替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化療效對比觀察

葉素素，張新雷，徐偉(青島市傳染病醫(yī)院，山東青島660；中國人民解放軍第40醫(yī)院；青島市中心血站)

替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化療效對比觀察

葉素素1，張新雷2，徐偉3(1青島市傳染病醫(yī)院，山東青島266033；2中國人民解放軍第401醫(yī)院；3青島市中心血站)

摘要：目的觀察并比較替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙型肝炎(乙肝)肝硬化的療效。方法 失代償期乙肝肝硬化患者94例，隨機(jī)分為聯(lián)合組與單藥組各47例。聯(lián)合組口服替比夫定(600 mg/d)和阿德福韋酯(10 mg/d)，單藥組口服恩替卡韋(0.5 mg/d)，兩組療程均為48周。分別于治療12、24、48周時(shí)進(jìn)行肝功能相關(guān)指標(biāo)檢測、Child-Pugh分級、計(jì)算HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，觀察并記錄HBV耐藥及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果聯(lián)合組、單藥組在治療48周時(shí)，血清總膽紅素(TBIL)、ALT、白蛋白(ALB)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)水平及Child-Pugh評分均較治療前好轉(zhuǎn)(P均<0.05)，兩組治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12、24、48周時(shí)，聯(lián)合組與單藥組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療過程中均未出現(xiàn)病毒學(xué)突破或嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化均可有效抑制病毒復(fù)制，減少耐藥發(fā)生，但聯(lián)合用藥效果并不優(yōu)于單藥治療。

關(guān)鍵詞：替比夫定；阿德福韋酯；恩替卡韋；肝炎，乙型；肝硬化

乙型肝炎(乙肝)肝硬化是HBV長期持續(xù)復(fù)制、肝炎反復(fù)活動(dòng)、發(fā)展的結(jié)果，一旦進(jìn)入肝功能失代償期，患者預(yù)后極差[1]。對乙型肝炎肝硬化患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)、特效的治療方案，但對乙肝病毒復(fù)制進(jìn)行長期抑制可延緩疾病進(jìn)展，延長患者生命，提高生存質(zhì)量。2010年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，對失代償期乙肝肝硬化患者，應(yīng)首選耐藥基因屏障高的藥物，如單用恩替卡韋、替諾福韋或初始聯(lián)合兩種無交叉耐藥位點(diǎn)的藥物，如拉米夫定、替比夫定分別與阿德福韋酯聯(lián)合[2]?，F(xiàn)階段有關(guān)拉米夫定、阿德福韋酯初始聯(lián)合治療失代償期乙肝肝硬化的研究較多，但關(guān)于替比夫定與阿德福韋酯初始聯(lián)合治療方面的研究仍較少。為此，我們觀察并比較了替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化的療效，為優(yōu)化治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2011年4月～2012年7月在青島市傳染病醫(yī)院就診的失代償期乙肝肝硬化患者94例。其中男68例，女26例，年齡39～61歲。均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代償期肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除合并肝癌或其他惡性腫瘤患者，合并其他型病毒性肝炎者，合并HIV感染者，酒精、藥物、自身免疫性肝病等引起的肝臟損害者，存在嚴(yán)重心、腦、腎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，孕期或哺乳期婦女，曾接受過干擾素、核苷(酸)類藥物或其他免疫調(diào)節(jié)藥物治療者。所有患者均被告知長期服用抗病毒藥物可能出現(xiàn)的耐藥、藥物不良反應(yīng)等問題，并簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法將94例患者分為聯(lián)合組與單藥組，各47例。治療前聯(lián)合組 HBV DNA(4.78±0.40)×103copies/mL，HBeAg(264±48)Ncu/mL，單藥組HBV DNA(4.52±0.47)×103copies/mL，HbeAg(251±39)Ncu/mL。

1.2治療方法所有患者均行常規(guī)內(nèi)科綜合基礎(chǔ)治療，包括保肝及對癥支持治療。聯(lián)合組口服替比夫定(600 mg/d，諾華制藥公司)和阿德福韋酯(10 mg/d，正大天晴制藥公司)，1次/d；單藥組口服恩替卡韋(0.5 mg/d，施貴寶制藥公司)，1次/d。兩組療程均為48周。

1.3觀察指標(biāo)分別于治療前及治療48周時(shí)檢測血清總膽紅素(TBIL)、ALT、白蛋白(ALB)水平及凝血酶原活動(dòng)度(PTA)，以Child-Pugh分級評價(jià)肝功能。分別于治療12、24、48周時(shí)采用電化學(xué)發(fā)光法測定HBeAg水平，PCR法檢測HBV DNA表達(dá)。HBV DNA轉(zhuǎn)陰率=HBV DNA轉(zhuǎn)陰人數(shù)/總例數(shù)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率=發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換例數(shù)/HbeAg陽性例數(shù)。采用焦磷酸測序法檢測HBV耐藥突變位點(diǎn)。觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1血清TBIL、ALT、ALB、PTA水平及Child-Pugh評分兩組治療48周時(shí)，血清TBIL、ALT、ALB、PTA水平及Child-pugh評分均較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P均<0.05)，兩組治療48周時(shí)相比，P均>0.05。見表1。

組別nTBIL(μmol/L)ALT(U/L)ALB(U/L)PTA(%)Child-pugh評分(分)聯(lián)合組47 治療前61.2±25.193.1±40.028.3±4.264.4±8.38.8±1.2 治療48周45.3±20.0*39.3±15.2*34.1±5.5*67.1±11.1*7.2±1.3*單藥組47 治療前59.4±26.187.4±31.427.4±4.061.3±11.08.9±2.2 治療48周44.4±17.2*40.2±17.0*33.2±5.2*65.0±12.1*7.3±2.4*

注：與同組治療前相比，*P<0.05。2.2HBV DNA轉(zhuǎn)陰率與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率聯(lián)合組治療12、24、48周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為73.2%、82.9%、92.7%，單藥組分別為66.7%、73.8%、83.3%，P均>0.05。聯(lián)合組治療12、24、48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為3.8%、11.5%、23.1%，單藥組分別為0%、7.1%、10.7%，P均>0.05。

2.3病毒耐藥、不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組患者在48周治療過程中，均未出現(xiàn)病毒學(xué)突破。聯(lián)合組在治療36周時(shí)有1例出現(xiàn)肌酸激酶升高(252 U/L)，未予特殊處理，2周后自行恢復(fù)；單藥組未出現(xiàn)肌酸激酶升高。兩組治療過程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)腎功能損害。

3討論

失代償期乙肝肝硬化患者病情相對較重，難以耐受病毒耐藥造成的肝功能再次損害，增加了后續(xù)治療難度及原發(fā)性肝癌發(fā)生率，因此，針對此類患者合理選擇抗病毒藥物非常重要。目前推薦對合并肝硬化患者宜選用強(qiáng)效低耐藥藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷類藥物聯(lián)合治療[2～4]。在常用核苷類抗病毒藥物中，替比夫定屬于胸腺嘧啶脫氧核苷類多聚酶藥物，能特異性抑制HBV DNA聚合酶，具有較強(qiáng)的抗病毒作用，但耐藥率較高[5，6]。阿德福韋酯是五環(huán)嘌呤類核苷酸類似物，能有效抑制HBV DNA復(fù)制，對替比夫定耐藥的變異病毒株依然有較好療效，臨床上常與替比夫定聯(lián)用[7]。恩替卡韋是現(xiàn)階段一線抗病毒藥物，因其抗HBV作用強(qiáng)，并具有多重耐藥屏障，五年耐藥率<1.2%，遠(yuǎn)低于其他常用核苷類藥物，單用或聯(lián)合其他無交叉耐藥位點(diǎn)的抗病毒藥物均有較好療效。關(guān)于拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙肝肝硬化方面已有較多報(bào)道，且多數(shù)研究表明兩藥聯(lián)用療效并不明顯優(yōu)于恩替卡韋單藥治療[8～11]，但關(guān)于替比夫定與阿德福韋酯聯(lián)用治療失代償期乙肝肝硬化的研究仍較少。

本研究結(jié)果表明，兩組治療48周時(shí)，血清TBIL、ALT、ALB水平、PTA及Child-Pugh評分均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，且兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示對于失代償期乙肝肝硬化患者，選用替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用或恩替卡韋單藥治療均可顯著改善肝臟功能[12]。我們發(fā)現(xiàn)，兩組治療12、24、48周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種治療方法抗病毒效果近似，聯(lián)合用藥并不明顯優(yōu)于單藥應(yīng)用，因此臨床上采用單藥治療對患者將更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。而在治療48周時(shí)，聯(lián)合組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與單藥組相比，差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與以往相關(guān)研究結(jié)果不一致[13,14]，考慮可能因?yàn)楸狙芯縃BeAg陽性病例數(shù)較少(聯(lián)合組26例，單藥組28例)，對結(jié)果造成一定影響，這有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量完善此項(xiàng)研究。

病毒耐藥方面，兩組患者在48周治療過程中，均未出現(xiàn)病毒學(xué)突破。聯(lián)合組在治療36周時(shí)有1例出現(xiàn)肌酸激酶升高，2周后自行恢復(fù)正常，而單藥組未出現(xiàn)肌酸激酶升高者，用藥安全性均較好[15]。但值得注意的是，Lange等[16]報(bào)道16例乙肝肝硬化患者在接受恩替卡韋治療中，有5例曾發(fā)生乳酸酸中毒，其中1例因肝功能惡化導(dǎo)致死亡。這提示在用恩替卡韋治療過程中，要加強(qiáng)該方面檢測，及早給予相應(yīng)處理，避免發(fā)生嚴(yán)重后果。

總之，對于失代償期乙肝肝硬化患者，替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用及恩替卡韋單藥應(yīng)用均能有效抑制HBV DNA復(fù)制，減少或延緩耐藥發(fā)生，安全性好，且替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用的療效并不明顯優(yōu)于恩替卡韋單藥治療。然而本研究入選病例較少，治療時(shí)間短，缺乏長期療效評價(jià)，尚需擴(kuò)大樣本量、延長觀察時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論；對于藥物不良反應(yīng)及耐藥發(fā)生情況是否會隨用藥時(shí)間延長而增多，仍有待于更深入的研究。

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(收稿日期：2014-09-23)

中圖分類號：R512.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)02-0065-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.02.026