消化道各段對(duì)食物的反應(yīng)

栗宏斐，陳繼紅，譚詩(shī)云，羅和生，Jan D.Huizinga

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢430060;2.加拿大McMaster 大學(xué)

胃腸道是一個(gè)多器官組成的系統(tǒng)，它可以控制食物的攝入、傳送，同時(shí)消化吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，最終將未能消化的食物殘?jiān)蛷U物排出體外［1］。在發(fā)揮這種積極作用的同時(shí)，也要進(jìn)行自我保護(hù)和防御，因?yàn)樵谑澄飩魉瓦^(guò)程中，腸壁持續(xù)暴露于攝入的潛在有毒物質(zhì)和病原體中，如細(xì)菌等［2］。適當(dāng)?shù)匾?guī)范腸道的運(yùn)輸、分泌、吸收、血流及對(duì)病原微生物的抵抗需要各種細(xì)胞、激素和神經(jīng)通路通過(guò)恰當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行相互作用。本文總結(jié)了胃腸道對(duì)食物攝取的感受性反應(yīng)的一些最新觀點(diǎn)和理解。

1 上消化道:食物攝取和消化

胃腸道的感受器形式分為三類:機(jī)械感受器、化學(xué)感受器、溫度感受器，在食物攝取過(guò)程中這三類感受器均會(huì)被激活。食物到達(dá)胃腸道會(huì)引起黏膜的直接反應(yīng)，肽類激素的釋放，激活局部和長(zhǎng)距離反射，最終到達(dá)大腦，從而引起感知。

1.1 上消化道的機(jī)械感受器 感知食物攝取后所引起的機(jī)械變化需要機(jī)械感受器的興奮，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)兩種類型的機(jī)械感受器:與腸道肌肉并聯(lián)的長(zhǎng)度感受器和與腸道肌肉串聯(lián)的壓力感受器。當(dāng)空腔臟器擴(kuò)張時(shí)，壓力感受器和長(zhǎng)度感受器同時(shí)興奮。我們對(duì)健康志愿者進(jìn)行長(zhǎng)度和壓力感受器的評(píng)估，結(jié)果支持了我們的假說(shuō):內(nèi)臟的機(jī)械感受器主要依賴于壓力感受器。

大家都認(rèn)為簡(jiǎn)化的Laplace 規(guī)則可以用來(lái)評(píng)估中空器官擴(kuò)張時(shí)內(nèi)壁所承受的張力，這一張力程度決定了人體對(duì)內(nèi)臟擴(kuò)張的感覺(jué)。然而，許多研究批判了這一規(guī)則的可信性，認(rèn)為人體感覺(jué)評(píng)分的變化不是源于腸道張力的變化［3］。介導(dǎo)食物攝取的張力感受器對(duì)于病理生理過(guò)程和治療過(guò)程都十分重要。張力感受器對(duì)于中空器官的張力變化十分敏感，而且通過(guò)控制內(nèi)臟緊張性進(jìn)而可增強(qiáng)或抑制營(yíng)養(yǎng)攝取的化學(xué)反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:與肌肉串聯(lián)的張力感受器在內(nèi)臟擴(kuò)張或抵御刺激收縮時(shí)均興奮，而在內(nèi)臟舒張期不興奮。

1.2 上消化道感受營(yíng)養(yǎng)的化學(xué)感受器 上消化道有一系列特殊的感受器來(lái)感受腸內(nèi)所有種類的營(yíng)養(yǎng)。L 型和K 型腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放胰高血糖素樣肽-1(glucagonlike peptide 1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素激素(glucose-dependent in sulino-tropic polypeptide，GIP)，作用于腸道內(nèi)的葡萄糖，這一作用通過(guò)鈣離子釋放使得腸道黏膜去極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位，引起激素釋放。基于細(xì)胞培養(yǎng)研究，葡萄糖導(dǎo)致的去極化通過(guò)感應(yīng)腸內(nèi)葡萄糖的代謝變化，從而興奮鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體或關(guān)閉三磷酸腺苷(ATP)敏感的鉀通道實(shí)現(xiàn)［4-5］。

據(jù)研究，腸內(nèi)脂質(zhì)灌注可導(dǎo)致包括將信號(hào)傳入大腦等一系列生理變化，但對(duì)脂質(zhì)敏感的感受器最近才被發(fā)現(xiàn)。脂質(zhì)在腸內(nèi)被吸收的形式是游離脂肪酸(NEFA)、單酰甘油及短鏈脂肪酸(SCFA)，SCFA 由未被消化的糖類在小腸末端由腸內(nèi)細(xì)菌代謝而產(chǎn)生。NEFA 的感受器是G 蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)其不同長(zhǎng)度來(lái)決定［6］，NEFA1(即GPR40)和GPR120 感受中鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸(C ＞12)，從而引起CCK、GLP-1、GIP(分別由I 細(xì)胞、L 細(xì)胞、K 細(xì)胞釋放)的分泌，GPR120 在人類和大鼠的小腸廣泛存在;SCFA 如醋酸鹽和丁酸鹽是由NEFA2 和NEFA3 受體(即GPR43 和GPR41)感受，影響著PPY、5-HT 的釋放［6-7］;另外，在腸內(nèi)由脂肪酸作用產(chǎn)生的油脂酰乙醇胺(OEA)能興奮GPR119;由口腔中味蕾細(xì)胞或腸細(xì)胞表達(dá)的脂肪酸的異位酶CD36 介導(dǎo)了超長(zhǎng)鏈脂肪酸的吸收，而且參與了感知脂質(zhì)和腸道脂質(zhì)灌注產(chǎn)生的抑制進(jìn)食作用，也部分介導(dǎo)了內(nèi)源性大麻素(endocannabinoid)和油脂酰乙醇胺的合成［8］。

研究表明，腸道也可感知氨基酸。表達(dá)于胃、小腸和結(jié)腸上皮細(xì)胞的G 蛋白相關(guān)的鈣離子感知受體GaR 在一定鈣濃度下，可以探測(cè)到芳香族和一些脂肪族氨基酸。興奮此受體能夠?qū)е挛杆?、胃蛋白酶原和黏液的釋放，而且也在氨基酸刺激引起CCK 和GLP-1的釋放中起作用。表達(dá)于胃和胰腺中的G 蛋白偶聯(lián)受體GRPC6A 能夠感知堿性氨基酸，且能刺激胃酸和胃蛋白酶原釋放。在小腸，GPR93 表達(dá)于腸上皮細(xì)胞，由蛋白水解產(chǎn)物激活，也作用于由蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物刺激的CCK 和GLP-1 的釋放［6］。

1.3 味覺(jué)感受器 舌表達(dá)的受體和通道可以感受5種基本味道:苦、咸、酸、甜、甘。與舌上的味覺(jué)細(xì)胞相似，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)腸黏膜也表達(dá)了味覺(jué)感受器中的G 蛋白偶聯(lián)受體家族中的T1R 和T2R，它們對(duì)味覺(jué)刺激十分敏感。在T1R 家族中，T1R1/T1R3 和T1R2/T1R3 的異形二聚體分別感受甘味和甜味;T2R 家族包括將近30個(gè)受體，對(duì)不同的苦味激動(dòng)劑敏感。T1R 和T2R 的下游作用由G 蛋白的α-味蛋白和α-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白介導(dǎo)，二者可以激活磷脂酶Cβ2，形成4，4，5-三磷酸肌醇，引起鈣離子內(nèi)流和瞬時(shí)電位離子通道5(TRPM5)的去極化。通過(guò)此通路，甜味感覺(jué)通過(guò)T1R2/T1R3 的異形二聚體受體來(lái)刺激GLP-1 和PYY 的釋放，同時(shí)苦味可以刺激CCK 和GLP-1 釋放。T1R1/T1R3 受體對(duì)甘味敏感，感受像味精和某些特定氨基酸這樣的“甘味”。此受體的作用可被肌苷或5'-環(huán)磷酸鳥苷增強(qiáng)，且胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也是由α-味蛋白介導(dǎo)的。在小鼠小腸，T1R1表達(dá)在包含CCK 的I 細(xì)胞中;在小鼠腸內(nèi)分泌細(xì)胞群中，此通路由如苯丙氨酸和亮氨酸這樣的左旋氨基酸激活，可刺激CCK 釋放［9］。

實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)強(qiáng)飼苦味食物來(lái)激活腸道內(nèi)的苦味感受器可減少小鼠攝取食物，而且延遲胃排空［10］。至今，還沒(méi)有試驗(yàn)探究人類攝取苦味激動(dòng)劑對(duì)小腸味覺(jué)細(xì)胞的反應(yīng)，因此，人類胃和十二指腸中的味覺(jué)感受器的功能尚不清楚。一個(gè)初步的研究發(fā)現(xiàn)苦味激動(dòng)劑苯甲地那銨增加人類的飽感，抑制食物攝入。

1.4 瞬時(shí)受體電位通道(TRP 通道) 感受營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的另一種受體是哺乳動(dòng)物的TRP 超家族，包括28 個(gè)陽(yáng)離子通道，可分為6 種主要的亞家族:TRPC、TRPV、TRPM、TRPP、TRPML、TRPA。TRP 通道的作用機(jī)制是:受到刺激后直接促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，或因?yàn)殛?yáng)離子內(nèi)流引起細(xì)胞膜的去極化。

現(xiàn)已知的TRP 通道的激動(dòng)劑如薄荷醇(TRPM8)、辣椒辣素(TRPV1)或物理刺激如溫度(熱:TRPV1、2、3、4，TRPM4、5;冷:TRPM8、TRPA1)，及機(jī)械壓或滲透壓(TRPV4、TRPCs)［11］。TRP 除了存在于外在傳入神經(jīng)中，TRPC4 受體存在于胃腸道起搏細(xì)胞ICC(interstitial cells of Cajal)中，介導(dǎo)了慢波的發(fā)生，但這種觀點(diǎn)還有待進(jìn)一步探討;TRPV1 受體還表達(dá)于食管上皮細(xì)胞，它對(duì)燒心和攝入辣椒十分敏感;在胃黏膜，TRPV1 受體可能作用于胃酸分泌的控制，也可能對(duì)攝入辣椒敏感［11-12］;轉(zhuǎn)換的TRPV1 還表達(dá)于神經(jīng)纖維上，認(rèn)為與IBS 患者的直腸高敏感性有關(guān)。TRPM5 通道是舌上的味覺(jué)感受器，它同時(shí)表達(dá)于腸上皮，作用仍然是感受腸內(nèi)不同味覺(jué)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì);還表達(dá)于腸內(nèi)分泌細(xì)胞，可作用于一些腸肽類物質(zhì)的釋放:GLP-1、GIP、PYY、CCK、腦啡肽和尿鳥苷素［11］。TRPM6 對(duì)腸道吸收鎂離子起重要作用;TRPM8 可能表達(dá)于胃黏膜細(xì)胞中，可被低溫和薄荷醇［13］激活，可緩解低溫引起的胃痙攣同時(shí)減慢腸道傳輸。TRPA1 表達(dá)于黏膜傳入神經(jīng)，而且可能介導(dǎo)機(jī)械感受器的敏感性，也參與了內(nèi)臟高敏感性，同時(shí)對(duì)攝入的許多食物敏感:桂皮、辣椒油、辣根、芥末及酒精。TRPA1 也表達(dá)于腸內(nèi)分泌細(xì)胞中，可能調(diào)節(jié)5-HT 的釋放［11］。

2 腸道對(duì)食物攝取的反應(yīng)

大部分學(xué)者認(rèn)為對(duì)腸內(nèi)容物的感應(yīng)主要取決于腸黏膜對(duì)腸內(nèi)容物的感應(yīng)。小腸黏膜的內(nèi)分泌細(xì)胞是通過(guò)釋放一系列肽類物質(zhì)(包括CCK、GLP-1、胃泌酸調(diào)節(jié)素、PYY)及一些可作為激素在局部或進(jìn)入血液循環(huán)作用的小分子物質(zhì)(如5-HT)從而對(duì)不同的腸內(nèi)容物作出反應(yīng)。

5-HT 對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)起重要作用。機(jī)體內(nèi)95%的5-HT 位于胃腸道，結(jié)腸5-HT 主要儲(chǔ)存在ECs和少數(shù)神經(jīng)元內(nèi)，即黏膜源和5-HT 能神經(jīng)源兩個(gè)來(lái)源。供應(yīng)血管的血小板內(nèi)也含有5-HT。理化刺激等通過(guò)內(nèi)在、外在和感覺(jué)神經(jīng)元使黏膜腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffin cells，ECs)釋放5-HT 影響腸道動(dòng)力。有學(xué)者認(rèn)為結(jié)腸運(yùn)動(dòng)與ECs 源5-HT 關(guān)系不大［14］，因?yàn)槿コつず笕匀猾@得結(jié)腸推進(jìn)性收縮，我們認(rèn)為該結(jié)論欠妥，未考慮結(jié)腸代償機(jī)制所起的作用。研究支持5-HT 能中間神經(jīng)元可能直接或間接影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、Cajal 間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICCs)［15］和平滑?。?6］，顯示神經(jīng)源5-HT 可能在調(diào)控結(jié)腸運(yùn)動(dòng)模式中起主要作用。

神經(jīng)源性5-HT:5-HT 是一種肌間神經(jīng)叢神經(jīng)遞質(zhì)。雖然僅有2%的神經(jīng)元為5-HT 能神經(jīng)元，但其重要性毋庸置疑，它與50%的肌間神經(jīng)叢其他神經(jīng)元形成突觸，促進(jìn)膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、氮能神經(jīng)元分別釋放Ach［17］和NO，引起平滑肌收縮與舒張。腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中，5-HT 能神經(jīng)元的發(fā)育對(duì)膽堿能、氮能神經(jīng)元等的正常發(fā)育有決定性作用。

腸黏膜嗜鉻細(xì)胞源性5-HT:ECs 基底外側(cè)緣釋放5-HT 進(jìn)入血循環(huán)與內(nèi)在神經(jīng)末端。研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激、腔內(nèi)酸化和進(jìn)食等刺激可誘發(fā)ECs 釋放5-HT。

3 下消化道:加工和排泄

下消化道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收作用比較有限，因?yàn)樽R(shí)別、分解、消化和吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)都發(fā)生在上消化道。結(jié)腸的作用是吸收水和電解質(zhì)，儲(chǔ)存沒(méi)有消化的食物殘?jiān)七M(jìn)腸內(nèi)容物，最終通過(guò)糞便將其排出體外。與上消化道相比，至今對(duì)人類結(jié)腸的生理，包括運(yùn)動(dòng)形式，都知之甚少。據(jù)近幾年觀察，結(jié)腸有多種運(yùn)動(dòng)模式(colonic motor patterns)，為結(jié)腸生理填補(bǔ)了重要內(nèi)容［18］，大鼠結(jié)腸運(yùn)動(dòng)模式有:大鼠全結(jié)腸長(zhǎng)距離收縮運(yùn)動(dòng)(long distance contractions，LDCs)、節(jié)律性推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波(rhythmic propulsive motor complexes，RPMCs)、微小波(ripples)、分節(jié)運(yùn)動(dòng)(segmentation)和逆向運(yùn)動(dòng)(retrograde contractions)等。其中，LDCs 是最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)模式，可以自發(fā)產(chǎn)生，也可以經(jīng)液體灌注引發(fā)。它們分別參與了大鼠結(jié)腸不同功能(傳輸、吸收、排泄、糞便塑性等)的實(shí)施。但關(guān)于不同類型的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)下消化道是否有特殊作用的研究還非常少。

在下消化道，食物攝取與腸動(dòng)力的激活有關(guān)，此效應(yīng)開始較慢，脂類食物比糖類食物刺激腸道運(yùn)動(dòng)持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)，攝入脂類食物主要引起結(jié)腸非推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)，且持續(xù)的時(shí)間較長(zhǎng)，這不利于糞便推進(jìn)，同時(shí)，脂質(zhì)攝入還可降低患者對(duì)腹脹、惡心、腹痛等癥狀的反應(yīng)閾值，增加了內(nèi)臟高敏感性;而攝取糖類食物主要引起腸道產(chǎn)生推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)，有利于推動(dòng)糞便傳輸。結(jié)腸內(nèi)未被吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也能夠改變胃腸道動(dòng)力，未被吸收的碳水化合物在結(jié)腸中經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵后可抑制結(jié)腸對(duì)水的吸收而且激活結(jié)腸傳輸。給結(jié)腸灌注乳糖可抑制胃的緊張性，增加一過(guò)性食管括約肌松弛，此效應(yīng)與短鏈脂肪酸和乳糖發(fā)酵的代謝產(chǎn)物作用相似。給升結(jié)腸灌注油酸可引起結(jié)腸高振幅的收縮，減少食物在橫結(jié)腸的潴留，加速結(jié)腸傳輸。

胃腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)攝取的控制是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，由激素和神經(jīng)機(jī)制共同控制。感受營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是控制其吸收的先決條件，主要是由胃內(nèi)的機(jī)械感受器和腸內(nèi)的化學(xué)感受器識(shí)別。對(duì)于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)感應(yīng)通路的最新研究雖然提高了我們的理解，但仍然未能闡明對(duì)于健康狀態(tài)和有潛在疾病變化狀態(tài)的整體感應(yīng)的復(fù)雜問(wèn)題。理解這些通路可增強(qiáng)我們對(duì)功能性胃腸道疾病病理生理的理解及其與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的關(guān)系。

［1］ Janssen P，Vanden BP，Verschueren S，et al. Review article:the role of gastric motility in the control of food intake［J］. Aliment Pharmacol Ther，2011，33(8):880-894.

［2］ Magalhaes JG，Tattoli I，Girardin SE. The intestinal epithelial barrier:how to distinguish between the microbial flora and pathogens［J］. Semin Immunol，2007，19(2):106-115.

［3］ Gregersen H，Drewes AM，Gilja OH. Tension receptors:theoretical construct or fact ［J］. Gastroenterology，2005，128(3):803-804，804-805.

［4］ Reimann F，Habib AM，Tolhurst G，et al. Glucose sensing in L cells:a primary cell study［J］. Cell Metab，2008，8(6):532-539.

［5］ Tolhurst G，Reimann F，Gribble FM. Nutritional regulation of glucagon-like peptide-1 secretion ［J］. J Physiol，2009，587 (Pt 1):27-32.

［6］ Raybould HE. Nutrient tasting and signaling mechanisms in the gut. I.sensing of lipid by the intestinal mucosa［J］. Am J Physiol，1999，277(4 Pt 1):G751-G755.

［7］ Liou AP，Lu X，Sei Y，et al. The G-protein-coupled receptor GPR40 directly mediates long-chain fatty acid-induced secretion of cholecystokinin［J］. Gastroenterology，2011，140(3):903-912.

［8］ Schwartz GJ. Gut fat sensing in the negative feedback control of energy balance-recent advances ［J］. Physiol Behav，2011，104 (4):621-623.

［9］ Daly K，Al-Rammahi M，Moran A，et al. Sensing of amino acids by the gut-expressed taste receptor T1R1-T1R3 stimulates CCK secretion［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2013，304(3):G271-G282.

［10］ Janssen S，Laermans J，Verhulst PJ，et al. Bitter taste receptors and alpha-gustducin regulate the secretion of ghrelin with functional effects on food intake and gastric emptying［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108(5):2094-2099.

［11］ Boesmans W，Owsianik G，Tack J，et al. TRP channels in neurogastroenterology:opportunities for therapeutic intervention ［J］. Br J Pharmacol，2011，162(1):18-37.

［12］ Kindt S，Vos R，Blondeau K，et al. Influence of intra-oesophageal capsaicin instillation on heartburn induction and oesophageal sensitivity in man［J］. Neurogastroenterol Motil，2009，21(10):1032-1082.

［13］ Papathanasopoulos A，Rotondo A，Janssen P，et al. Effect of acute peppermint oil administration on gastric sensorimotor function and nutrient tolerance in health ［J］. Neurogastroenterol Motil，2013，25(4):e263-e271.

［14］ Keating DJ，Spencer NJ. Release of 5-hydroxytryptamine from the mucosa is not required for the generation or propagation of colonic migrating motor complexes［J］. Gastroenterology，2010，138(2):659-670.

［15］ Liu HN，Ohya S，Nishizawa Y，et al. Serotonin augments gut pacemaker activity via 5-HT3 receptors ［J］. PLoS One，2011，6(9):e24928.

［16］ Wouters MM，F(xiàn)arrugia G，Schemann M. 5-HT receptors on interstitial cells of Cajal，smooth muscle and enteric nerves［J］. Neurogastroenterol Motil，2007，19 Suppl 2:5-12.

［17］ Neal KB，Bornstein JC. Mapping 5-HT inputs to enteric neurons of the guinea-pig small intestine［J］. Neuroscience，2007，145(2):556-567.

［18］ Chen JH，Zhang Q，Yu Y，et al. Neurogenic and myogenic properties of pan-colonic motor patterns and their spatiotemporal organization in rats［J］. PLoS One，2013，8(4):e60474.