高、低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病伴發(fā)抑郁障礙的研究

湯義平 陳倩倩 曹敏敏 趙群峰 裘銀虹

[摘要] 目的 比較高、低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（r-TMS）治療帕金森病伴發(fā)抑郁障礙的療效和臨床安全性。 方法 將92例帕金森病伴發(fā)抑郁障礙的患者隨機(jī)分為三組：采用抗震顫麻痹藥聯(lián)合高頻（5Hz）重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療（高頻組）；采用抗震顫麻痹藥聯(lián)合低頻（0.5Hz）重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療（低頻組）；采用抗震顫麻痹藥聯(lián)合假性經(jīng)顱磁刺激治療（假刺激組）。各組r-TMS每周治療2次，共治療4周。每2周評(píng)定UPDRS、HAMD-17，記錄不良反應(yīng)，治療4周后作臨床評(píng)價(jià)。 結(jié)果 入組時(shí)三組患者HAMD 得分和UPDRS 得分差異無(wú)顯著性（P>0.05）。干預(yù)后第2周高頻刺激組HAMD 得分有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0144），第4周差異進(jìn)一步擴(kuò)大，差異有極顯著性意義（P=0.0000）；干預(yù)后第2周UPDRS Ⅱ得分高頻、低頻和假刺激組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.1981），第4周經(jīng)單因素方差分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0219）。干預(yù)后第2周及第4周UPDRS Ⅲ得分三組得分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.6105、0.4248）。三組不良反應(yīng)發(fā)生率低，無(wú)明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 左前額葉背外側(cè)高頻磁刺激具有改善帕金森患者的抑郁癥狀，對(duì)日常生活的能力亦有所改善，臨床療效確切且不良反應(yīng)少。

[關(guān)鍵詞] 帕金森??；抑郁障礙；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（r-TMS）；高頻；低頻

[中圖分類號(hào)] R742.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）03-0007-04

目前研究認(rèn)為帕金森病伴有明顯抑郁障礙的發(fā)生率一般在30%～50%，可作為帕金森病的核心癥狀而存在[1，2]。并發(fā)抑郁會(huì)使患者的癥狀加重，生活質(zhì)量下降，對(duì)治療產(chǎn)生相當(dāng)不利影響，對(duì)家庭及社會(huì)產(chǎn)生深刻的負(fù)面影響[3]。目前國(guó)內(nèi)外已有一些研究將重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于帕金森病伴發(fā)抑郁障礙，但由于刺激參數(shù)、部位等不同，得出的結(jié)論存在不一致性。本研究對(duì)照了帕金森病伴發(fā)抑郁患者使用假刺激、左側(cè)前額葉低頻r-TMS、右側(cè)前額葉高頻r-TMS三種治療方法的療效和安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年1～12月臺(tái)州市第二人民醫(yī)院和天臺(tái)縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院及門(mén)診患者92例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組2006 年所制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②發(fā)病年齡在50 歲以上；③符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（DSM-Ⅳ）抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；④HAMD-17評(píng)分≥17。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重消極念頭及有自傷、自殺行為者；②特發(fā)性震顫；③帕金森綜合征；④帕金森疊加綜合征；⑤表達(dá)交流困難者；⑥合并其他嚴(yán)重軀體疾患者；⑦同時(shí)伴有其他精神疾患或既往有焦慮癥或者抑郁癥者；⑧患者安裝有心臟起搏器等重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證；⑨既往有癲癇病史。其中男50 例，女42 例；年齡52～72 歲，平均（60.21±7.48） 歲；病程10個(gè)月～12 年，平均（5.62±3.78）年；受教育年限0～12 年，中位數(shù)6.4（3，9） 年。

1.2 方法

將入組的92例帕金森病伴發(fā)抑郁障礙患者隨機(jī)分為三組：高頻組采用抗震顫麻痹藥聯(lián)合高頻r-TMS治療，共31例，位置為右前額葉背外側(cè)，刺激頻率5Hz，強(qiáng)度90%～100%MT，每串刺激1.2 s，刺激總量1740 次，間歇期20 s；低頻組采用抗震顫麻痹藥聯(lián)合低頻r-TMS治療，共30例，位置為左前額葉背外側(cè)，刺激頻率0.5Hz，強(qiáng)度90%～100%MT，每串刺激300 s，刺激總量750 次，間歇期30 s；假刺激組抗震顫麻痹藥聯(lián)合假性刺激r-TMS治療，共31例，位置模擬高低頻組放置在左側(cè)或右側(cè)相同位置，刺激時(shí)將線圈與頭皮的表面呈90°，在r-TMS 治療時(shí)同樣有“敲擊樣”感覺(jué)產(chǎn)生，但無(wú)磁場(chǎng)感應(yīng)。各組r-TMS每周治療2次，共治療4周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

量表評(píng)定由兩位主治醫(yī)師以上職稱者對(duì)患者進(jìn)行評(píng)定，評(píng)定前先進(jìn)行量表一致性培訓(xùn)，使Kappa值≥0.75。為入組時(shí)、治療2周時(shí)和治療4周時(shí)各評(píng)定1次。評(píng)定項(xiàng)目如下：①一般情況調(diào)查表：記錄患者的人口學(xué)特征、癥狀及治療情況等；②統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表[5]的第Ⅱ、Ⅲ部分，UPDRS-Ⅱ用于日常生活能力評(píng)定，UPDRS-Ⅲ用于運(yùn)動(dòng)能力的評(píng)定。③漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)[6]，對(duì)患者的抑郁情緒進(jìn)行評(píng)定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，教育年限采用非參檢驗(yàn)-Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），對(duì)組間存在差異的樣本進(jìn)一步作Newman-Keuls檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組間一般狀況比較

高頻組入組31例，其中男17例，女14例；年齡53～72歲，平均（60.33±7.67）歲；病程10個(gè)月～11年，平均（5.49±3.85）年；受教育年限0～12年，中位數(shù)6.5（3，9）年。低頻組入組30例，其中男15例，女15例；年齡52～70歲，平均（60.18±7.54）歲；病程1～12年，平均（5.71±3.88）年；受教育年限0～12年，中位數(shù)6.5（3，9）年。假刺激組入組31例，其中男18例，女13例；年齡53～69歲，平均（61.14±7.63）歲；病程1～11年，平均（5.66±3.82）年；受教育年限0～12年，中位數(shù)6.5（3，9）年。三組患者性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.404，P=0.817）；受教育年限經(jīng)非參檢驗(yàn)-Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（K=0.919，P=0.369）；年齡、病程經(jīng)單因素方差分析，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為F=0.14，P=0.868；F=0.03，P=0.973）。

2.2 三組漢密爾頓抑郁量表評(píng)分比較

入組時(shí)三組患者間漢密爾頓抑郁量表評(píng)分經(jīng)單因素方差分析檢驗(yàn)組間無(wú)顯著性差異（F=1.58，P=0.2114）。干預(yù)后第2周，漢密爾頓抑郁量表評(píng)分經(jīng)單因素方差分析組間即有顯著差異（F=4.45，P=0.0144）。對(duì)3個(gè)樣本作進(jìn)一步Newman-Keuls檢驗(yàn)，結(jié)果顯示高頻組、低頻組以及假刺激組對(duì)照，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q值分別為3.8802、3.3622；P均<0.05），提示高頻刺激組療效優(yōu)于低頻組和假刺激組。干預(yù)后第4周，高頻組漢密爾頓抑郁量表得分進(jìn)一步改善，經(jīng)單因素方差分析組間有極顯著性差異（F=16.77，P=0.000）。同樣對(duì)3個(gè)樣本作進(jìn)一步Newman-Keuls檢驗(yàn)，結(jié)果顯示高頻組對(duì)比低頻組和假刺激組，有極顯著性差異（Q值分別為7.2157、6.9428；P均<0.01），提示高頻組對(duì)抑郁癥狀的緩解明顯優(yōu)于低頻組及假刺激組。

對(duì)組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行比較，經(jīng)單因素方差分析檢驗(yàn)顯示高頻組不同時(shí)間點(diǎn)比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=59.14，P=0.000），對(duì)樣本作進(jìn)一步Newman-Keuls檢驗(yàn)，結(jié)果顯示入組時(shí)與第2周、第2周與第4周差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q值分別為10.2423、4.8157，P均<0.01）。對(duì)低頻組進(jìn)行治療前后比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=14.98，P=0.000），對(duì)樣本作進(jìn)一步Newman-Keuls檢驗(yàn)，結(jié)果顯示入組時(shí)與第2周、入組時(shí)與第4周差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q值分別為6.3372、7.0184，P均<0.01），第2周與第4周比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q=0.6812，P>0.05）。對(duì)假刺激組進(jìn)行治療前后比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.65，P=0.002），對(duì)樣本作進(jìn)一步Newman-Keuls檢驗(yàn)，結(jié)果顯示入組時(shí)與第2周、入組時(shí)與第4周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q值分別為4.2441、4.6613；P均<0.01），第2周與第4周比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q=0.4172，P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 三組UPDRS評(píng)分比較

入組時(shí)，三組患者UPDRS分量表Ⅱ得分組間無(wú)顯著性差異（P>0.05）。干預(yù)后第2周，三組患者的UPDRS Ⅱ得分有差異，但經(jīng)單因素方差分析檢驗(yàn)，差異無(wú)顯著性意義（P=0.1981）。干預(yù)后第4周差異擴(kuò)大，經(jīng)單因素方差分析組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0219）。進(jìn)一步作Newman-Keuls檢驗(yàn)，結(jié)果顯示高頻組和假刺激組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q=3.9268，P<0.05）；而高頻組和低頻組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Q=1.3137，P>0.05）。

入組時(shí)，三組患者UPDRS分量表Ⅲ得分組間無(wú)差異性（P>0.05）。干預(yù)后第2周，三組患者的UPDRS分量表Ⅲ得分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.6105）。干預(yù)后第4周，組間經(jīng)單因素方差分析差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.4248）。

對(duì)UPDRS分量表Ⅱ組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行比較，經(jīng)單因素方差分析檢驗(yàn)顯示高頻組差異有高度意義（F=6.47，P=0.0024），對(duì)樣本作進(jìn)一步Newman-Keuls檢驗(yàn)，結(jié)果顯示入組時(shí)與第2周、入組時(shí)與第4周差異有顯著性意義（Q值分別為2.9194、5.0674；P分別<0.05、0.01），第2周與第4周比較差異無(wú)顯著性意義（Q=2.1480，P>0.05）。對(duì)低頻組和假刺激組UPDRS分量表Ⅱ組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較差異無(wú)顯著性意義（F分別為2.49、0.66，P分別為0.0892、0.5197）。

對(duì)UPDRS分量表Ⅲ組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行比較，經(jīng)單因素方差分析檢驗(yàn)顯示高頻組、低頻組和假刺激組三組組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較差異均無(wú)顯著性意義（F分別為2.05、0.65、0.13，P分別為0.1347、0.5232、0.8785）。見(jiàn)表2。

2.4 安全性分析

三組患者均未見(jiàn)明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療依從性較高。高頻組中有2例出現(xiàn)一過(guò)性頭痛，降低刺激強(qiáng)度后頭痛癥狀好轉(zhuǎn)。低頻組中2 例出現(xiàn)一過(guò)性頭痛，假刺激組中1 例出現(xiàn)一過(guò)性頭痛，這兩組患者未作處理癥狀自行好轉(zhuǎn)。三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)顯著性（χ2=0.445，P=0.800）。

3 討論

盡管帕金森病伴發(fā)抑郁障礙可以導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，但一些常用的抗抑郁藥如三環(huán)類抗抑郁劑、西酞普蘭、氟西汀、舍曲林和帕羅西汀等并沒(méi)有充足、有效的證據(jù)證明對(duì)帕金森病伴發(fā)的抑郁有效[7]。且抗抑郁藥尚可導(dǎo)致藥物副反應(yīng)，增加藥物與藥物之間的相互作用。

目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)帕金森病伴發(fā)抑郁障礙應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療有較多研究，但對(duì)經(jīng)顱磁刺激治療的頻率、部位、參數(shù)各不相同。理論上認(rèn)為，帕金森病發(fā)生退行性病變的神經(jīng)核團(tuán)位于黑質(zhì)-紋狀體，而大腦皮質(zhì)功能相對(duì)處于興奮狀態(tài)，通過(guò)低頻磁刺激抑制大腦皮層，提高大腦靜息閾值，降低興奮性而達(dá)到治療目的[8]。而高頻磁刺激可以直接興奮大腦皮層，促進(jìn)內(nèi)源性多巴胺釋放，使同側(cè)尾狀核周?chē)喟桶丰尫旁龆?，并抑制?nèi)源性多巴胺的分解，調(diào)節(jié)受刺激側(cè)紋狀體蒼白球直接環(huán)路和間接環(huán)路的興奮性[9，10]。另有研究證實(shí)帕金森病伴發(fā)抑郁障礙的患者大腦皮層血液量帶有偏側(cè)性，左側(cè)額葉血液明顯低于右側(cè)，故治療時(shí)選擇左側(cè)額葉背外側(cè)高頻磁刺激。從本研究結(jié)果看來(lái)，自身前后對(duì)照三組在第2周和第4周時(shí)對(duì)抑郁癥狀均有改善，這個(gè)結(jié)果也表明假刺激對(duì)抑郁癥狀也有暗示心理作用[11]。日常生活能力的自身前后對(duì)照只有高頻刺激組在第2 周和第4周時(shí)顯示出區(qū)別，而運(yùn)動(dòng)功能的自身前后對(duì)照顯示三組前后均無(wú)改善。對(duì)組間的分析可以更加明確高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)抑郁癥狀和日常活動(dòng)改善明顯優(yōu)于低頻組和假刺激組。對(duì)抑郁癥狀的改善高頻組在第2周時(shí)即和其他兩組有明顯差異，對(duì)日常功能和運(yùn)動(dòng)功能的改善高頻組在第4周時(shí)和其他兩組顯示出差異。通過(guò)自身的前后對(duì)照和組間比較的結(jié)果顯示高頻組可明顯改善帕金森患者的抑郁癥狀，對(duì)日常生活的能力亦有所改善。我們的研究與吳卓華等[12]顯示高、低頻經(jīng)顱磁刺激對(duì)抑郁癥狀和運(yùn)動(dòng)癥狀均有改善的結(jié)果不同，從抑郁癥狀分析，我們認(rèn)為可能是其研究聯(lián)用舍曲林干擾研究結(jié)果，對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀方面的結(jié)果差異，兩者研究均聯(lián)用了抗震顫麻痹藥物，且無(wú)固定劑量，可能干擾到結(jié)果。鄭秀琴等[13]應(yīng)用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金病伴發(fā)焦慮、抑郁患者有效，并從P300電位角度進(jìn)一步闡述，從另外一角度支持本研究結(jié)果。

目前針對(duì)抑郁癥狀的緩解基本支持應(yīng)用左側(cè)前額葉區(qū)高頻經(jīng)顱磁刺激[14]。而針對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，爭(zhēng)論似乎更大，有支持高頻治療[15]，也有支持低頻治療[16]，但目前尚未開(kāi)展大樣本的雙盲對(duì)照研究對(duì)此得出較為清晰的定論。我們的研究支持高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病伴發(fā)抑郁障礙，且對(duì)日常功能亦有改善，但從研究結(jié)果觀察，日常功能的改善較抑郁癥狀改善延遲，故考慮日常功能的好轉(zhuǎn)是否因?yàn)橐钟舭Y狀的緩解而緩解？ 還是經(jīng)顱磁刺激的直接療效目前尚不能下結(jié)論。另外，臨床醫(yī)師對(duì)經(jīng)顱磁刺激改善抑郁癥狀的療效較肯定，但對(duì)療效能否長(zhǎng)期維持則存在疑慮，目前國(guó)外有新研究[17]對(duì)長(zhǎng)期療效作出肯定的回應(yīng)，我們對(duì)長(zhǎng)期的療效也在追蹤、觀察的過(guò)程中。

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（收稿日期：2014-09-03）