心肌肥厚的研究進(jìn)展

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·綜述·

心肌肥厚的研究進(jìn)展

肖慶穎1，周春霞2(綜述)，趙淑健2*，信茜3(審校)(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管二科，河北 石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心血管二科，河北 石家莊 050051；3.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051)

[關(guān)鍵詞]心肌病，肥厚性；絲裂原激活蛋白激酶類；轉(zhuǎn)化生長因子β

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.033

心肌肥厚是心肌對持續(xù)性負(fù)荷增加的一種適應(yīng)性反應(yīng)，是使心血管疾患病死率升高的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心肌組織包括心肌細(xì)胞和間質(zhì)兩部分，心肌細(xì)胞占心臟體積的75%，間質(zhì)僅占25%。心肌肥厚主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的肥大和間質(zhì)成分的改變。從病理生理學(xué)角度分析，心肌肥厚分為生理性心肌肥厚與病理性心肌肥厚。生理性心肌肥厚是指體育鍛煉和妊娠等所致的心肌肥厚，是可逆的[1]，這種肥厚表現(xiàn)為心肌細(xì)胞沿細(xì)胞橫軸方向增大，心肌具有更強(qiáng)的儲備能力。病理性肥厚表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的體積增大，蛋白質(zhì)蓄積，肌原纖維新形成的肌節(jié)增加，胚胎基因如心房利鈉因子、相關(guān)的B型利鈉肽的再表達(dá)及相關(guān)收縮蛋白如MLC-2的表達(dá)量增高；心肌間質(zhì)細(xì)胞增殖，膠原等結(jié)締組織增生，使心肌結(jié)構(gòu)紊亂，收縮力降低，供血受阻，耗氧增加，從而引起心臟收縮與舒張功能不全，引發(fā)心力衰竭、心律失常和猝死等。許多心血管疾病如高血壓、心肌梗死、心臟瓣膜病、某些遺傳性心臟病和甲狀腺功能亢進(jìn)癥等，均可引發(fā)心肌肥厚，這種肥厚多認(rèn)為是不可逆的，但也有研究表明這種肥厚在一定的條件下是可逆的[2]。而這種可逆性構(gòu)成了臨床干預(yù)的基礎(chǔ)。因此，探明心肌肥厚發(fā)生機(jī)制是心血管領(lǐng)域研究的重要課題，具有重要的理論和臨床實(shí)用意義。半個(gè)世紀(jì)以來，雖然從整體、細(xì)胞和分子水平對心肌肥厚進(jìn)行了廣泛的研究，但心肌肥厚的形成過程仍然是一個(gè)謎。從分子水平看，使心肌細(xì)胞肥大的分子機(jī)制主要包括3個(gè)環(huán)節(jié)：細(xì)胞外的信號刺激、細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄的活化，其中細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)，胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是胞外刺激與核內(nèi)基因活化的耦合環(huán)節(jié)，不同的肥大刺激信號可誘導(dǎo)特異性的心肌肥厚。心肌肥厚的分子機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，現(xiàn)就目前此方面研究的進(jìn)展綜述如下。

1心肌肥厚的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和神經(jīng)體液因子調(diào)控

對心肌細(xì)胞肥大信號通路的深入認(rèn)識，有助于闡明心肌肥大的細(xì)胞分子機(jī)制。心肌肥厚細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要集中在絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK / STAT)途徑、鈣依賴性信號通路、IGF1-PI3K-PKB途徑等等，其中MAPK家族有3個(gè)主要成分：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、應(yīng)急激活蛋白激酶(stress activated protein kinase,SAPK又稱c-Jun N-terminal kinase 或JNK)和p38激酶(p38MAPK)；心肌細(xì)胞中重要的鈣依賴性信號蛋白包括鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin,CaN)和鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ),CaN通過使細(xì)胞的核因子去磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與GATA相互作用，誘導(dǎo)一系列肥大基因(如c-fos mRNA等)表達(dá)改變，引起心肌肥厚的發(fā)生；Ca2+還作為第二信使在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[3]；多種CaMKⅡ抑制劑已被證明是很好的研究工具，其中有些已進(jìn)入早期臨床試用階段[4]；介導(dǎo)心肌肥厚的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有多條，而且各個(gè)通路之間又存在千絲萬縷的聯(lián)系，形成了錯(cuò)綜復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)。

多種神經(jīng)體液因子如血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、去甲腎上腺素、腫瘤壞死因子α等已被確認(rèn)為心肌肥厚發(fā)生發(fā)展的正性調(diào)控因素，它們通過激活各自的受體實(shí)現(xiàn)其相應(yīng)的調(diào)控作用。Hardt等[5]認(rèn)為心肌肥厚的發(fā)生同時(shí)存在負(fù)性調(diào)控，并將內(nèi)源性抑制心肌肥厚因子分為兩類：Ⅰ類以GSK-3β、caveolin-3、人類組蛋白去乙?；?(human histone deacetylase 9，HDAC9)、過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)等為代表，特點(diǎn)是在基線水平有活性，但在肥厚性因子的刺激下活性顯著下降；Ⅱ類以ICER，S100β、細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白3(suppressor of cytokine signaling-3，SOCS3)、G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子4(regulated of G protein signaling 4,RGS4)、張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)等為代表，特點(diǎn)是在基線水平活性低或者表達(dá)低，但在肥厚性因子的刺激下活性表達(dá)水平均升高；Ⅰ、Ⅱ類負(fù)性調(diào)控因子互相協(xié)同，共同維持心肌在基線或代償性肥厚階段的促肥厚/抗肥厚兩者之間的平衡。

2SMAD(small mother against decapentaplegic)與心肌肥厚

SMAD是參與轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族成員信號細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)的一族信號蛋白，對心臟發(fā)育、細(xì)胞增殖、生長和凋亡起作用，包括8個(gè)成員(SMAD 1～8)，按功能不同分為3組：受體激活型(the receptor activated SMAD,R-SMAD)、通用調(diào)節(jié)型(the co-mediator SMAD,Co-SMAD)及抑制性SMAD(the inhibitory SMAD,I-SMAD)。TGF-β超家族包括TGF-β和骨形態(tài)生成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)這兩個(gè)亞家族。在TGF-β超家族受體受到刺激時(shí)，R-SMAD形成二聚體與Co-SMAD結(jié)合成異三聚體，使R-SMAD磷酸化進(jìn)而被激活，該復(fù)合子通過轉(zhuǎn)位進(jìn)入胞核影響轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[6]。在病理情況下，心臟TGF-β1和其他家族成員的表達(dá)升高是SMAD被激活的第一個(gè)標(biāo)志。心力衰竭和心肌梗死后TGF-β、活化素及肌肉抑制素的水平升高，SMAD 2、3、4的激活也同時(shí)出現(xiàn)。而TGF-β的抑制則會減弱心室重構(gòu)和心肌纖維化[7]。研究表明肌肉萎縮癥患者常伴發(fā)心肌病，以Sged突變的果蠅作為肌肉萎縮癥的模型，可以發(fā)現(xiàn)SMAD信號增強(qiáng)，心臟擴(kuò)大且收縮力下降，通過基因突變將SMAD信號減弱后，果蠅的心功能將明顯改善[8]。BMP亞家族具有對心臟有利的作用，生長分化因子5(growth differentiation factor 5，GDF5)作為BMP家族的一員，在心肌梗死后表達(dá)增加，阻止梗死范圍的進(jìn)一步擴(kuò)大。SMAD蛋白可整合細(xì)胞內(nèi)的不同信號，故SMAD蛋白可用來調(diào)節(jié)信號通路，從而作為干預(yù)心肌肥厚治療的靶點(diǎn)。

3TGF-β1與心肌纖維化

TGF-β1是多功能細(xì)胞因子，可引起細(xì)胞肥厚，是最重要的促纖維化生長因子，是諸多因素所致心肌纖維化的共同通路。目前公認(rèn)的TGF-β受體主要有3種：TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ。TGF-β1通過Smad與非Smad信號通路，參與心肌纖維化過程[9]。在壓力負(fù)荷介導(dǎo)的心臟中，能夠發(fā)現(xiàn)TGF-β1明顯上調(diào)[10]；TGF-β在心肌梗死后升高，由于使心肌纖維化、誘導(dǎo)凋亡而致心室重構(gòu)，心肌梗死后心肌組織修復(fù)的結(jié)果就是在梗死區(qū)形成纖維組織替代壞死的心肌細(xì)胞。心肌梗死早期，左心室擴(kuò)張是由于梗死區(qū)擴(kuò)展所引起，此后左心室擴(kuò)張主要是由于非梗死區(qū)的心肌肥大所引起。大量動物實(shí)驗(yàn)和患者手術(shù)后的心肌標(biāo)本檢測結(jié)果提示，無論何種原因?qū)е碌男募》屎窬瑫r(shí)伴隨TGF-β1表達(dá)的上調(diào)。纖維化是過多的細(xì)胞外基質(zhì)成分在特定組織聚集所造成的的結(jié)果，組織或器官的纖維化可使受累組織器官功能減低或喪失，因此減少纖維化的發(fā)生是臨床醫(yī)學(xué)需要解決的重要問題之一。TGF-β能促進(jìn)絕大多數(shù)基質(zhì)分子，如纖連蛋白、膠原和蛋白聚糖的合成；能通過抑制蛋白酶的分泌和誘導(dǎo)蛋白酶抑制物阻斷基質(zhì)的合成；能調(diào)節(jié)作為細(xì)胞外基質(zhì)受體的黏附分子整合素的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞與基質(zhì)的黏附和基質(zhì)的沉積；此外，TGF-β還能通過受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活多種基因，包括它自身的基因的表達(dá)，這種自身誘導(dǎo)分泌的結(jié)果可放大TGF-β的上述生物學(xué)效應(yīng)。從TGF-β受體及受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻斷TGF-β的效應(yīng)將成為今后纖維化靶向治療的策略之一。Shan等[11]研究證實(shí)，miR-133通過調(diào)節(jié)狗心房成纖維細(xì)胞中靶蛋白TGF-β1的水平，能有效抑制心肌纖維化的發(fā)展。Koitabashi 等[12]發(fā)現(xiàn)，在壓力介導(dǎo)的心臟重構(gòu)中，TGF-β中和抗體在不影響心功能的前提下，會抑制心肌纖維化。

4Apelin與心肌肥厚

AT1-R相關(guān)蛋白(putative receptor protein related to the angiotensin receptor AT1，APJ)在1993年作為一種孤兒G蛋白偶聯(lián)受體首次被報(bào)道，5年后有學(xué)者利用肽類的分離和檢測胞外基質(zhì)酸質(zhì)值的方法，從牛胃的分泌物中提取分離出APJ的內(nèi)源性配體Apelin。人類的Apelin基因位于X染色體的Xq25-26.1上，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，RNA長度為2 673bp[13]。2012年有學(xué)者首先論述了APJ與心肌肥厚之間的關(guān)系及其機(jī)制的研究[14]。目前已經(jīng)證實(shí)，Apelin-APJ系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)的調(diào)控、能量代謝、體液平衡及神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激等過程中起著重要作用[15-17],調(diào)節(jié)Apelin可減輕多種因素所致的心肌肥厚。在心力衰竭患者及動物模型中，Apelin血漿及心肌表達(dá)水平與APJ的心肌表達(dá)水平較正常對照組均明顯下降[18]。在主動脈縮窄術(shù)構(gòu)建的壓力負(fù)荷大鼠模型中,APJ基因敲除的大鼠和Apelin基因敲除的大鼠表現(xiàn)出不同的心肌肥厚和心力衰竭進(jìn)程，提示其可以改善心肌重塑，從而有可能進(jìn)一步研究出治療心力衰竭的新型藥物。

5心肌細(xì)胞自噬與心肌肥厚

自噬是將可溶性大分子及細(xì)胞器等胞質(zhì)成分運(yùn)送到溶酶體并將其降解的分解代謝過程。近年來研究表明，自噬與心肌肥厚關(guān)系密切。細(xì)胞的生存需要基本的自噬，從而控制蛋白質(zhì)量，因?yàn)楫?dāng)受損蛋白質(zhì)聚集以及折疊異常的蛋白聚合就會引起細(xì)胞毒性，引發(fā)像心肌肥厚等異常；在心肌細(xì)胞的大小、結(jié)構(gòu)及功能方面，自噬也起到關(guān)鍵作用[19]。有研究表明，在敲除心肌特異性自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene,Atg)5和Vps34的心臟中會引起嚴(yán)重的心肌肥厚和心功能不全[20]，引起左心室厚度增加，射血分?jǐn)?shù)和左心室短軸縮短率降低，進(jìn)而造成心肌收縮力下降。能量代謝失調(diào)，尤其是線粒體功能的改變與心肌肥厚密切相關(guān)[21]。Atg5缺陷的小鼠會抑制自噬，原因是Atg5的失活會導(dǎo)致蛋白異常折疊和細(xì)胞器的堆積，特別是線粒體會直接損傷心臟功能，引發(fā)心肌肥厚。BCL-2-Mcll(B-cell lymphoma-2-Mcll)是一種抗凋亡蛋白，它的丟失會抑制自噬，也會使心肌的收縮力減低，導(dǎo)致心室肥厚[22-23]。心肌缺血誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬[24]，自噬是慢性缺血過程中心肌細(xì)胞自我保護(hù)的一種機(jī)制，可抑制慢性缺血引起的凋亡，減輕缺血性心肌損傷。自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可抑制心肌細(xì)胞的自噬，導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡增加。Kanamori等[25]在小鼠心肌梗死后心力衰竭的研究結(jié)果中表明，在梗死邊緣區(qū)及非梗死區(qū)，心肌細(xì)胞自噬增加，自噬抑制劑氯喹可減少心肌細(xì)胞自噬，加重心室擴(kuò)張和心肌重構(gòu)。提示心肌細(xì)胞自噬在梗死后心力衰竭心肌重構(gòu)中起到的保護(hù)作用。RAAS(renin-angiotensin-aldosterone system)和SNS(sympathetic nervous system)在心肌重構(gòu)中也起重要作用。Dai等[26]發(fā)現(xiàn)輸注AngⅡ小鼠模型的心肌細(xì)胞自噬增加。Porrello等[27]在新生大鼠心肌細(xì)胞培養(yǎng)模型中證實(shí)AngⅡ通過Ⅰ型受體介導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬，這種作用會被Ⅱ型受體拮抗。MicroRNA(miRNA)是一類細(xì)胞內(nèi)有調(diào)控作用的小分子RNA，通常由21～23個(gè)核苷酸組成。近期研究表明，在多種心血管疾病中,miRNA均參與心臟功能和心肌重塑的調(diào)控。miR-221通過P27/CDK2/mTOR顯著抑制心肌細(xì)胞自噬，使用雷帕霉素預(yù)處理的心肌細(xì)胞可以顯著阻斷miR-221誘導(dǎo)的心肌肥厚和自噬抑制[28]。

6心肌肥厚的診斷與治療

心肌肥厚是重要的心血管疾病高危因素，能增加其他心血管疾病的發(fā)生率，如冠心病、充血性心力衰竭、中風(fēng)等，這些疾病都易造成患者病死率的增加或猝死。近年來許多非創(chuàng)傷性方法被用于測量患者的心肌肥厚程度，并且建立了診斷標(biāo)準(zhǔn)。有些心電圖的變化提示心肌肥厚，通過智能自動分析的方法來診斷心肌肥厚也在研發(fā)[29]。胸部X線也是一種簡單有效的方法。目前，最常用來診斷及定量測定左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)的技術(shù)是超聲心動圖(ultrasound cardiogram，UCG)，M型超聲尤其適合LVH的診斷及測量，UCG的檢出率可達(dá)63%。

對于心肌肥厚的治療，目前仍局限于擴(kuò)張血管、降低心肌收縮力和降低后負(fù)荷等方法上，很少直接針對心肌肥大的形成過程進(jìn)行干預(yù)。他汀類藥物通常用于減少膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，進(jìn)而降低心肌梗死和缺血性腦卒中的發(fā)生率，后來又被證明可抑制AngⅡ?qū)?xì)胞功能的影響，主要是一些脂溶性他汀，如辛伐他汀和阿托伐他汀，不管是在體內(nèi)還是體外，都能對心肌肥大起抑制作用。李禎等[30]研究顯示氯沙坦與美托洛爾能干預(yù)心肌肥厚，改善血液動力學(xué)。近期有研究表明短期應(yīng)用Apelin可改善狗嚴(yán)重心力衰竭模型的左心室收縮功能[31]。短期應(yīng)用外源性Apelin可擴(kuò)張冠狀動脈與外周血管，增加心排出量，但是不加快心率，長期輸注也可起到同樣的效果[32]。因此，從臨床角度，Apelin-APJ系統(tǒng)可能會成為目前慢性心力衰竭治療的有益補(bǔ)充。最近一些對臨床相關(guān)藥物的研究發(fā)現(xiàn)，在體外和體內(nèi)均可調(diào)節(jié)microRNAs的表達(dá)，但仍面臨著如何將microRNAs研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的困境。盡管有研究發(fā)現(xiàn)特定化修飾可阻止合成的核苷酸在全身循環(huán)中的降解，但有關(guān)RNA分子的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)分布仍有待進(jìn)一步探討。

總之，心肌肥厚是心功能惡化及心源性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,心肌肥厚的改善可以降低心血管疾病的危險(xiǎn)性，對心肌肥厚分子機(jī)制的深入研究，將為藥物干預(yù)及防治心肌肥厚開拓全新的思路。

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(本文編輯：劉斯靜)

[中圖分類號]R542.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)12-1476-05

[作者簡介]肖慶穎(1992-)，女，吉林吉林人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事心血管疾病診治研究。*通訊作者。E-mail:zhaoshujian68@126.com

[基金項(xiàng)目]河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(08143)

[收稿日期]2015-08-31；[修回日期]2015-09-23