腸道益生菌聯(lián)合奧曲肽預(yù)防肝硬化胃食管靜脈曲張初次出血的臨床研究

劉　巖，馮艷霞，王漢偉

(河北省磁縣醫(yī)院，河北 磁縣 056500)

腸道益生菌聯(lián)合奧曲肽預(yù)防肝硬化胃食管靜脈曲張初次出血的臨床研究

劉巖，馮艷霞，王漢偉

(河北省磁縣醫(yī)院，河北 磁縣 056500)

目的探討腸道益生菌聯(lián)合奧曲肽預(yù)防肝硬化伴胃食管靜脈曲張初次出血的效果。方法選擇肝硬化合并靜脈曲張患者136例，按抽簽法分為觀察組(n=68)和對照組(n=68)。對照組采用常規(guī)治療加用奧曲肽治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用腸道益生菌治療，比較2組患者治療前后血內(nèi)毒素(LPS)、內(nèi)皮素(ET)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及一氧化氮(NO)變化和隨訪12個月期間出血率及病死率。結(jié)果治療后觀察組患者血清LPS、ET、TNF-α、NO及血流動力學(xué)指標(biāo)CO、CI、PVF、EVD均明顯低于對照組(P均<0.05)。觀察組隨訪12個月期間出血率明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論聯(lián)合奧曲肽、腸道益生菌制劑較單一使用奧曲肽，能更有效地改善胃腸道菌群失調(diào)或移位，減少LPS的產(chǎn)生，從而改善門脈高壓及體循環(huán)紊亂狀態(tài)，最終實現(xiàn)預(yù)防或減少肝硬化伴靜脈曲張患者發(fā)生破裂出血的目的。

腸道益生菌制劑；奧曲肽；肝硬化；胃食管靜脈曲張出血

肝硬化門脈高壓常伴高動力循環(huán)，以外周血管阻力降低，心排血量、血容量和組織血灌注增加為主要表現(xiàn)。高動力循環(huán)的發(fā)生機制目前尚不明確，有研究報道，其發(fā)生可能與肝硬化患者門體分流和肝臟清除能力下降、細菌易位、內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致過多內(nèi)源性血管擴張物質(zhì)產(chǎn)生有關(guān)。腸源性內(nèi)毒素血癥可誘發(fā)或加重門脈高壓，引起胃食管靜脈受損，最終導(dǎo)致胃食管靜脈曲張甚至破裂出血[1]。近年來，腸道益生菌用于慢性肝病治療取得了較好的效果，但有關(guān)其預(yù)防肝硬化胃食管靜脈曲張出血(gastro esophageal variceal bleeding,GVB)的報道較少。本研究采用腸道益生菌聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化食管胃靜脈曲張患者，觀察患者血清相關(guān)細胞因子及血流動力學(xué)的改變，以探討兩者聯(lián)用在預(yù)防GVB的應(yīng)用價值?，F(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料收集2010年1月—2013年6月我院收治的肝硬化伴胃食管靜脈曲張患者136例，均符合《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，均經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診胃食管靜脈曲張，無出血征象。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心腦、肺等臟器功能不全及肝癌的患者；非肝臟疾病引起的慢性腹瀉患者；最近半個月應(yīng)用影響胃腸動力的藥物如乳果糖、抗生素等者。按抽簽法將所有患者分為觀察組和對照組。觀察組68例，其中男43例，女25例；年齡23～70(54.7±7.0)歲；Child-Pugh分級：A級15例，B級37例，C級16例；病毒性肝炎肝硬化46例，隱源性肝硬化10例，酒精性肝硬化12例。對照組68例，其中男41例，女27例； 年齡22～69(54.0±6.9)歲；Child-Pugh分級：A級13例，B級38例，C級17例；病毒性肝炎肝硬化44例，隱源性肝硬化9例，酒精性肝硬化15例。2組年齡、性別等情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，符合均衡性原則。

1.2治療方法所有患者均給予常規(guī)治療(保肝、降門脈高壓、輸血等)，同時給予奧曲肽治療，首劑量為100 μg，靜脈推注，之后25 μg/h持續(xù)靜滴，連續(xù)3～5 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，加用腸道益生菌制劑治療，腸道益生菌(規(guī)格210 mg/粒，含活菌5×107CFU/g,上海信誼藥業(yè)有限公司生產(chǎn))口服，2粒/次，3次/d，持續(xù)28 d。

1.3觀察指標(biāo)比較2組治療前、治療14 d時患者血內(nèi)毒素(lipopolysaccharide，LPS)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及一氧化氮(NO)水平及患者心排血量(cardiac output,CO)、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、門靜脈血流量(portal vein flow,PVF)及食管曲張靜脈的變化(esophageal varices diversification,EVD)。血清LPS采用改良鱟試驗法測定。鱟試劑盒及LPS標(biāo)準(zhǔn)品為廈門鱟試劑實驗廠產(chǎn)品,采用723分光光度計(南京精密科學(xué)儀器有限公司產(chǎn)品)545 nm進行比色。血清ET采用放射免疫法測定，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。血清TNF-α、NO水平采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA法)法測定,試劑盒購均自青島瑞德生物有限公司，均嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。CO、CI、PVF及 EVD采用彩色多普勒超聲診斷儀(西門子Versa Plus)測定，探頭頻率3.5～4.0 MHz。

1.4隨訪和終點記錄所有患者隨訪12個月，每3個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床檢查及有無嘔血、黑便癥狀。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前、治療14 d時血清LPS、ET、TNF-α、NO比較治療14 d時2組患者血清LPS、ET、TNF-α、NO水平均無明顯改善，且觀察組患者血清LPS、ET、TNF-α、NO水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后血清LPS、ET、TNF-α、NO比較

注:①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前、治療14 d時CO、CI、PVF、EVD比較治療14 d時，2組患者血清CO、CI、PVF、EVD均明顯改善；觀察組患者CO、CI、PVF、EVD均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后CO、CI、PVF、EVD比較

注:①與對照組比較，P<0.05。

2.32組隨訪期間初次出血率隨訪期間對照組脫失2例，觀察組脫失1例。在12個月隨訪期間，對照組出血17例，發(fā)生率為26%(17/66)；死亡7例，其中5例與出血有關(guān)，1例死于肝腎綜合征，1例死于肝性腦病,病死率為11%(7/66)。觀察組出血8例，發(fā)生率為12%(8/67)；死亡6例，其中3例與出血有關(guān)；2例死于肝腎綜合征，1例死于肝性腦病,病死率為9%(6/67)。2組患者出血發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=4.159，P=0.04)，病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=0.103，P=0.75)。

3　討　　論

肝硬化患者由于門靜脈高壓引起體循環(huán)紊亂，致使腸道菌群失調(diào)或移位，由革蘭陰性菌細胞產(chǎn)生的LPS進入體循環(huán)內(nèi)，引起腸源性LPS血癥，LPS血癥除直接損害肝細胞外，還可刺激單核巨噬系統(tǒng)釋放系列細胞因子，如ET、TNF-α及NO，這些因子參與了肝硬化靜脈曲張的病理過程[1]。ET主要作用于血管平滑肌細胞，屬于一種強收縮血管活性物質(zhì)，對肝血管具有強烈收縮和增殖作用。據(jù)研究報道，ET可促進血管平滑肌細胞增殖，使血管內(nèi)膜增生肥厚[3]。肝硬化門脈高壓所致的LPS血癥損害了內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)與功能，引起ET水平的增加，血管收縮引起微循環(huán)障礙，進而導(dǎo)致血管缺血性損害，加速靜脈曲張的進展甚至破裂出血。TNF-α既可介導(dǎo)肝細胞壞死，也可引起門靜脈壓升高。NO是一種血管內(nèi)皮細胞舒張因子，具有較強的擴張血管平滑肌的作用，其作為細胞傳導(dǎo)信使參與了生理機能的調(diào)節(jié)過程[4]。TNF-α通過激活一氧化氮合酶(iNOS)，誘導(dǎo)NO的合成與分泌，從而導(dǎo)致血NO水平的增高。

本研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組患者于治療后，血清LPS、ET、TNF-α、NO水平較治療前均明顯降低，說明奧曲肽無論單用或聯(lián)合其他藥物均可有效改善肝硬化患者血LPS血癥及其產(chǎn)生的級聯(lián)反應(yīng)狀態(tài)。近年來，許多研究表明，奧曲肽具有細胞保護、抑制炎癥反應(yīng)作用[5]。另有實驗證實，奧曲肽可減少腹腔巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α，且可抑制NO的生成[6]。郭帥等[7]研究指出,奧曲肽可增強肝脾內(nèi)皮系統(tǒng)的活性，減少LPS釋放，從而減少體循環(huán)中的LPS水平。但本研究發(fā)現(xiàn)，奧曲肽聯(lián)合腸道益生菌制劑治療較單用奧曲肽能更明顯的降低患者血LPS、ET、TNF-α、NO水平，說明2種藥物聯(lián)合具有疊加作用。腸道益生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸桿菌及糞腸球菌，三者均為腸道內(nèi)主要益生菌，可通過與胃腸黏膜細胞受體結(jié)合后迅速增殖，競爭性黏附于胃腸黏膜上皮細胞，阻止致病菌的定植和入侵，從而降低腸道菌群失調(diào)或移位至體循環(huán)內(nèi)，一定程度減輕了腸源性LPS血癥，降低血ET、TNF-α及NO等細胞因子含量[8]。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者CO、CI、PVF、EVD改善明顯優(yōu)于對照組，表明奧曲肽聯(lián)合腸道益生菌治療的患者因LPS血癥及其產(chǎn)生的細胞因子ET、TNF-α、NO改善程度好于單純使用奧曲肽治療的患者，因此極大降低了外周血管阻力、門脈高壓和內(nèi)臟高動力循環(huán)，患者心功能及靜脈曲張程度也得以明顯改善，進而有效預(yù)防GVD的發(fā)生。研究中對2組患者進行12個月的跟蹤隨訪，結(jié)果顯示觀察組的出血率明顯降低，病死率差異雖然無明顯差異，但也一定程度降低了因出血致死的風(fēng)險。

綜上所述，聯(lián)合奧曲肽、腸道益生菌較單一使用奧曲肽，能更有效地改善胃腸道菌群失調(diào)或移位，減少LPS的產(chǎn)生，降低LPS血癥引起的ET、TNF-α、NO水平，從而降低門脈高壓及體循環(huán)紊亂，最終實現(xiàn)預(yù)防或減少肝硬化伴靜脈曲張患者發(fā)生GVD之目的。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.022

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1008-8849(2015)03-0286-03

2014-02-09