膽囊結(jié)石與糖尿病的關(guān)系

王春城(綜述)，張萬(wàn)星，曹月敏(審校)

(河北省人民醫(yī)院肝膽外科，河北 石家莊 050051)

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·綜 述·

膽囊結(jié)石與糖尿病的關(guān)系

王春城(綜述)，張萬(wàn)星，曹月敏(審校)

(河北省人民醫(yī)院肝膽外科，河北 石家莊 050051)

膽囊結(jié)石?。惶悄虿?；綜述文獻(xiàn)doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.11.037

膽囊結(jié)石合并糖尿病患者病死率較單純糖尿病患者的病死率高，且容易并發(fā)膽囊炎癥，以往對(duì)膽囊結(jié)石與糖尿病的相關(guān)研究不多，現(xiàn)復(fù)習(xí)有關(guān)文獻(xiàn)，就膽囊結(jié)石與糖尿病關(guān)系綜述如下。

1 膽囊結(jié)石的發(fā)病與危害

1.1 膽囊結(jié)石的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢(shì) 膽囊結(jié)石是一種臨床常見(jiàn)、多發(fā)的消化系統(tǒng)疾病，可對(duì)患者造成身體及心理的雙重?fù)p害。近幾年來(lái)，隨著人們生活環(huán)境和飲食習(xí)慣的變化，膽囊結(jié)石的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)約有1.2億人患膽系結(jié)石，其中一半以上為膽囊結(jié)石，并且很難作出早期預(yù)防。膽囊結(jié)石在我國(guó)北方城市人口中頗為常見(jiàn)，女性多于男性，隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率升高。據(jù)報(bào)道，通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)12%的各年齡段男性體內(nèi)和24%的各年齡段女性體內(nèi)患有膽囊結(jié)石[1]。膽囊結(jié)石初期對(duì)膽囊組織的損害和功能的影響均較輕，隨結(jié)石存在時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)膽囊的損害和功能的影響逐漸加重，可發(fā)生慢性膽囊炎、急性膽囊炎、膽囊積液、膽囊萎縮、膽囊癌等病理改變，膽囊結(jié)石一旦進(jìn)入膽總管可引發(fā)膽管炎和(或)急性胰腺炎[1-2]。臨床癥狀往往是由于膽囊、膽管或兩者中存在結(jié)石引起的。有學(xué)者報(bào)道，10%～30%膽系結(jié)石患者會(huì)出現(xiàn)癥狀，其中大部分患者最終需要內(nèi)鏡或手術(shù)治療[3-4]。

1.2 膽囊結(jié)石的危害 膽系結(jié)石的并發(fā)癥包括急慢性膽囊炎、梗阻性黃疸、急性胰腺炎、膽囊化膿、壞疽、穿孔和膽石性腸梗阻等。膽囊管因結(jié)石的阻塞可導(dǎo)致膽囊內(nèi)膽汁成分改變，進(jìn)而使膽囊發(fā)生化學(xué)性炎癥。約30%的患者發(fā)生細(xì)菌性炎癥，增加膽囊積膿、壞疽和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[5]。最常見(jiàn)的感染源為革蘭陰性桿菌，約15%的病例同時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)厭氧菌[6]?；颊叱３霈F(xiàn)頑固性右上腹疼痛、發(fā)熱及進(jìn)食后加重。與膽絞痛相比，一般仰臥可以減輕這種疼痛。檢查可發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和右上腹壓痛、反跳痛及肌緊張，以及墨菲征陽(yáng)性。如果患者出現(xiàn)體溫波動(dòng)、心動(dòng)過(guò)速和呼吸窘迫，則說(shuō)明可能發(fā)生化膿性炎癥；如果患者發(fā)生彌漫性腹膜炎，則可能已經(jīng)發(fā)生膽囊穿孔。初步檢查手段仍是經(jīng)腹部超聲，但CT在確診急性膽囊炎方面與B超比較具有相同的敏感性[7]。當(dāng)前，腹腔鏡膽囊切除術(shù)是治療癥狀性膽囊結(jié)石的首選方法，而膽管結(jié)石可以通過(guò)手術(shù)治療或內(nèi)鏡逆行膽胰管造影術(shù)治療[8]。無(wú)癥狀膽囊結(jié)石常因其他原因進(jìn)行體檢時(shí)意外發(fā)現(xiàn)。腹部超聲是膽系結(jié)石常用的診斷方法，有時(shí)簡(jiǎn)單的腹部攝片也會(huì)意外發(fā)現(xiàn)鈣化的膽系結(jié)石，其發(fā)生率約占10%[7]。CT掃描可發(fā)現(xiàn)較大的膽囊結(jié)石，而較小的結(jié)石需要通過(guò)薄片螺旋CT掃描才能發(fā)現(xiàn)[7]。通過(guò)對(duì)無(wú)癥狀膽囊結(jié)石患者前瞻研究顯示，診斷后發(fā)生癥狀的風(fēng)險(xiǎn)保持在較低水平，每年約為1%～4%，5～20年內(nèi)出現(xiàn)癥狀者分別為10%和20%[9]。

2 膽囊結(jié)石與糖尿病的關(guān)系

2.1 糖尿病是膽囊結(jié)石發(fā)病的危險(xiǎn)誘因之一[10]胰島素抵抗和高胰島素血癥可能是2型糖尿病出現(xiàn)膽囊結(jié)石的高危因素，但其具體機(jī)制尚不明確。有研究報(bào)道顯示，糖尿病患者中膽囊結(jié)石的發(fā)病率為25%～30%，并且2型糖尿病發(fā)生膽囊結(jié)石的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于1型糖尿病[11-12]。有學(xué)者認(rèn)為糖尿病一旦發(fā)病，膽囊結(jié)石發(fā)生的概率也會(huì)增加。也有學(xué)者認(rèn)為2型糖尿病患者一旦發(fā)生了胰島素抵抗和高胰島素血癥，發(fā)生膽囊結(jié)石的概率也會(huì)大大增加[13]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，正常人在沒(méi)有進(jìn)食或食用高脂飲食后，其膽囊的體積小于糖尿病患者[14]。一般膽囊結(jié)石發(fā)作時(shí)，可出現(xiàn)膽絞痛，表現(xiàn)為上腹部或右上腹劇痛并放射至右肩背部，同時(shí)伴有惡心、嘔吐，一旦伴發(fā)膽囊炎或胰腺炎則有畏寒、發(fā)熱。但糖尿病患者并發(fā)膽囊結(jié)石，絕大多數(shù)患者無(wú)癥狀。有些較嚴(yán)重的患者因結(jié)石堵塞膽囊管和(或)膽管，即可出現(xiàn)右上腹劇烈疼痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等膽絞痛和急性膽囊炎表現(xiàn)，且不易控制，甚至引起膽囊化膿、壞死和穿孔[5]。

2.2 膽結(jié)石的形成 多年的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，膽囊結(jié)石的形成與多種因素共同參與并相互作用有關(guān)[15]。膽汁中膽固醇濃度過(guò)飽和是膽囊膽固醇結(jié)石形成的最主要的生理變化。膽汁由水(>90%)、初級(jí)(膽酸鹽和鵝脫氧膽酸鹽)和次級(jí)(脫氧膽酸鹽和石膽酸鹽)膽汁鹽、膽紅素和磷脂質(zhì)(主要包括卵磷脂)組成。膽汁是膽固醇、脂類激素和脂溶性藥物的主要排泄途徑。在正常情況下，肝細(xì)胞分泌的膽固醇是單層脂質(zhì)體形式(直徑為40～200nm)，然后在膽汁鹽的作用下可轉(zhuǎn)化成更小的微膠粒(直徑為40～100A)。由于膽汁鹽循環(huán)池相對(duì)較小，過(guò)量的膽固醇會(huì)很快超過(guò)其乳化能力，留在膽汁中成為囊泡，更容易析出膽固醇晶體。盡管存在過(guò)飽和膽汁是形成膽囊膽固醇膽結(jié)石的先決條件，但是其他因素也會(huì)促成單個(gè)膽囊結(jié)石，其中包括遺傳因素、膽囊收縮功能受損和促成核因子等。血中低密度脂蛋白膽固醇就來(lái)源于膽汁中膽固醇，與此同時(shí)，膽固醇的飽和度及類脂的成分在糖尿病患者的膽汁中明顯增加[16-17]。由于7α羥化酶的催化作用，膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)才能合成膽汁酸。糖尿病可導(dǎo)致肝臟損傷，其肝臟的攝取和合成膽汁酸的能力降低，其膽汁酸池的溶劑也比正常人明顯減少。

2.3 脂代謝異常導(dǎo)致膽囊結(jié)石容易形成 膽囊結(jié)石的形成過(guò)程中，脂代謝異常是一個(gè)公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，糖尿病患者機(jī)體脂代謝紊亂則是并發(fā)膽囊結(jié)石的最根本原因[18-19]。由于糖尿病患者體內(nèi)胰島素不能有效地抑制脂肪分解，且糖尿病患者又常常伴肥胖、血脂紊亂和高胰島素血癥，最終會(huì)造成肝內(nèi)合成膽固醇增加，膽汁中的膽固醇、膽汁酸與磷脂含量比例失調(diào)，膽固醇處于飽和狀態(tài)，水溶性差，容易形成結(jié)石[16]。同時(shí)由于進(jìn)入肝臟的游離脂肪酸增多，刺激肝臟的代謝，膽固醇和低密度脂蛋白在肝臟中產(chǎn)生增多，在胰島素抵抗的情況下，其又可引起脂蛋白脂酶活性降低，使得低密度脂蛋白的降解緩慢，進(jìn)一步導(dǎo)致低密度脂蛋白在血液中的含量升高，且使其轉(zhuǎn)變?yōu)楦呙芏戎鞍椎倪^(guò)程出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致血液中高密度脂蛋白的濃度下降，從而使糖尿病患者的脂代謝過(guò)程發(fā)生異常，促使膽汁中的膽固醇呈過(guò)飽和狀態(tài)，促進(jìn)膽囊結(jié)石的形成[16-20]。血液中膽固醇的濃度較高時(shí)，可使膽汁中膽固醇濃度同樣相應(yīng)的升高，兩者共同的作用使膽汁中的膽鹽含量、膽固醇含量及卵磷酯的穩(wěn)定三角關(guān)系被打破，從而易形成膽固醇結(jié)石[18-19]。

2.4 糖尿病損害膽囊功能 糖尿病患者的膽囊收縮功能下降，膽囊排空的功能也明顯的減弱，這都與其自主神經(jīng)功能障礙有著很大的關(guān)系，這就是糖尿病性神經(jīng)源性膽囊。糖尿病合并膽囊結(jié)石的患者，與其體內(nèi)膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)及其受體水平降低也有著很大關(guān)系[21]。許多研究表明，糖尿病合并膽囊結(jié)石患者體內(nèi)微血管病理變化與其自主神經(jīng)病理變化十分廣泛[16,20]。由于患者血液中長(zhǎng)期有高濃度的血糖及高糖化血紅蛋白，使血液中紅細(xì)胞黏稠度升高，在微血管發(fā)生滯留、堆積，甚至阻塞等，使血液流動(dòng)變慢，阻力增加；微小血管被紅細(xì)胞阻塞，從而導(dǎo)致血液微循環(huán)有效灌注不足[17]。迷走神經(jīng)滋養(yǎng)血管同樣出現(xiàn)了血液的微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)的速度減慢，膽囊收縮程度下降，對(duì)膽囊收縮素的反應(yīng)能力下降[22]，有的時(shí)候甚至沒(méi)有反應(yīng)，致使膽汁在膽囊中大量瘀積，造成膽固醇出現(xiàn)結(jié)晶、析出的現(xiàn)象，促使膽囊結(jié)石形成[15,21]。

另一方面，糖尿病患者的胰島素水平增高，其后果使交感神經(jīng)相對(duì)興奮性增高，致使膽囊發(fā)生舒張[21]。然而糖尿病又能引發(fā)胃腸和肝膽中的迷走神經(jīng)分支發(fā)生病變，導(dǎo)致了胃腸蠕動(dòng)的減弱，致使食物進(jìn)入十二指腸的速度變慢，使得CCK在十二指腸和空腸黏膜中的釋放量減少，從而引起了膽囊運(yùn)動(dòng)受到阻礙。膽囊壁對(duì)CCK的反應(yīng)也是通過(guò)迷走神經(jīng)實(shí)現(xiàn)和調(diào)節(jié)的，由于糖尿病患者支配膽囊的迷走神經(jīng)末梢出現(xiàn)問(wèn)題，導(dǎo)致其釋放乙酰膽堿出現(xiàn)障礙，所以許多鈣離子則不能進(jìn)入膽囊平滑肌細(xì)胞中，膽囊收縮功能當(dāng)然也會(huì)下降[23]。因此，糖尿病患者的膽囊出現(xiàn)輕微的病變，出現(xiàn)收縮功能障礙，可引起膽汁濃縮、瘀積及膽固醇沉積，最終形成膽囊結(jié)石。另外，糖尿病患者的機(jī)體免疫功能低下，膽囊容易發(fā)生細(xì)菌感染，有利于細(xì)菌的大量繁殖，從而增加了患膽囊結(jié)石的危險(xiǎn)因素。曾有報(bào)道，糖尿病患者的膽汁細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率高達(dá)50%～90%，其中25%～50%為梭菌屬類細(xì)菌[24]。膽囊發(fā)生細(xì)菌感染后，膽囊內(nèi)膽汁與膽囊黏膜可發(fā)生一系列病理生理變化，從而促進(jìn)膽囊結(jié)石的發(fā)生[24]。

目前，膽囊結(jié)石與糖尿病的發(fā)病率均呈逐年增高趨勢(shì)，臨床膽囊結(jié)石合并糖尿病患者很常見(jiàn)。糖尿病患者免疫力低下，抗感染能力差，合并膽囊結(jié)石者一旦出現(xiàn)膽囊炎癥的發(fā)作，治療困難，容易發(fā)生膽囊化膿、壞疽、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)后差，甚至危及生命。因此，深入研究膽囊結(jié)石合并糖尿病的發(fā)病機(jī)制具有重要的臨床意義。

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(本文編輯：許卓文)

2015-01-07；

2015-01-23

王春城(1976-)，男，河北石家莊人，河北省人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事肝膽外科疾病診治研究。

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1007-3205(2015)11-1362-03