富勒烯[60]-3,5-二氯-4-吡啶酮衍生物的合成研究*

周 志，孔 旭

（凱里學院化學與材料工程學院，貴州凱里556011）

富勒烯[60]又稱足球烯，是由60 個碳原子構成的球形32 面體，富勒烯[60]分子中具有交替的C-C單鍵和雙鍵，具有缺電子烯烴的化學特性，易于發(fā)生[2+1]環(huán)加成反應[1-3]。富勒烯[60]及其衍生物具有多種生物活性，如抗菌[4]、抗HIV 病毒[5-7]和酶抑制等[8]，因此，合成具有新穎結構的富勒烯[60]衍生物一直是合成化學的研究熱點。環(huán)加成反應是對富勒烯[60]進行化學修飾的最有效方法之一，[2+1]環(huán)加成反應可得到三元碳環(huán)和雜環(huán)修飾的衍生物，如亞甲基富勒烯、富勒烯氮丙啶等，依據(jù)不同的反應機理可以生成[5,6]開環(huán)或[6,6]閉環(huán)產(chǎn)物。3,5-二氯-4-吡啶酮是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成各種生物活性衍生物[9]。本文以3,5-二氯-4-吡啶酮為原料，先與對甲苯磺酰肼發(fā)生縮合反應生成3,5-二氯-4-吡啶酮對甲苯磺酰腙，再與富勒烯[60] 發(fā)生環(huán)加成反應合成了富勒烯[60]-3,5-二氯-4-吡啶酮衍生物。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AV-500 核磁共振波譜儀，Bruker 公司；360 型傅立葉紅外光譜儀，Nicolet 公司；Autoflex III 型基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜儀（MALDI-TOF-MS，基質為α-氰基-羥基肉桂酸，負離子檢測）。

對甲苯磺酰肼（CP 成都西亞化學試劑）；富勒烯（CP 成都貝斯特化學試劑公司）；硅膠（GF-254 青島海洋化工廠）；3,5-二氯-4-吡啶酮（CP 成都西亞化學試劑）；層析用硅膠板（GF-254 青島海洋化工廠）；其余試劑從市面上購買，必要時需純化、干燥。

1.2 合成路線

1.3 合成步驟

1.3.1 3,5-二氯-4-吡啶酮對甲苯磺酰腙的合成 乙醇溶劑150mL 加入250mL 圓底燒瓶中，再依次加入1.83g（11.2 mmol）3,5-二氯-4-吡啶酮，174 mg（1.01mmol）對甲基苯磺酸，3.3 g（17.9mmol）對甲苯磺酰肼。通入N2保護，反應混合物加熱，攪拌回流狀態(tài)下反應7.5h。反應結束后，混合物濃縮至50mL 左右，冷卻至室溫，析出大量沉淀，過濾，用少量無水乙醇洗滌濾餅，干燥。所得粗產(chǎn)物用乙醇重結晶提純得3.14g 白色固體3,5-二氯-4-吡啶酮對甲苯磺酰腙，產(chǎn)率83.5%，m.p.151～153℃。IR（KBr）νmax/cm-1:3225，2927，2859，1621，1593，1500，1431，1380，1332，1271，1088，1033，922，861，809，737，666，582，554，475；1H NMR（500 MHz,CDCl3）δ 7.71（d，J =15.2 Hz，2H），7.36（d，J = 15.2 Hz，2H），6.57（s，2H），2.42（s，3H）；TOF MS（ES+）m/z 333.4[M+H]+。

1.3.2 富勒烯[60]-3,5-二氯-4-吡啶酮衍生物的合成 N2保護下，在100mL 三口燒瓶中加入93.4mg（0.28mmol）3,5-二氯-4-吡啶酮對甲苯磺酰腙，15.6mg（0.29mmol）甲醇鈉和4mL 干燥吡啶，室溫下攪拌反應15min，然后加入28mL 干燥氯苯、100mg（0.14mmol）富勒烯[60]，混合物加熱至60℃，攪拌反應24h。反應液冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑，殘留物硅膠柱層析，先用二硫化碳洗脫得未反應完的富勒烯[60]，然后再用二硫化碳:氯仿=8∶1(體積比)洗脫得51.4 mg 黑褐色固體富勒烯[60]-3,5-二氯-4-吡啶酮衍生物，產(chǎn)率42.6%。產(chǎn)物加熱到高溫不熔化。IR（KBr）νmax/cm-1:3442，2925，1622，1595，1495，1434，1386，1333，1270，1087，1017，924，810，738，670，583，556；1H NMR（500MHz，CDCl3）δ5.88（s，2H）；MALDITOF-MS m/z:868.2[M]。

2 結果與討論

2.1 富勒烯[60]-3,5-二氯-4-吡啶酮衍生物的合成

3,5-二氯-4-吡啶酮對甲苯磺酰腙與富勒烯[60]的環(huán)加成反應是合成路線中關鍵一步，產(chǎn)率較低。本實驗主要考察反應溫度、原料配比、反應時間對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。

2.1.1 反應溫度對反應的影響 選擇在不同溫度下進行反應，其他條件同1.3.2，考察反應溫度對生成物產(chǎn)率的影響，結果見表1。

反應溫度在室溫25℃時不反應，隨著溫度的升高，產(chǎn)率增大，但溫度超過60℃后，產(chǎn)率降低，這是因為在較高溫度下可能有一部分原料生成多加成產(chǎn)物，故反應適宜溫度為60℃。

表1 溫度對反應產(chǎn)率的影響Tab.1 Effect of temperature on the yield

2.1.2 原料配比對反應的影響 改變3,5-二氯-4-吡啶酮對甲苯磺酰腙與富勒烯[60]的配比，其他條件同1.3.2，考察在不同的原料配比下反應生成物的產(chǎn)率，結果見表2。

表2 原料配比對反應產(chǎn)率的影響Tab.2 Effect of reactants molar ratiao on the yield

從表2 可知，當n（3,5-二氯-4-吡啶酮對甲苯磺酰腙）/n（C60）由1 增加到2 時，產(chǎn)率增加，當原料配比值由2 再增加到2.5 和3 時，產(chǎn)率增幅不大。考慮到原料成本，本反應采用n（3,5-二氯-4-吡啶酮對甲苯磺酰腙）/ n（C60）=2 進行反應。

2.1.3 反應時間對反應的影響 改變反應時間，其他條件同1.3.2，考察反應時間對生成物產(chǎn)率的影響，結果見表3。

表3 反應時間對反應產(chǎn)率的影響Tab.3 Effect of reaction time on the yield

由表3 可見，生成物產(chǎn)率隨時間的延長而增加，當反應24h 后，生成物產(chǎn)率基本不變，故反應時間以24h 為宜。

2.2 實驗條件和產(chǎn)品純化

3,5-二氯-4-吡啶酮與對甲苯磺酰肼的縮合反應中應通氮氣進行保護，因為酰肼化合物易被氧化。加入少量對甲苯磺酸催化劑可以加快縮合反應的速度，提高產(chǎn)率。此步反應生成的是中間過渡產(chǎn)物，為保證后續(xù)反應能精確的進行，粗產(chǎn)物要用乙醇進行重結晶，使產(chǎn)物盡可能的純化。

3,5-二氯-4-吡啶酮對甲苯磺酰腙與富勒烯反應中，酰腙化合物首先與甲醇鈉生成鈉鹽，該鹽不穩(wěn)定受熱分解生成重氮化合物，重氮化合物再與富勒烯發(fā)生加成反應生成富勒烯[60]-3,5-二氯-4-吡啶酮衍生物。此反應生成的產(chǎn)物為一混合物，既有未反應完的富勒烯，又有單加成及多加成產(chǎn)物，用重結晶的方法很難達到分離提純的目的，必須進行柱層析分離，方可得到純凈產(chǎn)物。

2.3 富勒烯[60]-3,5-二氯-4-吡啶酮衍生物波譜分析

在紅外光譜中，3442，556 cm-1處的吸收峰為富勒烯骨架特征吸收峰；1622 cm-1為3,5-二氯-4-吡啶環(huán)上C=C 振動吸收峰。在氫譜（1H NMR）中，5.88 ppm 處的單峰為3,5-二氯-4-吡啶環(huán)C=C 上二個氫原子吸收峰。

3 結論

利用3,5-二氯-4-吡啶酮與對甲苯磺酰肼進行縮合反應生成3,5-二氯-4-吡啶酮對甲苯磺酰腙，然后再與富勒烯發(fā)生環(huán)加成反應合成了富勒烯[60]-3,5-二氯-4-吡啶酮衍生物，研究了反應條件及產(chǎn)品純化的方法，產(chǎn)物結構經(jīng)IR，1H NMR，MS 等方法進行確證。

［1］Ohno T,Moriwaki K,Miyata T.Intramolecular charge-transfer interaction in a new dyad based on C60and bis（4'-tert-butylbiphenyl-4-yl）aniline（BBA）donor［J］.Journal of Organic Chemistry,2001,66:3397-3401.

［2］GómezR,SeguraJL.Synthesisofaπ-conjugated oligomer-fullerene dyad through a versatile［6,6］diphenyl-methanofullerene carboxylic acid［J］.Tetrahedron,2009,65（2）:540-546.

［3］Tuktarov A R,Korolev V V,Tulyabaev A R,et al.Synthesis of opticallyactive spirohomo-and methanofullerenes［J］.Tetrahedron Letters,2011,52（7）:834-836.

［4］Biane A,Ros T Da,Prato M. Fullerene-based amino acids and peptide［J］.Journal of Peptide Science,2001,（7）:208-219.

［5］Marcheesan S,Da Ros T,Spalluto G,et al.Anti-HIV properties of cationic fullerene derivatives［J］.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2005,15（15）:3615-3618.

［6］Lee V S,Nimmanpipug P,Aruksakunwong O,et al. Structural analysis of lead fullerene-based inhibitor bound to human immunod-eficiency virus type 1 protease in solution from molecular dynamics simulations［J］.Journal of Molecular Graphics&Modelling,2007,26（2）:558-570.

［7］胡軍強,林中祥.新型水溶性C60 脫氫樅胺吡咯烷衍生物的合成及抗HIV 活性［J］.南京林業(yè)大學學報:自然科學版,2013,37（2）:147-150.

［8］孟憲梅,陳哲,李博,等.富勒烯衍生物對M-MuLV 逆轉錄酶活性的抑制作用［J］.科學通報,2006,51（16）:1971-1973.

［9］張環(huán)宇,曲有樂,周淑晶.3,5-二氯-4-吡啶酮乙酸的合成［J］.黑龍江醫(yī)藥科學,2006,29（1）:41.