輔助療法在子宮內(nèi)膜癌治療中的研究進(jìn)展

曹 梅 丘 瑾 童曉文

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200072

輔助療法在子宮內(nèi)膜癌治療中的研究進(jìn)展

曹 梅 丘 瑾 童曉文

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200072

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，在疾病的早期階段可用手術(shù)方式治愈，但對于有復(fù)發(fā)傾向或組織學(xué)類型較差的處于中晚期階段的患者，常聯(lián)合輔助療法進(jìn)行治療。然而在對于輔助療法的應(yīng)用時間及應(yīng)用方式上，仍存在一些爭議，主要表現(xiàn)在：①對于處于早中期階段的子宮內(nèi)膜癌患者，如何既能最大限度地減少藥物毒副作用對患者的影響，又保證最佳的治療效果；②而對于中晚期階段的類型，如何選擇最佳治療策略以期獲得最佳療效，提高患者總的生存率及生活質(zhì)量。此外，一些子宮內(nèi)膜癌特異的基因和分子蛋白的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步完善了目前的疾病危險預(yù)測模型，同時為子宮內(nèi)膜癌的個體化及靶向治療提供了良好的基礎(chǔ)。本文通過閱讀近年來國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的文獻(xiàn)，對不同階段子宮內(nèi)膜癌輔助治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

輔助療法曰子宮內(nèi)膜癌曰危險分層曰個體化治療

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，近年來，在亞洲發(fā)展中國家的發(fā)病率呈上升趨勢，僅次于宮頸癌。目前，根據(jù)EC的分子生物學(xué)特點(diǎn)和典型的臨床表現(xiàn)，主要分為兩型。1型EC多表達(dá)雌激素和孕酮受體，通過促進(jìn)激酶變異和磷酸酶的缺失改變PT3K/AKT信號通路，且出現(xiàn)多衛(wèi)星病灶（multisatellite）不穩(wěn)定和β-catenin變異［1］。這是EC最常見的類型，占整個子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率的80%，與雌激素水平密切相關(guān)，常發(fā)生于絕經(jīng)后的女性，通?？稍谠缙陔A段即被發(fā)現(xiàn)，但預(yù)后相對較好。2型EC包括高分化的，具有較強(qiáng)侵蝕能力的，變異的組織類型，以及漿液性和透明細(xì)胞癌等，多表現(xiàn)為功能缺失變異。相關(guān)抑癌基因如P53、P16以及隱匿性Her 2/neu基因的擴(kuò)增也因此受到影響［1］。此型EC相對少見，只占整個發(fā)病率的20%，卻更具有侵蝕性，與雌激素水平無關(guān)，常見于絕經(jīng)后體型較瘦的老年女性［2］。

目前廣泛使用的EC病理分期，是由FIGO在2009更新的，為現(xiàn)階段EC治療方式選擇及預(yù)后判斷的主要依據(jù)［3］。Ⅰ期和Ⅱ期EC患者預(yù)后較好，術(shù)后5年生存率＞70%，晚期EC手術(shù)治愈率不高，預(yù)后不良，Ⅲ期和Ⅳ期生成率只有36%～57%和20%［4］，術(shù)后需增加輔助治療來進(jìn)一步控制疾病的發(fā)展。常規(guī)的輔助治療則包括放療、化療，以及腫瘤特異性的激素治療。子宮內(nèi)膜癌的病理分期是影響預(yù)后的重要因素，除此之外，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，腫瘤的組織學(xué)類型分級，侵入子宮肌層的深度和淋巴管浸潤等因素，同樣是治療方式的選擇、預(yù)后的判斷、以及是否需要輔助治療的重要因素［5］。

1 早期子宮內(nèi)膜癌的輔助治療

目前認(rèn)為，處于Ⅰ～Ⅱ階段EC屬于早期階段，首選手術(shù)治療，預(yù)后較好。但是，對于該階段是否應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用輔助療法，仍存在一些爭議。根據(jù)FIGO分期和組織學(xué)分型制訂的危險分層，將該階段EC分為早期低危組、中危組和高危組［6］。癌組織局限在子宮內(nèi)膜內(nèi)，且分化良好，屬于早期低危組。此型復(fù)發(fā)率較低，不需要輔助療法，但應(yīng)注意隨訪［7］。對于有明確的子宮肌層侵襲（ⅠA和ⅠB期）或已近擴(kuò)展到宮頸間質(zhì)（Ⅱ期）的EC為早期中危組。且根據(jù)淋巴血管侵襲，侵入子宮肌層深度，以及患者年齡大小，可進(jìn)一步分為早期低中危和高中危組［8］。早期高危組包括透明細(xì)胞癌，漿液性乳頭狀腺癌和腺鱗癌，深度浸潤的癌灶類型［9］。該危險分層是目前早期EC治療方式選擇的主要依據(jù)。

1.1 早期子宮內(nèi)膜癌的放射療法

骨盆局部放射療法（PRT）對早期EC有較好的局部病灶控制作用，可有效遏制局部癌灶的復(fù)發(fā)，尤其是子宮肌層侵入深度超過50%或grade 3的患者。研究發(fā)現(xiàn)，相對于單純手術(shù)治療，聯(lián)合PRT可使局部癌組織的復(fù)發(fā)率，從12%～15%降低至2%～4%［10-11］。然而，PRT對術(shù)后5年總生存率沒有明顯提升［10］，且在低于60歲的患者中，PRT反而降低術(shù)后存活率，提高患二次惡性腫瘤的風(fēng)險［12］。這一方面可能與相對落后的放療技術(shù)所導(dǎo)致的過高的放射劑量有關(guān)，另一方面也與放療后期出現(xiàn)的不良反應(yīng)密切相關(guān)。經(jīng)陰道短距離放療（VBT）的出現(xiàn)，在沒有影響放療效果的同時，有效地降低放療毒副作用，在臨床中開始廣泛使用。相對于傳統(tǒng)的PRT，VBT在骨盆、陰道復(fù)發(fā)率，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無病生存率及總的生存率上與PRT無明顯差別，但VBT的毒副作用遠(yuǎn)低于PRT，尤其是對胃腸道的毒性［11］。這些結(jié)果更加支持在中高?；颊呤褂肰BT代替PRT治療。此外，在早期EC階段，同時聯(lián)合VBT和PRT進(jìn)行治療，相對于單獨(dú)的VBT療法，可獲得更有效的癌灶局部控制作用，但對最終的生存率并無影響，反而會增加急性期和慢性期胃腸道的毒副作用，因此并不被廣泛采用。對于早期高危組EC，目前認(rèn)為，應(yīng)該首先考慮聯(lián)合化療的輔助治療策略。

1.2 早期子宮內(nèi)膜癌的化療

對于早期高中危組及高危組EC，單純手術(shù)治療或放射療法效率并不明顯，需要術(shù)后進(jìn)行系統(tǒng)性化療才能達(dá)到較好的療效。通過與單純PRT或是聯(lián)合VBT治療比較，化療的應(yīng)用可有效降低遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，對預(yù)防癌灶的全身擴(kuò)散有明顯的預(yù)防作用［13］。先前的研究認(rèn)為，化療對患者總的生存率無明顯影響，但同時也有研究發(fā)現(xiàn)，處于高危的Ⅱ～ⅢA或ⅠC期，超過70歲的EC，輔助化療可有效提高總的生存率［14］?？偟膩碚f，化療方案對早期高危組EC的療效值得肯定的。但是，化療不能代替手術(shù)及放療，而應(yīng)該根據(jù)患者手術(shù)病理情況，對有高危因素患者有選擇的應(yīng)用輔助化療，對提高患者生存率和預(yù)后有積極作用［15］。此外，根據(jù)不同化療藥物特點(diǎn)進(jìn)行多藥聯(lián)合化療方案，以及針對EC個體化特征進(jìn)行靶向治療，也成為目前抗癌治療的趨勢和方向，本文也在下文中進(jìn)一步探討。

2 晚期子宮內(nèi)膜癌的輔助治療

晚期EC（Ⅲ和Ⅳ期）雖然只占總EC的15%，但由于較高的組織異質(zhì)性及腫瘤異型性，治療復(fù)發(fā)率很高，占與EC相關(guān)死亡的一半［16］。影響此階段患者生存率的因素包括組織學(xué)亞型、分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度和手術(shù)切除的完整度等［17］。受這些因素的影響，臨床上對此階段患者5年生存率的報(bào)道差異較大，跨越了40%～80%的預(yù)期生存率［18］。因此，此階段最佳的輔助治療策略是一直臨床上研究的熱點(diǎn)。

2.1 晚期子宮內(nèi)膜癌的放療

在目前EC的治療中，術(shù)后常規(guī)進(jìn)行局部放射療法，以提高對局部癌灶的控制［19］。尤其對于晚期有陰道轉(zhuǎn)移、腹腔細(xì)胞學(xué)陽性、盆腔和（或）腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等的患者，對整個腹部或是單獨(dú)盆腔放射治療，能有效地減少陰道殘端和盆腔復(fù)發(fā)，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險［20］。此外，對于晚期EC不宜先期手術(shù)治療患者，應(yīng)以放療為主，若放療后病變有所改善仍可考慮手術(shù)治療［21］。然而單純的放射療法，對患者全身癌組織的控制不佳，較多的患者出現(xiàn)全身性的復(fù)發(fā)，這也導(dǎo)致患者總的生存率無明顯改善［20］。這說明，晚期EC應(yīng)該作為一種全身系統(tǒng)性的疾病，在治療上也應(yīng)該采取有效的全身性療法。

2.2 晚期子宮內(nèi)膜癌的化療

輔助化療對EC的療效，在既往的臨床治療過程中已經(jīng)得到證實(shí)，有效率高達(dá)70%，且多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，成為晚期EC常規(guī)治療模式中重要部分，可有效提高全身化療的療效［22］。Fleming等［23］研究發(fā)現(xiàn)，相對于二聯(lián)療法［阿霉素和順鉑（AP）］，添加紫杉醇組成三聯(lián)輔助化療（TAP方案）在治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性EC上效果更加明顯?？傮w緩解率（CR）和部分緩解率（PR）在TAP方案中分別是22%和35%，而在AP方案中，對應(yīng)的CR和PR只有7%和26%。此外，TAP在癌灶進(jìn)展和導(dǎo)致死亡上相關(guān)的危險比只有0.6，無進(jìn)展生存率及總的生存率都高于AP組［23］。然而，與此同時三聯(lián)化療方案導(dǎo)致的毒性反應(yīng)也更高，高達(dá)39%的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，也有相當(dāng)比例的患者（18.3%）出現(xiàn)3～4級的胃腸道毒性反應(yīng)，包括腸梗阻和腸瘺［24］。這些研究表明，盡管三聯(lián)療法在控制癌灶全身性轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)上具有一定優(yōu)勢，但伴隨而來的巨大的毒副反應(yīng)也限制了其在臨床中的廣泛的應(yīng)用。一些對人體毒副反應(yīng)較小的化療藥物也逐漸受到重視，如卡鉑和紫杉醇（CT）等二聯(lián)制劑。研究發(fā)現(xiàn)，CT二制劑和AP二聯(lián)劑效果相當(dāng)，且在進(jìn)展期無病生存率和總的生存率上，并不比TAP三聯(lián)劑差［25］。此外，患者對CT的耐受要優(yōu)于TAP，患者對化療藥物的毒副反應(yīng)，包括神經(jīng)反應(yīng)、血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉等也低于TAP方案，因此也更易被患者接受［26］。盡管輔助化療在對預(yù)防癌灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著顯著的療效，然而據(jù)報(bào)道，患者接受單純的聯(lián)合全身性輔助療法后，盆腔癌灶的復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)20%～30%［27］。這些證據(jù)也更加推動聯(lián)合輔助放化療策略，在Ⅲ期的應(yīng)用。

2.3 局部晚期子宮內(nèi)膜癌的化療和放療聯(lián)合治療

由于放療和化療各自具有的優(yōu)勢和不足，聯(lián)合輔助放化療的方案也日益受到推崇，臨床上也期望通過聯(lián)合化療和放療的方法，獲得更好的療效，既能加強(qiáng)對局部癌灶的控制，也能有效預(yù)防遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移。據(jù)Onda等［28］報(bào)道，30例ⅢC期的EC接受聯(lián)合輔助放化療治療后，患者的5年生存率可達(dá)到84%。Bruzzone等［29］也發(fā)現(xiàn)，45例被診斷惡性Ⅲ和Ⅳ期子宮癌患者，接受骨盆區(qū)域的放射療法并聯(lián)合化療后，患者的進(jìn)展期無病生存率和總的生存率分別達(dá)到30%和53%。相對于單獨(dú)的放射療法，聯(lián)合放化療方案也極大的降低了患者死亡和復(fù)發(fā)的風(fēng)險。以上研究表明，聯(lián)合輔助放化療方案在治療晚期子宮內(nèi)膜癌的可行性及效果，但仍需要大量的探索，以期獲得最佳的聯(lián)合輔助治療方案。

3 子宮內(nèi)膜癌的分子生物學(xué)特征及個體化治療

根據(jù)EC病理分期和組織病理類型制定的疾病危險分層，是現(xiàn)階段EC的治療方式選擇和預(yù)后評估的重要標(biāo)準(zhǔn)，但仍然存在一些不足。處于低危組的患者可能接受的輔助治療不足，而處于高危組的患者也有可能接受過度的治療［30］。隨著EC分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了一些與EC發(fā)病及預(yù)后密切相關(guān)的基因及分子蛋白，這些分子標(biāo)準(zhǔn)物的出現(xiàn)使EC的危險分層更加完善，從而為患者提供更加合理的治療策略及準(zhǔn)確的預(yù)后評估［31］。Pasthan等［32］發(fā)現(xiàn)，EC相關(guān)DNA拷貝數(shù)或其他分子標(biāo)志物的改變與EC的預(yù)后有關(guān)，較大的DNA拷貝數(shù)變異常常預(yù)示著較差的預(yù)后，從而提示這類患者應(yīng)該接受更加積極的輔助治療。相反，一些聚合酶催化亞基的變異則往往預(yù)示著預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率也較低，治療上則趨于輕微的療法［33］。類似的還有一些常見的分子或基因，如P53、S38、ERBB2、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白等，它們的表達(dá)或量的改變也會影響EC的生存率［34］。此外，一些重要的分子信號通路PI3K/ PTEN/AKT/mTOR、FGF/FGFR、WNT/CTNNB1、TGF-β等也逐漸被發(fā)現(xiàn)與EC的預(yù)后相關(guān)，這在今后可用于EC治療和預(yù)后判斷的依據(jù)［30，35］。

EC相關(guān)分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)不僅使EC的危險分層趨于更加完善，也為EC的個體化治療及靶向治療提供理論依據(jù)。針對雌孕激素受體（ER和PR）陽性的患者，采用激素療法，包括：孕激素、選擇性ER調(diào)節(jié)劑、促性腺激素釋放激素激動劑等，可有一定的效果，這也是EC激素治療的基礎(chǔ)。此外，既往對于惡性腫瘤的輔助療法，大多基于經(jīng)驗(yàn)主義，即采用相同的藥物、同等的劑量治療同一種惡性腫瘤。然而，由于腫瘤的異質(zhì)性和多型性，不同患者在治療效果、不良反應(yīng)方面有很大的差異。而依據(jù)不同EC分子生物學(xué)特征的不同，制訂出針對不同患者的個體化治療及靶向治療策略，可以幫助患者選擇合適的化療藥物，提高治療的針對性，最大程度地延長患者的生存期［36］。Kamat等［37］研究發(fā)現(xiàn)，在111例晚期EC患者中，56%患者高表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子VEGF，在隨后的小鼠EC模型中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用紫杉醇或VEGF抑制劑貝伐單抗，對腫瘤細(xì)胞生長的抑制分別為77%和61%，而聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗和紫杉醇其抑制效力提高，因此認(rèn)為CEGF靶向治療有效提升療效。上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）高表達(dá)于子宮乳頭狀漿液性腺癌（UPSC）患者中，應(yīng)用其單克隆抗體MT201可誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性，從而成為治療晚期或復(fù)發(fā)性UPSC的新手段［36］。這遺憾的是，目前并無關(guān)于EC個體化治療的臨床報(bào)道，這說明，從理論走向?qū)嵺`還有很長的路要走，這也將是未來臨床醫(yī)生共同努力的方向。

目前，對于輔助療法在子宮內(nèi)膜癌治療中的重要作用，已近得到大家的公認(rèn)。總的來說，對于早期階段的子宮內(nèi)膜癌，仍應(yīng)以手術(shù)治療為主，術(shù)后當(dāng)應(yīng)根據(jù)術(shù)中病理分期及危險分層等情況綜合考慮，有選擇的聯(lián)合輔助療法，優(yōu)化治療措施以減少治療并發(fā)癥。而對于中晚期及不宜手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌，通過聯(lián)合多種輔助療法，制訂最佳治療策略，以期提高患者生存率及生活質(zhì)量。基因腫瘤分子生物學(xué)研究進(jìn)展的個體化及靶向治療，是現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)，也將是未來子宮內(nèi)膜癌治療的方向，但關(guān)于其治療的效果及其適應(yīng)證、合理性等方面，尚需大規(guī)模、多中心的研究進(jìn)一步探索。

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Research progress of adjuvant therapy in the treatment of endometrial cancer

CAO MeiQIU JinTONG Xiaowen
Department of Gynaecology and Obstetrics,Tenth People's Hospital of Tongji University,Shanghai200072,China

Endometrial cancer is a common gynecologic malignancy typically diagnosed at early stage and cured with surgery alone.But,for patients sustained with locally advanced endometrial cancer or the aggressive variant histologic types that have a great risk of recurrence,the adjuvant therapy has played a great role in the therapeutic routine.However,controversies remain regarding the recommended therapeutic time and strategy for women with different stages of endometrial cancer.First,how to minimize the side effects of adjuvant therapy without compromising the therapeutic efficacy for the patients in early stage of endometrial cancer.Second,for the patients with locally advanced endometrial cancer,the most important is to make the optimal choice of therapeutic strategy to receive a better treatment result, which means the improvement of overall survival rate and quality of life.What's more,with the research progress of molecular biology,some endometrial cancer specific genes and molecular proteins have been found,which may aid refine the current risk prediction model and permit personalized approaches and targeted therapy for women with endometrial cancer.This paper summarizes the research progress of adjuvant therapy related studies in the treatment of each period of endometrial cancer.

Adjuvant therapy;Endometrial cancer;Risk stratification;Individual therapy

R737.33

A

1673-7210（2015)02（b)-0165-05

院2014-11-10本文編輯院蘇暢）

上海市科委自然基金項(xiàng)目（編號13ZR1432000）。

曹梅（1985.5-），女，同濟(jì)大學(xué)2012級婦產(chǎn)科學(xué)在讀碩士研究生；研究方向：子宮內(nèi)膜癌的臨床治療。

童曉文（1964.7-），男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師；研究方向：女性盆底功能障礙疾病及婦科腫瘤。