原發(fā)性疾病，對于繼發(fā)性胃相關(guān)疾病，如PHG的診治亦有一定價(jià)值。PHG的特征性表現(xiàn)為胃黏膜小血管擴(kuò)張、黏膜充血水腫，可伴有炎性細(xì)胞浸潤以及腺體萎縮。據(jù)統(tǒng)計(jì)，13%的輕度和75%的重度PHG患者可發(fā)生上消化道出血，提前給予相應(yīng)治療可減少出血等并發(fā)癥的發(fā)生［24］。

血清PG檢測可評估肝硬化時(shí)胃黏膜的損傷程度。趙倩等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化門靜脈高壓患者血清PGⅠ、PGⅡ水平以及PGⅠ/Ⅱ比值均高于正常對照組。原因可能是肝源性潰瘍，尤其是潰瘍急性期時(shí)，胃黏膜屏障遭破壞，主細(xì)胞和壁細(xì)胞數(shù)量適應(yīng)性增加，繼而大量分泌PG所致。然而，毛華等［26］和 Quintero等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，PHG 患者的血清PGⅠ水平降低，可能與PHG時(shí)胃黏膜損傷達(dá)到固有層使胃底主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞受損有關(guān)。PGⅡ分泌范圍較廣，且Hp主要寄生于胃竇部，可刺激幽門腺分泌PGⅡ，故PHG患者PGⅡ水平變化不大，這一結(jié)果與PHG的主要病變位置為胃底和胃體上部相符。上述研究結(jié)果不盡一致，可能與胃黏膜損傷時(shí)相有關(guān)，急性期損傷時(shí)PG分泌增加，損傷持久后PG分泌減少，相關(guān)結(jié)論有待后期進(jìn)一步研究明確。

佟靜等［28］的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者血清PGⅠ、PGⅡ水平在肝功能Child-Pugh C級高于A級，肝硬化患者中門靜脈主干內(nèi)徑＞13 mm者血清PGⅠ、PGⅡ水平高于≤13 mm者，表明肝硬化患者血清PGⅠ、PGⅡ水平升高，并與肝功能分級以及肝臟門靜脈主干內(nèi)徑有關(guān)，此可能由肝硬化患者肝功能障礙、門靜脈壓力增高，導(dǎo)致胃黏膜功能改變所致。門靜脈高壓導(dǎo)致的胃黏膜缺血、缺氧以及肝臟滅活能力下降，均可能在胃黏膜損傷中扮演重要角色。綜上所述，血清PG檢測可反映肝硬化患者的胃黏膜狀態(tài)，且與肝功能損傷程度以及門靜脈壓力相關(guān)，此可為臨床治療提供理論依據(jù)。然而，血清PG能否預(yù)測肝硬化出血以及其與肝硬化病因間的關(guān)系仍有待研究。

五、PG與功能性消化不良(FD)

FD是臨床最常見的功能性胃腸病，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與胃酸分泌異常、胃腸運(yùn)動障礙、內(nèi)臟感覺過敏、Hp感染以及精神心理因素等相關(guān)，胃黏膜功能是FD發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，胃酸分泌與FD癥狀密切相關(guān)［29］。血清PG可反映胃黏膜分泌狀態(tài)，成為診治FD的輔助手段。劉露等［30］的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，F(xiàn)D組患者血清PGⅡ水平顯著升高，PGⅠ/Ⅱ比值顯著降低，血清PGⅠ在兩組間無顯著差異。PGⅡ水平增高提示胃竇部和十二指腸近端可能存在黏膜功能學(xué)改變，即功能細(xì)胞團(tuán)增生或肥大，而非炎性改變，由此產(chǎn)生的高胃酸可導(dǎo)致上腹痛、上腹不適等癥狀。此外，F(xiàn)D組Hp-IgG抗體陽性率明顯高于對照組。Hp產(chǎn)生的炎性介質(zhì)如NO、前列腺素等可影響胃運(yùn)動和感覺功能，Hp產(chǎn)生的尿素酶可水解胃內(nèi)尿素，產(chǎn)生CO2，引起腹脹、噯氣等消化不良癥狀。de Artaza Varasa等［31］和 Gwee 等［32］的研究發(fā)現(xiàn)，根除Hp可改善FD癥狀。Tahara等［33］的研究發(fā)現(xiàn)，伴隨Hp感染的FD患者，血清PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ比值升高，且與癥狀嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，此結(jié)論與劉露等［30］的研究不一致，可能與 Hp感染有關(guān)。萎縮性胃炎患者血清PGⅠ水平和PGⅠ/Ⅱ比值下降，故血清PG對FD與萎縮性胃炎鑒別亦有幫助。

FD主要表現(xiàn)為上腹痛、上腹不適，起病具有異質(zhì)性，治療需重視個(gè)體化。以往經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，潰瘍樣癥狀的FD患者以抑酸治療為主，失動力癥狀的FD患者以促動力治療為主。然而臨床上患者多為兩種癥狀重疊表現(xiàn)，需給予抑酸結(jié)合促動力治療。研究［34］顯示，H2RA對治療FD具有一定療效。Yoshikawa等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，PGⅠ/Ⅱ比值可預(yù)測 H2RA 對FD患者的療效，PGⅠ/Ⅱ比值越高，患者癥狀改善越明顯。綜上所述，血清PG檢測可協(xié)助診斷FD，但易受Hp感染的影響，且可預(yù)測FD患者對抑酸治療的療效。從理論上推斷，高PGⅠ/Ⅱ比值患者可以抑酸治療為主，低PGⅠ/Ⅱ比值患者可以促動力治療為主，但相關(guān)結(jié)論仍需臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

六、結(jié)語

總之，血清PG是評價(jià)胃黏膜功能的有效指標(biāo)，可作為輔助手段用于胃癌的篩查和早期診斷，在PHG、FD等疾病中亦成為研究熱點(diǎn)。血清PG檢測作為一種無創(chuàng)、簡便、廉價(jià)的檢查手段，可彌補(bǔ)內(nèi)鏡檢查的缺陷，具有重要的臨床價(jià)值。然而，目前關(guān)于PG對胃癌等相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，相關(guān)研究結(jié)果不盡一致，有待后續(xù)行大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

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