核苷(酸)類似物間聯(lián)合用藥抗HBV 治療進展

李 強，卓其斌，陳 良，黃玉仙，李新艷

復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科，上海201508

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是全球性的公共衛(wèi)生問題，全球有超過4 億的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者，每年有近100 萬的CHB 患者死于HBV 感染導(dǎo)致的肝硬化及肝癌［1］。我國是HBV 感染的中度流行區(qū)，2006 年血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，HBsAg 攜帶率為總?cè)丝诘?.18%［2］。抗病毒治療是改善CHB 患者預(yù)后的關(guān)鍵［3］。目前臨床使用的抗HBV 藥物有干擾素類(interferons，IFNs)和類似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)兩大類。IFNs 療程有限，無耐藥性，部分患者可以實現(xiàn)治療后的持久免疫應(yīng)答［4］，但不良作用較多、患者耐受性較差［5］，且僅能使25% ～45.3% 的患者獲得持續(xù)應(yīng)答［6-7］。NAs 抗病毒作用強、不良反應(yīng)發(fā)生率低，但需要長期服藥，有耐藥風(fēng)險，停藥后復(fù)發(fā)率高［8-9］，且單藥治療5 年期間的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低［6］。因此，如何優(yōu)化治療方案提高抗病毒治療的有效性和安全性、減少耐藥風(fēng)險是目前臨床研究的重點。臨床實踐中口服抗病毒藥物聯(lián)合方案在艾滋病的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)及經(jīng)典的四聯(lián)抗結(jié)核治療上獲得成功，因此利用無交叉耐藥位點的NAs 間的聯(lián)合治療CHB 患者，以期提高抗病毒療效、減少耐藥突變發(fā)生有其理論依據(jù)和現(xiàn)實意義。Keeffe 等［10］在2007 年正式提出NAs 間聯(lián)合治療CHB 患者的思想，很多學(xué)者對NAs 間聯(lián)合用藥進行了深入的探索，具體包括以下幾個方面:(1)全程聯(lián)合;(2)NAs 單藥部分應(yīng)答患者的聯(lián)合治療;(3)NAs單藥治療失敗后補救聯(lián)合治療;(4)其他。本文就近年來國內(nèi)外對NAs 間聯(lián)合治療的進展作一概述。

1 NAs 間全程聯(lián)合

由于與拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)之間無交叉耐藥位點，阿德福韋酯(ADV)成為全程聯(lián)合治療的常備藥物;而LAM、ETV 和LdT 之間存在交叉耐藥位點，三者的聯(lián)合不被推薦;替諾福韋酯(TDF)抗病毒活性強，耐藥風(fēng)險極低，全程聯(lián)合中也不被推薦;加上藥物經(jīng)濟學(xué)方面的考慮，臨床選用LAM 聯(lián)合ADV 作為全程聯(lián)合方案的臨床試驗較多。

1.1 NAs 初治CHB 患者的全程聯(lián)合 Sung 等［11］納入115 例HBeAg(+)CHB 初治患者的研究顯示:104周時LAM+ADV 組與LAM 單藥組在HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率(26% vs 14%)、ALT 復(fù)常率(45% vs 34%)及HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(13% vs 20%)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);但LAM+ADV 組的YMDD 突變率明顯低于LAM 單藥組(15% vs 43%，P ＜0.05)。Ghany 等［12］納入41 例CHB 初治患者的研究顯示:在192周時LAM+ADV 組在病毒學(xué)應(yīng)答率(68% vs 31%)、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(76% vs 36%)、ADV 耐藥率(0 vs 32%)等方面均優(yōu)于ADV 單藥組(P ＜0.05)。He等［13］納入150 例HBeAg(+)CHB 患者的研究顯示:在96 周時LAM +ADV 組病毒學(xué)轉(zhuǎn)陰率及HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率分別為100%、51%，高于LAM 單藥組(66%、21%)及ADV 單藥組(49%、33%)，且96 周治療期間LAM+ADV 組無LAM 或ADV 耐藥突變發(fā)生。上述研究顯示對CHB 初治患者，LAM +ADV 組在病毒學(xué)應(yīng)答率、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及耐藥突變率等方面優(yōu)于ADV 單藥組，是否較LAM 單藥更具優(yōu)勢，目前結(jié)論尚不統(tǒng)一，需進一步驗證。實際工作中臨床醫(yī)師更加關(guān)注的是LAM+ADV 與ETV 或TDF 等高效低耐藥NAs 的比較。Jayakumar 等［14］將60 例CHB 初治患者隨機分為LAM+ADV 組、ETV 組和TDF 組，結(jié)果顯示:治療24 周時，3 組患者HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBsAg和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT 復(fù)常率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Dakin 等［15］對23 篇RCT 進行Meta 分析，結(jié)果顯示對HBeAg(+)CHB 初治患者，1 年療程時LAM+ADV 組與ETV、TDF 等單藥治療組相比在HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率方面未顯示出相對優(yōu)勢。這一Meta 分析結(jié)論在隨后的研究中也得到了證實:Carey 等［16］將406 例CHB 初治患者分為LAM+ADV 組、ETV 組和TDF 組，1 年療程時各組的完全病毒學(xué)應(yīng)答率相似(73%、76%和80%)，LAM +ADV 組的HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率高于ETV 或TDF 單藥治療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);Wang 等［17］的研究也顯示LAM +ADV 組與ETV 單藥組相比在48周時的病毒學(xué)應(yīng)答率(80.65% vs 77.50%)、生化學(xué)應(yīng)答率(93.55% vs 90.00%)方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);兩組均無病毒學(xué)突破發(fā)生。然而Yu等［18］納入120 例初治CHB 患者的研究顯示LAM +ADV 組在96 周的病毒學(xué)應(yīng)答率(96.1% vs 79.2%)、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(41.7% vs 16.7%)方面均優(yōu)于ETV 單藥組(P ＜0.05)，96 周時LAM+ADV 組未發(fā)生病毒學(xué)突破，而ETV 組有4 例病毒學(xué)突破，其中3 例檢出ETV 耐藥基因變異。2014 年的一項Meta 分析結(jié)果顯示:對CHB 初治患者，LAM+ADV 組與ETV 組相比在48 周時的病毒學(xué)應(yīng)答率、ALT 復(fù)常率、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及病毒學(xué)突破發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;96 周時LAM+ADV 組在ALT 復(fù)常率、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面均明顯優(yōu)于ETV 組，但兩組病毒學(xué)應(yīng)答率差異無統(tǒng)計學(xué)意義;LAM +ADV 組在96 周的治療中無病毒學(xué)突破發(fā)生，而ETV 組有6 例發(fā)生病毒學(xué)突破。由于目前的研究多為單中心研究且樣本量較小，可能會影響Meta 分析結(jié)果的準確性，LAM +ADV與ETV 的療效、安全性、耐藥率方面的比較尚需進一步研究。

1.2 LAM 停藥后復(fù)發(fā)但不伴LAM 耐藥的CHB 患者的全程聯(lián)合治療 Wang 等［19］的研究納入53 例LAM 停藥6 個月后復(fù)發(fā)但未檢測出LAM 耐藥基因的HBeAg(+)CHB 患者，結(jié)果顯示LAM +ADV 組在12個月時的病毒學(xué)應(yīng)答率(80.0% vs 42.9%)、ALT 復(fù)常率(84.0% vs 53.6%)、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(28.0%vs 0)方面均優(yōu)于LAM 單藥組(P ＜0.05);且LAM +ADV 組未發(fā)現(xiàn)耐藥突變，而LAM 單藥組有5 例檢測出LAM 耐藥。該研究提示對LAM 停藥后復(fù)發(fā)的CHB患者，LAM + ADV 全程治療是一種很好的選擇，同LAM 單藥相比有更好的病毒學(xué)、生化學(xué)、血清學(xué)應(yīng)答率及更低的耐藥突變，但該研究樣本量較少，其結(jié)論尚需進一步驗證。

1.3 肝硬化患者的全程聯(lián)合治療 目前CHB 肝硬化主要采取NAs 單藥抗病毒治療，在長期治療中NAs 耐藥率不斷增加，抗病毒療效逐漸下降，因此近年來一些學(xué)者探索用NAs 全程聯(lián)合治療CHB 肝硬化患者。Pan 等［20］對72 例CHB 肝硬化代償期患者的研究顯示:48 周時LAM+ADV 組較LAM 或ADV 單藥組病毒學(xué)應(yīng)答率更高，耐藥發(fā)生率更低。Mo 等［21］對36 例CHB 肝硬化失代償期患者的研究顯示:LAM+ADV 組在1 年時的病毒學(xué)應(yīng)答率(88.89% vs 66.67%)及耐藥發(fā)生率(0 vs 16. 67%)優(yōu)于LAM 單藥組(P ＜0.05)，且兩組在安全性方面無明顯差異。Jia 等［22］納入115 例CHB 肝硬化失代償期患者的研究也顯示:在治療12 個月和24 個月時LAM +ADV 組在病毒學(xué)應(yīng)答率、肝功能指標改善、降低病死率等方面優(yōu)于LAM單藥組，且兩組在安全性方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Lian 等［23］納入120 例NAs 初治CHB 肝硬化失代償期患者的研究顯示:LAM +ADV 組與ETV 單藥組在48周及96 周時的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率、ALT 復(fù)常率、病毒學(xué)突破發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;96 周時LAM+ ADV 組HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于ETV 單藥組(43.5% vs 36.4%)。耿建章等［24］納入30 例HBeAg(+)CHB 肝硬化失代償期患者的研究中將患者分為LAM 全程聯(lián)合ADV 組和LAM 耐藥變異后聯(lián)合ADV組，結(jié)果顯示治療48 周時全程聯(lián)合治療組在HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率(90% vs 40%)、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(60% vs 20%)方面均明顯優(yōu)于變異后聯(lián)合組(P ＜0.05)。目前的研究表明對CHB 肝硬化患者而言，LAM+ADV 全程聯(lián)合在提高病毒學(xué)應(yīng)答率、ALT 復(fù)常率、降低耐藥發(fā)生率方面優(yōu)于LAM 或ADV 單藥，與ETV 單藥療效相當;且全程聯(lián)合在提高CHB 肝硬化失代償期患者病毒學(xué)應(yīng)答率和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面明顯優(yōu)于LAM 變異后聯(lián)合方案。AASLD 指南指出失代償肝硬化患者可應(yīng)用LAM +ADV 全程聯(lián)合以減少耐藥風(fēng)險(Ⅱ-2);但由于目前相關(guān)臨床試驗較少，納入病例數(shù)有限且觀察周期較短，指南的證據(jù)級別及推薦強度不高，尚需更多臨床試驗進一步驗證［25］。

2 NAs 單藥部分應(yīng)答患者的聯(lián)合治療

NAs 單藥部分應(yīng)答，即治療12 周時HBV DNA 降低超過1 log10 IU/ml，但24 周以后血漿中仍可檢測出HBV DNA［7］;而NAs 治療過程中的早期病毒學(xué)應(yīng)答是預(yù)測SVR 和低耐藥率的重要指標，因此對NAs 單藥部分應(yīng)答的患者加用另一種無交叉耐藥的NAs 進行聯(lián)合治療有其理論依據(jù)和臨床意義。Chen 等［26］納入72例ADV 單藥治療部分應(yīng)答的CHB 患者的研究顯示:LAM+ADV 組與LdT+ADV 組在12 個月時的生化學(xué)應(yīng)答率(17/19 vs 18/20)、病毒學(xué)應(yīng)答率(30/37 vs 31/35)及耐藥突變率(3/37 vs 2/35)方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0. 05)，但LdT + ADV 組較LAM +ADV 組HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高(7/26 vs 1/28，P =0.022)。Yip 等［27］將42 例ETV 部分應(yīng)答的CHB 患者分別予ETV+ADV、TDF、ETV+TDF 方案治療，6 個月時3 組病毒學(xué)抑制率分別為20%、83%、83%，12 個月時病毒學(xué)抑制率分別為20%、100%、97%，該研究表明對于ETV 部分應(yīng)答的患者，ETV+TDF 與TDF 單藥均可作為補救治療方案，二者抗病毒療效相當，但ETV+ADV 在此試驗中療效欠佳，由于此研究樣本量較少，故結(jié)論尚需進一步驗證。Cho 等［28］納入90 例LAM 部分應(yīng)答后序貫ADV 仍部分應(yīng)答的CHB 患者的研究顯示:治療12 個月時ETV +ADV 組在完全病毒學(xué)應(yīng)答率方面明顯優(yōu)于LAM +ADV 組(63.16% vs 14.81%)，提示LAM 部分應(yīng)答后序貫ADV 仍部分應(yīng)答的患者，ETV + ADV 可以考慮用作補救治療方案，尤其是無法使用TDF 的患者。Seo 等［29］納入91 例LAM 耐藥后加用ADV 治療部分應(yīng)答的患者，A 組予ETV(1.0 mg/d)+ADV(10 mg/d)，B 組予ETV 單藥(1.0 mg/d)，兩組在48 周及96 周時的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率無明顯差異，然而A 組病毒學(xué)突破率明顯低于B組(P ＜0.05)。邢晶等［30］將40 例LAM 耐藥后加用ADV 治療部分應(yīng)答的患者，一組予ETV(1.0 mg/d)，另一組予ETV(0.5 mg/d)+ADV(10 mg/d)，結(jié)果顯示:ETV+ADV 組在24 周及48 周時的病毒學(xué)應(yīng)答率及生化學(xué)應(yīng)答率較ETV 組更高(P ＜0.05)。上述研究表明對于LAM 耐藥后加用ADV 治療部分應(yīng)答的患者，無論聯(lián)合治療中ETV 劑量是1. 0 mg/d 還是0.5 mg/d ，ETV + ADV 聯(lián)合治療的療效都優(yōu)于ETV單藥組。

3 NAs 單藥治療失敗后補救聯(lián)合

3.1 LAM 單藥治療失敗后補救聯(lián)合 Chen 等［31］納入6 項臨床試驗442 例LAM 耐藥CHB 患者的Meta分析顯示:LAM +ADV 與ADV 單藥相比具有更高的病毒學(xué)應(yīng)答率和更低的ADV 耐藥率，而在ALT 復(fù)常率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率及HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義;隨后Vassiliadis 等［32］為期4 年的研究也得出同樣的結(jié)論。Sheng 等［33］納入6 項臨床試驗451例LAM 耐藥CHB 患者的Meta 分析顯示:與ETV 單藥相比，LAM+ADV 病毒學(xué)應(yīng)答率更高，而在生化學(xué)應(yīng)答率、病毒學(xué)突破發(fā)生率、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Huang 等［34］納入8 項臨床試驗696 例LAM 耐藥CHB 患者的Meta 分析顯示:LAM+ADV 與ETV 單藥相比，在HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率、ALT 復(fù)常率、HBeAg 清除率、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面均無顯著差異;然而ETV 組病毒學(xué)突破發(fā)生率更高。隨后Yim 等［35］納入219 例LAM耐藥CHB 患者的研究也得出與Huang 等［34］的Meta分析同樣的結(jié)論:治療24 個月時LAM + ADV 組與ETV 組在病毒學(xué)應(yīng)答率、ALT 復(fù)常率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但ETV 組病毒學(xué)突破發(fā)生率及耐藥突變率更高;該試驗亞組分析顯示對HBeAg(+)和基線為高病毒載量的患者而言，LAM +ADV 組有更高的病毒學(xué)應(yīng)答率和更低的耐藥突變率。Wu 等［36］的研究顯示:對LAM 耐藥CHB 患者采用TDF 單藥或LAM +ADV 聯(lián)合治療在療效與安全性方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但進行經(jīng)濟學(xué)評價后發(fā)現(xiàn)LAM+ADV 更具有成本效益，在醫(yī)療資源有限的國家更值得推薦。目前AASLD 指南指出對LAM 耐藥患者可加用ADV 治療(Ⅱ-3)［25］;EASL 2012 版指南指出LAM 耐藥患者首選TDF 單藥治療，在無TDF 情況下可加用ADV(B1)［7］;我國《慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)》指出一旦檢出LAM 耐藥應(yīng)及時加用ADV 聯(lián)合治療［37］。目前對LAM 耐藥CHB 患者加用ADV 治療方案，各指南的推薦強度不一，尤其是LAM + ADV 與TDF 單藥在有效性與安全性方面的比較較少，中國的數(shù)據(jù)更是缺乏，尚需進一步研究。

3.2 ADV 單藥治療失敗后補救聯(lián)合 Son 等［38］納入72 例LAM、ADV 單藥序貫治療無應(yīng)答的HBeAg(+)CHB 患者的研究結(jié)果顯示:治療12 個月時LAM +ADV 組與ETV 組在病毒學(xué)應(yīng)答率(22. 6% vs 19.9%)、ALT 復(fù)常率(84.6% vs 88.9%)、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(2. 3% vs 9. 8%)、病毒學(xué)突破發(fā)生率(9.0% vs 12.1%)等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，表明對于LAM、ADV 單藥序貫治療失敗的CHB 患者，LAM +ADV 或ETV 單藥均可考慮用于補救治療。Tan 等［39］的研究發(fā)現(xiàn)對ADV 治療發(fā)生病毒學(xué)突破但未檢測出ADV 耐藥病毒株的患者，TDF 單藥治療有效;而檢測出ADV 耐藥病毒株的患者，TDF 單藥效果不佳，TDF 聯(lián)合恩曲他濱(emtricitabine，F(xiàn)TC)有很好的療效?；谏鲜鲈囼灲Y(jié)論，EASL 2012 版指南指出LAM 耐藥后序貫ADV 無應(yīng)答的CHB 患者可嘗試TDF 聯(lián)合另一種核苷類似物(C1)［7］;AASLD 指南指出對無其他NAs 暴露史的ADV 耐藥患者可加用LAM、LdT 或ETV 聯(lián)合治療，或用TDF +LAM/FTC 聯(lián)合治療(Ⅲ);對LAM 和ADV 均耐藥患者，推薦TDF+LAM/FTC 聯(lián)合治療(Ⅱ-2)［25］，但上述推薦證據(jù)級別不高且推薦強度不一，尚需大量臨床試驗進一步驗證。

3.3 LdT、ETV 或TDF 單藥治療失敗后補救聯(lián)合 EASL 2012 版指南指出LdT 或ETV 耐藥的CHB 患者可改用TDF 單藥治療或加用TDF 聯(lián)合治療，TDF 不可用時可加用ADV 治療(C1)，目前尚未檢測出TDF 耐藥，因此無相關(guān)臨床經(jīng)驗，理論上可加用ETV、LdT、LAM、FTC 等聯(lián)合治療(C2)［7］;AASLD 指南指出LdT耐藥的CHB 患者可加用ADV 或TDF 聯(lián)合治療(Ⅲ)，ETV 耐藥的CHB 患者可加用ADV 或TDF 聯(lián)合治療(Ⅱ-3)［25］。由于ETV 耐藥率較低，LdT 上市較遲且非CHB 治療一線用藥，TDF 目前尚未發(fā)現(xiàn)耐藥，因此LdT、ETV 或TDF 單藥耐藥的CHB 患者的補救聯(lián)合方面的研究很少，上述指南推薦的證據(jù)級別和推薦強度均不高，尚需進一步驗證。

4 其他聯(lián)合治療方案

4.1 TDF +FTC Si-Ahmed 等［40］納入5 個中心78例CHB 患者的研究顯示TDF+FTC 治療48 周的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率達76%，96 周的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率高達94%，且治療全程無病毒學(xué)突破發(fā)生。Liaw 等［41］涉及39 個地區(qū)112 例CHB 肝硬化失代償期患者的研究顯示:TDF 組、ETV 組及TDF+FTC 組在48 周時的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率分別為70.5%、72.7%及87.8%;然而一項納入105 例ADV 治療失敗的CHB 患者的研究顯示TDF 組與TDF +FTC 組的病毒學(xué)應(yīng)答率相當［42］。目前的研究表明TDF+FTC 對于初治的失代償期肝硬化患者在提高病毒學(xué)應(yīng)答率方面具有積極作用，但對ADV 治療失敗的CHB 患者，TDF+FTC 并未較TDF 單藥表現(xiàn)出更好的抗病毒作用。

4.2 ETV +TDF Lok 等［43］納入379 例NAs 初治CHB 患者的研究顯示:ETV+TDF 組在96 周的病毒學(xué)應(yīng)答率顯著高于ETV 單藥組，但這種差異只在HBV DNA 基線水平≥108IU/ml 的HBeAg(+)患者中出現(xiàn)(78.8% vs 62. 0%，P = 0. 018)，而在HBV DNA ＜108IU/ml的患者中，兩組病毒學(xué)應(yīng)答率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Petersen 等［44］納入57 例NAs 方案(LAM +ADV、ETV +ADV、TDF +LAM)治療失敗或伴多藥耐藥患者的研究顯示:采用ETV +TDF 補救治療，平均21 個月的療程可使89.5%的患者實現(xiàn)HBV DNA 陰轉(zhuǎn)，且治療過程中無患者死亡及新發(fā)腎功能減退或乳酸性酸中毒，這表明ETV +TDF 對常規(guī)聯(lián)合方案無應(yīng)答或多藥耐藥CHB 患者是有效和安全的。

5 結(jié)論及展望

目前臨床試驗顯示與NAs 單藥治療相比，聯(lián)合治療在減少病毒學(xué)突破、降低耐藥突變方面有一定優(yōu)勢，部分需要長期治療的患者，尤其是經(jīng)治復(fù)發(fā)、肝硬化、高病毒載量等耐藥高危人群，建議聯(lián)合治療以減少耐藥發(fā)生［45］。在SVR 率及HBeAg、HBsAg 陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面，部分試驗顯示出很有前景的結(jié)果，也有一些試驗顯示聯(lián)合方案并不優(yōu)于ETV、TDF 等高效低耐藥的NAs 單藥治療，因此尚需更多多中心大樣本隨機對照臨床試驗進一步驗證。

總之，從目前的研究結(jié)果來看，對大部分CHB 患者來說，NAs 間的聯(lián)合用藥并未像艾滋病的HAART治療及經(jīng)典的四聯(lián)抗結(jié)核治療那樣展現(xiàn)出臨床醫(yī)師期許的療效，臨床醫(yī)師在采取NAs 間的聯(lián)合方案時應(yīng)在個體化治療的基礎(chǔ)上采取冷靜客觀的態(tài)度。在NAs間聯(lián)合方面目前還存在許多有待進一步研究的問題，包括ETV 或TDF 等強效低耐藥NAs 單藥治療方案與不同NAs 之間聯(lián)合治療方案在療效、安全性及藥物經(jīng)濟學(xué)方面的比較;聯(lián)合治療的最佳時機、最佳藥物組合及最佳療程等。除此之外，IFNs 與NAs 之間優(yōu)化治療的進展、中藥制劑與IFNs 或NAs 之間的優(yōu)化治療進展及抗HBV 新藥研發(fā)方面的進展也需要臨床醫(yī)師關(guān)注。

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