叢集性頭痛高流量氧療的研究進展＊

李 嬌 綜述，周冀英審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016）

叢集性頭痛是原發(fā)性頭痛中最嚴重的頭痛之一，又被稱為“自殺性頭痛”，其特點為嚴格單側(cè)眼眶、眶周和（或）顳部的重度疼痛，伴同側(cè)的自主神經(jīng)癥狀和煩躁不安，每次發(fā)作持續(xù)時間15～180min。根據(jù)叢集期或緩解期時間長短，可分為發(fā)作性叢集性頭痛和慢性叢集性頭痛［1］。叢集性頭痛的治療包括急性止痛和預防性治療。國外數(shù)據(jù)顯示，慢性叢集性頭痛約占全部叢集性頭痛患者的16.7%～31.1%［2－5］，而亞洲慢性叢集性頭痛患者僅占0～7.5%［6－8］，這可能與人種差異有關(guān)。因此，急性治療，尤其是亞洲人群的急性治療尤為重要。高流量氧療（100%氧氣，至少7L/min，至少15min）及皮下注射曲普坦類藥物（舒馬曲普坦每日6mg）為叢集性頭痛急性止痛的一線藥物。理想的叢集性頭痛急性期療法應該滿足容易獲得、快速起效、不良反應少、無每日最大劑量限制、對大部分叢集性頭痛患者均有效等。曲普坦類藥物禁用于有缺血性心臟病或其他血管性疾病患者，且皮下注射舒馬曲普坦每日最多2次，鼻腔給予舒馬曲普坦或佐米曲普坦每日最多3次，而氧氣療法則無相關(guān)禁忌證及使用次數(shù)限制［9－10］。本文旨在回顧叢集性頭痛的高流量氧療法的臨床使用特點。

1 常壓氧療

1.1 療效 氧氣用于叢集性頭痛的臨床研究較少，1981～2015年，出現(xiàn)了一些常壓高流量氧氣用于叢集性頭痛的臨床研究（表1），其有效率介于50%～82%。其中，2009年，Cohen等［14］發(fā)表的研究為首個隨機、雙盲、安慰劑、交叉研究，其有效率為78%。

表1 常壓高流量氧療頭痛緩解有效率

1.2 可能機制 叢集性頭痛的發(fā)病機制目前尚不清楚，現(xiàn)代影像學技術(shù)如功能磁共振、PET等證實了下丘腦在叢集性頭痛患者中的激活［16－17］。另外，正如叢集性頭痛的分類－三叉自主神經(jīng)頭面痛所提示，目前我們認為，叢集性頭痛的發(fā)病，涉及三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活。疼痛經(jīng)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)傳入神經(jīng)傳入，到達三叉神經(jīng)頸復合體（TNC），進而向上傳入下丘腦、大腦皮層，感知疼痛；下丘腦直接或間接刺激后發(fā)放沖動經(jīng)過上泌涎核通過顱腦的副交感神經(jīng)傳出，進而引起同側(cè)的疼痛及自主神經(jīng)癥狀［18］。氧氣終止叢集性頭痛發(fā)作的機制也并不明確。盡管叢集性頭痛同其他三叉自主神經(jīng)痛均表現(xiàn)為頭痛及三叉自主神經(jīng)癥狀，但叢集性頭痛是惟一對氧療有良好效果的。（1）氧氣可能通過收縮血管起作用：早期研究通過測量腦血流量及動脈搏動程度改變，顯示氧氣作為一種血管收縮劑起作用［19－20］。（2）氧 氣 可 能 通 過 減 輕 神 經(jīng) 源 性 炎 癥 起 作 用：Schuh－Hofer等［21］通過電刺激大鼠三叉神經(jīng)節(jié)，發(fā)現(xiàn)氧氣通過抑制大鼠硬腦膜神經(jīng)源性血漿蛋白的血管外滲從而減少神經(jīng)源性炎癥，但是該理論缺少確證實驗。Goadsby等［22］發(fā)現(xiàn)叢集性頭痛患者在予以氧療后，其同側(cè)頸靜脈的CGRP水平有所下降。（3）氧氣對三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)有抑制作用：2009年，Akerman等［23］首次試圖研究氧氣終止叢集性頭痛的機制。該研究結(jié)合了三叉血管疼痛模型及一種新穎的方法來激活三叉自主神經(jīng)反射系統(tǒng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氧氣并不是直接作用于三叉神經(jīng)傳入神經(jīng)，而是特異性抑制由上泌涎核/面神經(jīng)傳出的副交感神經(jīng)纖維，從而減少硬腦膜及淚腺處血供，進而終止頭痛發(fā)作和緩解自主神經(jīng)癥狀。

1.3 不良反應 在所有的高流量氧療研究中，均和氧療無相關(guān)的嚴重不良反應。Kudrow［11］在他的研究中觀察到一種現(xiàn)象叫做反跳性頭痛（rebound headache）－－即氧療成功治療后患者出現(xiàn)比平時更快的復發(fā)，約25%的患者存在這種現(xiàn)象。最近，在Geerlings等［24］的研究中也報道了約4.4%的叢集性頭痛患者在接受氧療后出現(xiàn)反跳性頭痛。而在另外4篇研究中并未提及反跳性頭痛，這可能是因為未報道或者和氧氣吸入的裝置有關(guān)，Kudrow［11］未提及氧氣吸入面罩類型，而另外三篇均為非復吸性面罩（non－rebreather mask）［12－15］。另外，Cohen等［14］的研究中，只有2個不良反應可能和氧療相關(guān)，患者描述為“刺痛延長”（prolonged′spikier′pain）和“比注射藥物頭緊縮感增強”（head felt more tender than if had taken injection），但所有的不良反應都不需要進一步處理。

1.4 其他 預防性藥物使用與氧療療效間無差異。Kurow［11］的研究中，是否使用預防性止痛藥物對氧療療效并無影響。Fogan［12］的研究中，患者未使用預防性藥物，而在Cohen等［14］的研究中要求發(fā)作性叢集性頭痛患者在試驗開始前一周即停止預防性止痛藥物，而慢性叢集性頭痛患者要求在試驗開始前2周及試驗中服用恒定劑量預防性藥物。Kudrow［11］的研究發(fā)現(xiàn)年輕（小于50歲）的發(fā)作性叢集性頭痛患者較大于50歲的慢性叢集性頭痛似乎對氧療的效果更好。2個回顧性流行病學研究提示陽性預測因素包括吸煙史、短時間發(fā)作及間歇期沒有疼痛，陰性預測因素包括惡心/嘔吐、煩躁不安［25－26］。然而，2013年的一項前瞻性橫斷面研究并未證實這些發(fā)現(xiàn)，但發(fā)現(xiàn)更多氧療無效患者在頭痛時伴有畏光、畏聲［24］。

2 高壓氧療法

另一種吸入氧氣的方法是高壓氧療法，即將氧氣在大于1個大氣壓下輸入人體。高壓氧氧療于1989年用于治療叢集性頭痛，Schürks等［25］首次描述了一例對常壓氧療無效的叢集性頭痛患者，在其叢集期給予2次1h的高壓（0.20MPa）氧療后，2次頭痛均得到緩解，但第1次后出現(xiàn)了反跳痛，第2次后則獲得了完全緩解。該病例描述欠詳盡，不能排除頭痛自發(fā)緩解的可能性。此后，出現(xiàn)了一些研究高壓氧療法的試驗。

1991年，Haane等［26］設計了一項交叉試驗，對14例叢集性頭痛患者給予7L/min的高壓氧和常壓氧，結(jié)果8例患者在接受常壓氧療后“部分無效”或“完全無效”，而所有患者在接受高壓氧療數(shù)分鐘內(nèi)頭痛“完全緩解”。Di Sabato等［27］將7例接受高壓氧療（0.25MPa）的發(fā)作性叢集性頭痛患者與6例接近暴露于高壓氧艙并不給予氧氣的發(fā)作性叢集性頭痛患者進行對比，結(jié)果6例接受高壓氧療的患者頭痛得到終止，其中3例患者在之后4～6d未再出現(xiàn)頭痛，另外3例患者在整個2個月隨訪期間均未出現(xiàn)頭痛。而接受安慰劑的患者頭痛發(fā)作同前。Pascual等［28］針對4例對預防性藥物治療無效的慢性叢集性頭痛患者，給予了2周每周5次，每次70min的高壓氧療（0.25MPa），來研究其對叢集性頭痛的持續(xù)時間和發(fā)作頻率的影響。結(jié)果，1例患者頭痛完全緩解，31d后頭痛復發(fā)；1例患者頭痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間有所下降，但2d后頭痛復發(fā)；第3例患者發(fā)作頻率下降但持續(xù)時間未變化，1d后頭痛復發(fā)；第4例患者完全無效。2002年，Nilsson Remahl等［29］設計了一項雙盲、安慰劑對照的交叉試驗，研究了高壓（0.25MPa）100%氧氣和高壓（0.25MPa）10%氧氣對降低患者頭痛指數(shù)（頭痛發(fā)作次數(shù)×程度）的作用比較，結(jié)果二者間并未發(fā)現(xiàn)顯著差異。這提示高壓本身可能具有預防性作用或安慰劑效果顯著。2008年，Bennett等［30］的一項綜述總結(jié)到，沒有足夠的證據(jù)支持高壓氧療法作為叢集性頭痛急性發(fā)作或預防性治療有效，而且由于高壓氧療的高昂花費及不易得到，并不建議高壓氧療作為叢集性頭痛的常規(guī)療法。

3 總 結(jié)

氧氣療法用于叢集性頭痛已有半個多世紀，研究發(fā)現(xiàn)，吸入氧氣是終止叢集性頭痛急性發(fā)作的有效方法，其療效在50%～82%，有些患者可能需要高流量吸氧。高壓氧療并不推薦作為終止叢集性頭痛發(fā)作的常規(guī)療法。盡管獲得氧氣相對麻煩、價格相對昂貴，但由于其效果好、不良反應少、使用限制少，所有叢集性頭痛患者均應嘗試使用高流量氧療。目前認為氧氣通過抑制神經(jīng)源性炎癥及抑制副交感傳出神經(jīng)來終止叢集性頭痛發(fā)作及改善自主神經(jīng)癥狀，但其機制仍需進一步研究。

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