核苷(酸)類(lèi)似物治療乙型肝炎肝硬化失代償期臨床研究

湯茂剛

(江蘇省沭陽(yáng)縣人民醫(yī)院,江蘇 沭陽(yáng) 223600)

核苷(酸)類(lèi)似物治療乙型肝炎肝硬化失代償期臨床研究

湯茂剛

(江蘇省沭陽(yáng)縣人民醫(yī)院,江蘇 沭陽(yáng) 223600)

目的 探討核苷(酸)類(lèi)似物治療乙型肝炎(乙肝)肝硬化失代償期患者的療效及安全性。方法 篩選100例慢性乙肝肝硬化失代償期患者，在患者知情同意情況下隨機(jī)分為2組，A組(50例)：每天口服拉米夫定100mg聯(lián)合阿德福韋酯10mg，B組(50例)每天口服恩替卡韋0.5mg，2組均治療96周，定期檢查監(jiān)測(cè)指標(biāo)，比較療效及病毒變異情況及安全性。結(jié)果 抗病毒治療96周后,2組肝功能皆明顯改善，2組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率 (<300拷貝/mL)、HBeAg轉(zhuǎn)陰及肝功能比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),2組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組均未出現(xiàn)病毒變異導(dǎo)致患者死亡，不良事件及安全性相當(dāng)(P>0.05)。結(jié)論 阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療乙肝肝硬化失代償期患者的臨床療效與安全性與恩替卡韋相似,在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面優(yōu)于恩替卡韋單藥治療。

核苷(酸)類(lèi)似物；乙型肝炎；肝硬化；恩替卡韋；拉米夫定；阿德福韋脂

國(guó)內(nèi)乃至世界上慢性乙肝患者數(shù)量眾多，發(fā)病率高，HBV復(fù)制導(dǎo)致的乙肝肝硬化失代償期屬于肝病晚期，并發(fā)癥較多， 5年生存率僅為14%，還有相當(dāng)一部分患者可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌，最終危及生命[1]。對(duì)乙肝肝硬化失代償期患者進(jìn)行抗病毒治療，最大限度的抑制和清除病毒，阻止病情進(jìn)展，減少相關(guān)并發(fā)癥已達(dá)成醫(yī)療界共識(shí)[2]，目前公認(rèn)的抗HBV藥物主要有兩類(lèi)：干擾素(IFN)和核苷(酸)類(lèi)似物，IFN對(duì)乙肝肝硬化失代償期患者可能導(dǎo)致致命的肝炎活動(dòng)及感染等并發(fā)癥，當(dāng)屬禁忌，抗病毒方案只能選用核苷(酸)類(lèi)似物。從需要迅速控制病情發(fā)展、長(zhǎng)期抗病毒及防止耐藥角度考慮出發(fā)，筆者觀察比較了拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯和恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2011年10月—2013年7月沭陽(yáng)縣人民醫(yī)院門(mén)診或住院的乙肝肝硬化失代償期患者100例，男65例，女35例；年齡42～64(47.2±5.3)歲。診斷符合2000年西安會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：血HBeAg陽(yáng)性；HBVDNA>1×105拷貝/mL，ALT>2×正常值上限(ULN)，Child-Puge分級(jí)B級(jí)85例，C級(jí)15例，其中并發(fā)自發(fā)性腹膜炎12例，伴黃疸79例，不伴有肝性腦病、肝腎綜合征。排除重疊其他肝炎病毒感染、酒精及原發(fā)性膽汁型肝硬化，既往無(wú)應(yīng)用抗病毒藥物史。隨機(jī)分成2組：A組50例，B組50例。2組在年齡、性別、病程、肝功能等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法A組給予阿德福韋酯(丁賀，山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，10mg/d)聯(lián)合拉米夫定(賀普丁，英國(guó)葛蘭素史克公司產(chǎn)品，100mg/d)口服；B組予恩替卡韋(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司)5mg/d口服。2組各服用96周，同時(shí)2組均給予常規(guī)護(hù)肝、對(duì)癥及新鮮血漿、人血白蛋白支持等治療。

1.3觀察指標(biāo) 治療期間患者每4周檢測(cè)血生化學(xué)指標(biāo)(日立7170 全自動(dòng)生化分析儀)，檢測(cè)總膽紅素(TBil)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、凝血酶原時(shí)間(PT)。每12周檢測(cè)HBVDNA(美國(guó)產(chǎn)PE7000型PCR定量熒分析儀)、乙型肝炎兩對(duì)半(ELISA試劑盒檢測(cè))，給予腹腔B超檢查(B超PK-6610型)。并于第48周起每12周行rtM204I/V、rtL180M、rtA181V/T和rtN236T位點(diǎn)和rtT184、rtS202、rtM250位點(diǎn)變異性檢測(cè)。標(biāo)本統(tǒng)一送江蘇省人民醫(yī)院檢測(cè)中心檢測(cè)。同時(shí)比較2組患者治療期間的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1治療情況 療程中48周后A組有3例患者，B組有2例患者皆因依從性差、失訪停止治療，其余患者無(wú)死亡，均堅(jiān)持隨訪至結(jié)束。

2.22組血HBV指標(biāo)的檢測(cè)及毒變異情況比較 治療至96周，2組HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBVDNA(<300拷貝/mL)陰轉(zhuǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HBeAg/抗HbeAb血清轉(zhuǎn)換率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。治療期間2組經(jīng)檢測(cè)均無(wú)一例發(fā)生病毒變異，2組病毒變異率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.32組血生化學(xué)指標(biāo)變化 2組血生化指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.42組Child-Puge評(píng)分變化 聯(lián)合治療組患者Child-Puge由原來(lái)的11.7±2.6分降至6.1±1.3分 ，恩替卡韋組患者Child-Puge評(píng)分由原來(lái)的11.8±2.4分降至6.3±1.8分,2組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 HBeAg/抗HBeAb血清轉(zhuǎn)換和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率情況 例(%)

注：①與B組比較，P<0.05。

2.52組不良反應(yīng)比較A組與B組不良反應(yīng)率分別為3例(6%)和4例(8%)，主要為乏力、肌肉酸痛及ALT一過(guò)性增高，不良反應(yīng)程度輕微，不影響治療。肝臟、脾臟B型超聲形態(tài)、肝包膜、門(mén)靜脈寬度、腎功能等治療前后未見(jiàn)明顯變化(P均>0.05)。

3 討 論

表2 2組治療后血生化指標(biāo)的變化

WHO統(tǒng)計(jì)全球約3.5億人HBV慢性感染，我國(guó)更是慢性乙肝的高發(fā)區(qū)，約10%人群感染乙肝病毒，其中每年約有50萬(wàn)人死于由慢性HBV感染引起的肝硬化或肝癌。HBV的持續(xù)感染和肝臟炎性反應(yīng)壞死是導(dǎo)致乙肝肝硬化病情進(jìn)展的重要因素，病情如得不到有效控制常出現(xiàn)肝硬化失代償期相關(guān)并發(fā)癥、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生[3-4]。2009EASL乙肝已診治指南[5]指出，對(duì)于HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者，即使HBVDNA水平很低，甚至陰性，為防止病情反復(fù)活動(dòng)，也需要進(jìn)行抗病毒治療。隨著核苷(酸)類(lèi)似物的相繼問(wèn)世，進(jìn)行抗病毒治療是人類(lèi)戰(zhàn)勝乙肝過(guò)程中的重要里程碑，其中拉米夫定、阿德福韋脂、恩替卡韋均是核苷(酸)類(lèi)口服抗病毒藥物，可不同程度抑制HBV-DNA復(fù)制，改善肝功能。 拉米夫定主要通過(guò)抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶活性阻止病毒核酸合成，抑制病毒復(fù)制，在體內(nèi)外有很強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制的作用，起效快、作用強(qiáng)，但耐藥率極高，在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家已非一線用藥，一定程度上限制了在臨床上長(zhǎng)期有效的應(yīng)用[6]。阿德福韋脂可有效抑制逆轉(zhuǎn)錄酶和DNA多聚酶，從而使病毒復(fù)制受到抑制，抗病毒作用起效慢，相對(duì)較弱，這也大大限制了阿德福韋酯所適應(yīng)人群的范圍，而一旦起效其耐藥率較低[7]。恩替卡韋是一種選擇性鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，可抑制HBV-DNA復(fù)制的三個(gè)階段：?jiǎn)?dòng)、逆轉(zhuǎn)錄和DNA依賴(lài)的DNA合成，從而起到抗病毒作用，其特點(diǎn)是抗病毒能力強(qiáng)、耐藥率低，是抗乙肝病毒單藥治療的首選藥物[8]，但價(jià)格昂貴，臨床廣泛應(yīng)用仍需一定時(shí)間。拉米夫定為核苷類(lèi)似物，而阿德福韋酯為核苷酸類(lèi)似物，且二者耐藥位點(diǎn)不相同，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療失代償期乙肝肝硬化，既取拉米夫定起效快的特點(diǎn)，又取阿德福韋酯耐藥率低的優(yōu)勢(shì)，故二者聯(lián)合可以取長(zhǎng)補(bǔ)短。既往大量研究表明二者聯(lián)合使用既可以降低耐藥率，又可以增強(qiáng)抗病毒能力，是治療乙肝肝硬化失代償期患者的有效方法[9]。美國(guó)2007年慢性乙型肝炎臨床指南中建議，失代償期肝硬化患者的抗病毒治療應(yīng)選擇快速抑制病毒,耐藥風(fēng)險(xiǎn)低的核苷(酸)類(lèi)似物，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用藥及恩替卡韋單藥使用其有抗病毒能力強(qiáng)、耐藥率低的特點(diǎn)[10]。本研究為區(qū)分對(duì)耐藥位點(diǎn)不同的阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定與單用高耐藥基因屏障藥物恩替卡韋使用的優(yōu)劣，從療效、安全性、耐藥率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率等幾方面比較，通過(guò)對(duì)患者96周療效觀察，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯和恩替卡韋都表現(xiàn)出良好的耐受性，患者服藥期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及腎功能損害而停藥，2組Child-Puge評(píng)分均降低明顯，HBVDNA、肝功能、凝血酶原時(shí)間好轉(zhuǎn)及腹水消退情況基本相似， 2組均保持了對(duì)HBVDNA復(fù)治的強(qiáng)力抑制，2組96周后肝功能皆明顯改善，療效結(jié)果對(duì)比除HBeAg血清轉(zhuǎn)換率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)外，其余結(jié)果相似且療效肯定，不良事件及安全性相當(dāng)，2組均未見(jiàn)病毒學(xué)突破導(dǎo)致耐藥發(fā)生患者死亡(P>0.05)。筆者認(rèn)為拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療乙肝肝硬化失代償期患者，能夠強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，ALT基本復(fù)常，從而改善肝組織，在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面優(yōu)于恩替卡韋單藥治療，是有效和安全的，并且國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示成本明顯低于恩替卡韋[11-12]。本研究為在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)乙肝肝硬化失代償期患者尋求最佳有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案提供了參考。既往大量研究表明核苷(酸)類(lèi)藥物抗病毒治療隨著時(shí)間推移會(huì)出現(xiàn)耐藥位點(diǎn)，歐洲肝病學(xué)術(shù)會(huì)指南指出，出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換是抗乙型肝炎病毒治療的目前終極目標(biāo)，因而從乙肝肝硬化失代償期患者需要迅速控制病情進(jìn)展，長(zhǎng)時(shí)期抗病毒治療防止耐藥及提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換及患者的經(jīng)濟(jì)情況角度出發(fā)，推薦使用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療，我們?cè)诮?jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)是優(yōu)先考慮的抗病毒方案，有著廣闊的應(yīng)用背景和深遠(yuǎn)的社會(huì)意義。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.029

R657.31

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1008-8849(2015)03-0301-03

2013-12-30