阿替普酶和替奈普酶溶栓治療對(duì)急性次大塊肺栓塞的療效及安全性的Meta分析

安 娜，胡中保，肖 晶

（湖北省鄂州市鄂鋼醫(yī)院內(nèi)一科 436000）

急性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是較為常見的危重癥，預(yù)后差別很大，主要與PE的嚴(yán)重程度相關(guān)[1]。其中次大塊肺栓塞是PE的一種亞型，絕大多數(shù)伴有右心功能不全（right ventricle dysfunction，RVD）[2]，此類患者住院病死率5%～17%[3-4]，預(yù)后與血流動(dòng)力學(xué)的改變相關(guān)。有研究指出，伴有RVD的PE患者病死率比不伴有RVD的患者高5%[5]。溶栓治療作為PE伴隨休克和持續(xù)性低血壓患者的推薦方案，已得到較廣泛共識(shí)[6]，但是對(duì)于臨床上PE伴隨RVD的患者的療效還尚未明確。筆者采用Meta分析的方法，對(duì)溶栓治療次大塊PE患者的療效和安全性做進(jìn)一步的分析，以期為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 年齡在18歲以上的急性次大塊PE患者，定義為肺動(dòng)脈造影后CT顯示的充盈缺損，主要以肺葉及肺葉以上肺動(dòng)脈居多[7]?；颊卟话轶w循環(huán)低血壓（收縮壓大于或等于90mm Hg），伴隨RVD或心肌壞死表現(xiàn)[2]。（1）有下列一項(xiàng)即有右室功能障礙：超聲心動(dòng)圖示右心室擴(kuò)張或右室收縮障礙；CT顯示右室擴(kuò)張；腦鈉肽（BNP）升高；N端前腦鈉肽（NT-proBNP）升高；心電圖改變；（2）出現(xiàn)下列一種情況即為心肌壞死：血清肌鈣蛋白（TnI）升高或肌鈣蛋白（TnT）升高。

1.1.2 干預(yù)措施 在穩(wěn)定生命體征的基礎(chǔ)上，溶栓組患者給予新型重組組織酶原激活劑阿替普酶或替奈普酶予以急性溶栓，給藥方式采用靜推聯(lián)合靜滴；對(duì)照組主要以肝素或者安慰劑為主。在主要治療之后，兩組患者均輔以普通肝素或華法林抗凝治療。

1.1.3 測(cè)量指標(biāo) 早期病死率、PE復(fù)發(fā)、主次要出血事件。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)指導(dǎo)，按照自由詞結(jié)合主題詞檢索策略，選擇以下檢索詞：“Pulmonary Embolism”、“Thrombolytic Therapy”、“Submassive Pulmonary Embolism”、“Thrombolytic Therapy”、“Thrombol”、“Recom-binant tissue plasminogen activator”、tenecteplase、alteplase檢索PubMed、Embase、Cochrane Library；以肺栓塞、溶栓、組織酶原激活劑、阿替普酶、替奈普酶檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫時(shí)間至2014年3月。檢索過程未做任何限定，包括英文與中文文獻(xiàn)，對(duì)于有英文摘要的非中、英文研究也詳細(xì)閱讀，必要時(shí)請(qǐng)翻譯人員或軟件協(xié)助。為防止遺漏同時(shí)查閱各研究的參考文獻(xiàn)。

1.2.2 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，提取研究設(shè)計(jì)中的具體方法及研究的基本情況并交叉核對(duì)。對(duì)于不一致數(shù)據(jù)請(qǐng)其他評(píng)價(jià)員重新提取。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)Cochrane手冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，包括：隨機(jī)方法的采用；分配隱藏的實(shí)施；對(duì)研究對(duì)象、治療實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者的施盲情況；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，是否進(jìn)行意向性分析方面進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.2.7軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和比值比（OR）為效應(yīng)量，計(jì)算95%CI。當(dāng)各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。≒＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析；如各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2＞50%），分析可能的異質(zhì)性來源，對(duì)干擾因素進(jìn)行亞組分析，若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如兩組間異質(zhì)性過大或無法分析異質(zhì)性來源時(shí)，只描述研究結(jié)果。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢各數(shù)據(jù)庫總計(jì)1 901篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要，排除重復(fù)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)篇，初步納入36個(gè)研究，經(jīng)詳細(xì)閱讀全文后排除28篇非次大塊PE的研究，最終納入8篇研究[4，8-14]，均為英文文獻(xiàn)，檢索未見符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中文研究。

2.2 納入研究的一般情況 納入研究組間基線相似性均較好，研究從1990年到2014年不等，總計(jì)676例次大塊PE患者，其中溶栓組331例，對(duì)照組345例。其中有5個(gè)研究的對(duì)照人群為安慰劑對(duì)照[4，10，12-14]，3個(gè)為肝素對(duì)照[8-9，11]。對(duì)PE患者給予抗凝和對(duì)照治療后，各個(gè)研究均使用肝素或華法林抗凝，見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)評(píng)價(jià)提示各研究均存在不同程度的缺陷。所納入的8個(gè)研究[4，8-14]均為隨機(jī)分配，其中有5個(gè)描述了具體的分配方案[1，2，4，9，11]，6個(gè)采用了盲法[4，8，10，12-14]，2個(gè)未施盲[9，11]。對(duì)于分配隱藏的實(shí)施有2個(gè)采用了密不透光的信封[11，12]。有3個(gè)研究數(shù)據(jù)報(bào)道不完整[4，9，14]，分析時(shí)未采用意向性分析。

2.4 臨床療效

2.4.1 病死率 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析合并后發(fā)現(xiàn)，阿替普酶并不能降低患者早期病死率（RR＝0.66；95%CI：0.29～1.50；P＝0.32），納入的6個(gè)研究[8-11，13，14]總體異質(zhì)性較低（I2＝8%，P＝0.37）；與此同時(shí)替奈普酶亦不能降低患者近期的病死率（RR＝0.64；95%CI：0.09～4.75；P＝0.67），納入的2個(gè)研究[4，12]總體異質(zhì)性較低（I2＝0%，P＝0.60）；總體上溶栓治療并沒有降低患者的早期病死率（RR＝0.66；95%CI：0.31～1.40；P＝0.28），異質(zhì)性較低（I2＝0%，P＝0.58），見圖1。

為了驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性，進(jìn)行敏感性分析：將效應(yīng)量轉(zhuǎn)換為OR后，阿替普酶（OR＝0.65；95%CI：0.28～1.51；P＝0.32）和替奈普酶（OR＝0.64；95%CI：0.08～4.93；P＝0.66）均不能降低病死率，總體上溶栓治療亦未能降低患者的早期病死率（OR＝0.65；95%CI：0.30～1.41；P＝0.28），且異質(zhì)性較低（I2＝0%，P＝0.55）。

圖1 溶栓組與對(duì)照組近期病死率比較

圖2 溶栓組與對(duì)照組PE再發(fā)生比較

圖3 溶栓組與對(duì)照組主要出血事件比較

圖4 溶栓組與對(duì)照組次要出血事件比較

2.4.2 PE再發(fā)生 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析合并后發(fā)現(xiàn)，阿替普酶溶栓后PE的再發(fā)生降低（RR＝0.40；95%CI：0.16～1.01；P＝0.05），報(bào)道該結(jié)果的4個(gè)研究[9-11，13]總體異質(zhì)性較低（I2＝33%，P＝0.21）；但替奈普酶未能降低PE的再發(fā)生（RR＝0.46；95%CI：0.07～3.04；P＝0.42），納入的2個(gè)研究[4，12]總體異質(zhì)性較低（I2＝0%，P＝0.43）；總體上溶栓治療可以降低PE的再發(fā)生（RR＝0.41；95%CI：0.18～0.94；P＝0.04），異質(zhì)性較低（I2＝2%，P＝0.41），見圖2。但是轉(zhuǎn)換為隨機(jī)效應(yīng)模型后，阿替普酶（RR＝0.43；95%CI：0.11～1.77；P＝0.24）和替奈普酶（RR＝0.52；95%CI：0.07～3.91；P＝0.52），以及溶栓治療總體（RR＝0.55；95%CI：0.21～1.40；P＝0.21）均不能降低PE的再發(fā)生，證明此結(jié)果不穩(wěn)定。

2.4.3 主要出血事件 在主要出血事件中，阿替普酶未增加其發(fā)生率（RR＝1.04；95%CI：0.44～2.47；P＝0.93），報(bào)道該結(jié)果的5個(gè)研究[8-11，13，14]總體異質(zhì)性較低（I2＝0%，P＝0.50）；替奈普酶亦未增加主要出血事件發(fā)生率（RR＝2.50；95%CI：0.38～16.38；P＝0.34），納入的2個(gè)研究[4，12]總體異質(zhì)性較低（I2＝0%，P＝0.84）；總體上溶栓治療未增加主要出血事件發(fā)生率（RR＝1.23；95%CI：0.57～2.68；P＝0.60），異質(zhì)性較低（I2＝0%，P＝0.69），見圖3。

2.4.4 次要出血事件 在次要出血事件中，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示阿替普酶增加其發(fā)生率（RR＝2.80；95%CI：1.11～7.08；P＝0.030），報(bào)道該結(jié)果的3個(gè)研究[9，10，14]總體異質(zhì)性較低（I2＝42%，P＝0.180）；替奈普酶亦顯示增加其發(fā)生率（RR＝13.93；95%CI：1.95～99.64；P＝0.009）；總體上溶栓治療會(huì)增加次要出血事件發(fā)生率（RR＝3.88；95%CI：1.40～10.72；P＝0.009），異質(zhì)性較大（I2＝54%，P＝0.090），見圖4。

2.4.5 發(fā)表偏倚 對(duì)于此類研究的發(fā)表偏倚，選用病死率指標(biāo)繪制倒漏斗圖評(píng)估發(fā)現(xiàn)：關(guān)于阿替普酶的大樣本量研究對(duì)稱性欠佳，存在發(fā)表偏倚的可能性，見圖5。

圖5 Meta分析的倒漏斗圖

3 討論

在PE患者無使用禁忌的情況下，指南推薦對(duì)動(dòng)脈收縮壓降低的大面積PE患者采用溶栓治療，能夠快速溶解血凝塊、改善心臟射血功能[1]。但是，RVD是次大塊PE患者的主要病理生理改變，不伴有收縮性低血壓，而是以RVD癥狀和表現(xiàn)為主。心動(dòng)超聲發(fā)現(xiàn)約有50%的PE患者存在RVD，正因?yàn)槿绱?，伴有RVD的次大塊PE病死率更高[2]。那么，此類患者能否從常規(guī)的溶栓治療中受益成為爭議點(diǎn)，因此筆者進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

本研究中所提及的溶栓藥物為人工重組組織酶原激活劑類的阿替普酶和替奈普酶，筆者按照Cochrane的方法分析后發(fā)現(xiàn)：急性次大塊PE患者似乎并不能從該溶栓治療中受益，這與指南推薦矛盾。病死率是次大塊PE患者預(yù)后的重要指標(biāo)，通過轉(zhuǎn)換效應(yīng)量RR、OR敏感性分析均發(fā)現(xiàn)阿替普酶和替奈普酶都不能降低患者的近期病死率，且結(jié)果較為穩(wěn)定。在之前的1項(xiàng)15 944例患者的分析中發(fā)現(xiàn)：在急性次大塊PE，溶栓治療比沒有溶栓治療的患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高。而在大塊PE患者中，溶栓治療可能降低病死的風(fēng)險(xiǎn)[15]。盡管這項(xiàng)研究為回顧性，設(shè)計(jì)的局限性并不能證明溶栓和與病死之間的因果關(guān)系，但這與本研究結(jié)果基本一致：次大塊PE患者溶栓治療后病死率并沒有下降。PE的再發(fā)生亦關(guān)系到患者的預(yù)后問題，對(duì)于初次溶栓治療后，由于未放置濾網(wǎng)等原因，可能有極少數(shù)患者再出現(xiàn)PE，Meta分析提示雖然阿替普酶可能降低PE再發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是敏感性分析后發(fā)現(xiàn)溶栓治療整體對(duì)PE再發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響不大。此外，PE再發(fā)是導(dǎo)致次大塊PE患者死亡的一個(gè)主要原因，因此，合并分析的總體病死率（3.4%，23／676）接近PE復(fù)發(fā)率（3.5%，24／676）。這一結(jié)果與既往Hamel等[16]研究相符。

溶栓治療的最大并發(fā)癥為出血，主要出血事件包括致死性出血、出血性卒中等。與對(duì)照組相比，溶栓治療對(duì)主要出血事件的發(fā)生影響較小，主要集中在次要出血事件，可能會(huì)增加約32%的發(fā)生率。所以，綜合以上結(jié)果：患者可能并不能從溶栓治療中獲益，同時(shí)有增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)的可能性。

另外，本研究存在一些局限性：倒漏斗圖提示有阿替普酶研究發(fā)表偏倚本的可能存在；Meta分析納入的研究質(zhì)量存在不同程度的缺陷，這些都會(huì)影響本結(jié)果的真實(shí)性。此外，該研究局限性還表現(xiàn)在以下方面：（1）PE患者納入從6h到15d不等，間隔較大，雖然PE溶栓時(shí)間窗定為14d以內(nèi)，但隨起病時(shí)間的推移，溶栓效果逐漸下降；（2）溶栓藥物的使用主要以靜推、靜推后靜滴為主，尚未有研究報(bào)道給藥方式對(duì)治療效果的影響；（3）隨訪時(shí)間跨度較大，從7d到180d不等，可能存在信息量不足等問題。這些局限提示臨床還需進(jìn)一步開展溶栓治療次大塊PE的研究，且盡可能采用國際通用的“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范”，詳盡、清楚地描述研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過程，詳細(xì)規(guī)范地報(bào)告結(jié)果。進(jìn)行較長期隨訪觀察、詳細(xì)記錄各測(cè)量結(jié)果。

綜上所述，本研究表明，溶栓治療可能并不能改善次大塊PE患者預(yù)后，而且會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。限于研究的質(zhì)量、發(fā)表偏倚、各方面的局限性等，溶栓治療對(duì)次大塊PE患者預(yù)后影響仍需進(jìn)一步證實(shí)。

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