慶大霉素與糖皮質(zhì)激素治療梅尼埃病效果的Meta分析

龍 宇，江 洪，陳麗鴻，趙 輝

（重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科學，重慶永川402160）

梅尼埃?。∕eniere′s disease，MD）是一種特發(fā)性內(nèi)耳疾病，病因仍不明確，治療上主要是以改善內(nèi)淋巴循環(huán)、或破壞、切除前庭系統(tǒng)達到控制眩暈為目的[1-3]。目前尚無統(tǒng)一的治療標準，歸結(jié)起來大體包括一般治療、藥物治療、手術(shù)治療。由于MD至今沒有確切的病因，全球尚無公認的特效治療藥物，治療方案也不規(guī)范。本研究希望通過對兩種方案治療MD的臨床研究進行系統(tǒng)評價，明確兩種方案在控制眩暈效果、聽力改善等方面是否存在差異，為臨床選擇MD治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究國內(nèi)外關(guān)于慶大霉素（gentamicin，IG）與糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）治療 M D的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCTs），無論是否采用盲法、隱藏分配方案、公開發(fā)表。納入標準：符合美國耳鼻咽喉頭頸外科學會（AAO-HNS）標準、中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科學分會（2006）公布的梅尼埃的診斷標準：（1）發(fā)作性旋轉(zhuǎn)性眩暈2次或2次以上，每次持續(xù)20min至數(shù)小時；（2）波動性聽力損失，隨病情進展聽力損失逐漸加重；至少1次純音測聽為感音神經(jīng)性聽力損失；（3）伴有耳鳴和（或）耳脹滿感；（4）排除其他疾病引起的眩暈。排除標準：（1）非隨機對照的臨床試驗、自身交叉對照試驗；（2）排除其他原因引起的眩暈；（3）不能獲得全文或準確提取原始數(shù)據(jù)的研究；（4）除IG、GC外還合用了其他藥物。干預(yù)措施：試驗組180例患者，鼓室內(nèi)注射IG 20～40mg／mL，治療時間1～5周；對照組175例患者，鼓室內(nèi)注射GC 1.0～62.5 mg／mL，治療時間9d至3個月。結(jié)局指標：（1）眩暈改善情況；（2）聽力改善情況。

初檢獲得相關(guān)文獻156篇。去除重復的文獻剩余116篇，閱讀題目及摘要剩下11篇文獻進入全文篩選。同一研究重復發(fā)表2篇，全文數(shù)據(jù)不全2篇，雷同文獻的文獻0篇。最終納入研究文獻7篇，包括中文3篇、英文3篇、土耳其語1篇。各個研究基線情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。納入的1篇英文不清楚隨機分配方法，剩余的6篇文獻均提及“隨機分配”，但均未描述隨機分配方法，均未提及分配隱藏方案。7篇文獻均未報道盲法情況。1篇土耳其語文獻有退出或失訪，報道了原因，數(shù)據(jù)完整，3篇中文、3篇英文文獻均無失訪或缺失，報道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)。所有研究均無選擇性報道結(jié)果。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、OVID、Cochrane Library、MEDLINE、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2014年6月。中文檢索詞為：IG、GC、地塞米松、甲基潑尼松龍、梅尼埃病等。英文檢索詞有g(shù)entamicin；glucocorticoids；dexamethasone；methyl prednisolone；Meniere disease；systematic review等。

1.2.2 原始文獻的篩選方法 起初由2名研究人員瀏覽文獻標題和摘要，挑選出與本系統(tǒng)評價相關(guān)的隨機對照試驗，繼而認真閱讀初選文獻的全文，挑選出符合納入標準的文獻。如果篩選過程中，雙方意見不一致，雙方商議解決，如有必要請第三方（項目負責人）評斷。

表1 納入文獻的基本信息

1.2.3 質(zhì)量評價 采取Cochrane協(xié)作網(wǎng)舉薦的方法，按照如下6條準則對納入研究進行質(zhì)量評價：（1）隨機方法準確與否；（2）分配方案隱藏情況；（3）采取盲法情況；（4）失訪及退出情況；（5）有無選擇性報告研究結(jié)果；（6）基線是否可比。對每條標準按照“是”、“否”、“不清楚”進行評價。假如6條標準全部滿足，則質(zhì)量A級；假如個中任意一條為部分滿足，則質(zhì)量B級；假如個中任意一條全部不滿足，則質(zhì)量C級。

1.3 統(tǒng)計學處理 采取RevMan5.2軟件對研究進行統(tǒng)計分析。計量資料選用均數(shù)差（MD），計數(shù)資料選用比值比（OR），各效應(yīng)量均以95%CI表示。采用P、I2衡量相同研究的統(tǒng)計量是否存在異質(zhì)性。研究若無異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），則采取固定效應(yīng)模型進行分析；若有異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），分析其中原因，然后進行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 眩暈改善的Meta分析 各研究結(jié)果間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（眩暈改善：P＝0.13，I2＝40%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，在眩暈改善方面IG優(yōu)于GC，差異有統(tǒng)計學意義（OR＝4.31，95%CI：2.48～7.51，P＜0.01），見圖1。

2.2 聽力改善的Meta分析 各研究結(jié)果間異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義（聽力改善：P＝0.43，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，在聽力改善方面IG與GC比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR＝0.56，95%CI：0.27～1.15，P＝0.12），見圖2。

2.3 敏感性分析 全部資料中蔡邦等[4]文獻樣本量最小，排除此文獻后再次對剩余文獻進行Meta分析。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。OR＝4.68，95%CI：2.62～8.37?？傮w效應(yīng)檢驗Z＝5.20，P＜0.05，與原結(jié)果相近，見圖3。采用隨機效應(yīng)模型計算，結(jié)果顯示隨機效應(yīng)模型所得（OR＝3.87，95%CI：1.68～8.91，P＝0.001），與固定效應(yīng)模型所得結(jié)果相似，見圖4。

圖1 IG與GC在眩暈改善方面的Meta分析

圖2 IG與GC在聽力改善方面的Meta分析

圖3 排除樣本量較小文獻IG與GC在眩暈改善方面的Meta分析

圖4 IG與GC在眩暈改善方面的Meta分析

2.4 納入研究發(fā)表的偏移 由納入研究發(fā)表偏移的漏斗圖可見圖形較對稱，且主要集中在中部，大部分資料對應(yīng)的點在95%CI內(nèi)，提示無明顯發(fā)表偏倚，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖5。

圖5 眩暈改善發(fā)表偏移的漏斗圖

圖6 聽力改善發(fā)表偏移的漏斗圖

3 討論

MD的傳統(tǒng)治療只針對控制眩暈，隨患者病情的加重逐漸由保守治療變?yōu)槭中g(shù)治療。目前治療MD除控制眩暈外，還應(yīng)改善聽力、減輕耳鳴及耳悶等癥狀，從而使MD患者生存質(zhì)量有所提高[11-13]。

MD的基本病理改變是膜迷路積水，這主要與內(nèi)淋巴液平衡失調(diào)等有關(guān)[14-15]。IG由于毒性作用，可破壞產(chǎn)生內(nèi)淋巴液的暗細胞的分泌功能，減輕內(nèi)淋巴液的吸收，從而緩解膜迷路積水。一定劑量的IG可選擇性破壞壺腹嵴和橢圓囊斑的毛細胞，這樣可減輕膜迷路水腫，同時也可抑制前庭病理性興奮向中樞傳遞。這種方法被稱為“化學性迷路切除”。經(jīng)鼓室內(nèi)注射IG治療MD是臨床上較為常用的一種治療方法。同時MD患者內(nèi)淋巴囊中免疫復合物沉積的發(fā)現(xiàn)可進一步證明MD是一種免疫相關(guān)性疾病。經(jīng)鼓室內(nèi)注射GC后可在內(nèi)、外淋巴液中檢測到較高濃度的GC。GC與GC受體結(jié)合后，調(diào)節(jié)遞質(zhì)水平，抑制滲出，還能影響水鹽電解質(zhì)的跨膜運輸和轉(zhuǎn)運，可維持內(nèi)淋巴液的平衡。經(jīng)鼓室內(nèi)給予類固醇激素治療MD越來越受到人們重視，現(xiàn)已成為治療MD的經(jīng)典治療方案。目前臨床應(yīng)用的激素主要為地塞米松、潑尼松及甲潑尼松龍等腎上腺GC[16-17]。

本文利用系統(tǒng)評價的方法，對國內(nèi)外應(yīng)用IG和GC治療MD進行系統(tǒng)評價，初步探討了兩種藥物治療MD的效果，為臨床用藥提供了循證醫(yī)學證據(jù)。本系統(tǒng)評價分析結(jié)果顯示，IG應(yīng)用于治療MD時，在眩暈改善方面優(yōu)于GC，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但在聽力改善方面不如GC，雖差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但其原因值得深入探究。因此，鼓室內(nèi)注射IG是治療MD的一種有效的給藥途徑和方式[18-20]。

本系統(tǒng)評價所納入的7個研究仍存在以下幾個不足方面：（1）7個研究中病例數(shù)均較小，均未提及盲法情況及分配隱藏方案，質(zhì)量均不高；（2）鼓室內(nèi)注入IG、GC的濃度、劑量、給藥時間、給藥頻率、治療療程等方面尚無統(tǒng)一的標準，臨床研究所得的結(jié)果也可能受到影響；（3）IG具有劑量依賴的前庭毒性，可能引起部分患者聽力無改善甚至加重，也可致前庭功能障礙，對研究結(jié)果造成一定影響；（4）針對甲基潑尼松龍治療MD文獻尚有爭論，將其與地塞米松一起用于研究，對研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏移；（5）由于MD的病程過程中部分患者眩暈可自然緩解，因此通過眩暈控制在判斷療效方面具有一定的局限性；（6）MD患者的聽力損失有波動性，聽力檢查判斷療效可對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；（7）臨床研究患者病程長短、干預(yù)措施治療時間、隨訪時間、療效判斷標準及評價時間的不同，均可對最終評價結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，從而影響結(jié)果及其論證強度。

綜上所述，本系統(tǒng)評價仍存在一些不足的方面，還需進行高質(zhì)量、大樣本的隨機盲法臨床研究，最終采納統(tǒng)一的療效評價指標，可為再次評價提供高質(zhì)量的研究依據(jù)，以更佳地評定其療效及臨床價值。

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