腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療子宮內(nèi)膜異位癥療效的比較研究*

張玲玲 應(yīng)小燕

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南京 210011)

?

·臨床論著·

腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療子宮內(nèi)膜異位癥療效的比較研究*

張玲玲 應(yīng)小燕*

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南京 210011)

目的 探討腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效。 方法回顧性分析我院2008年1月～2012年1月行腹腔鏡手術(shù)治療的205例子宮內(nèi)膜異位癥患者資料，根據(jù)術(shù)后是否接受GnRH-a治療及術(shù)后接受GnRH-a治療的時(shí)間分成3組：A組單純行腹腔鏡手術(shù)(73例)，B組術(shù)后亮丙瑞林治療3個(gè)月(68例)，C組術(shù)后亮丙瑞林治療6個(gè)月(64例)。術(shù)后隨訪24個(gè)月，對(duì)比分析3組復(fù)發(fā)率及妊娠率。 結(jié)果 B、C組1年內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為4.4%(3/68)、3.1%(2/64)，均低于A組13.7%(10/73)，C組顯著低于A組(χ2=4.771，P=0.029)，B組與A組差異無顯著性(χ2=3.628,P=0.057)；B、C組累積復(fù)發(fā)率分別為13.2%(9/68)、10.9%(7/64)，顯著低于A組27.4%(20/73)(χ2=4.322，P=0.038；χ2=5.839，P=0.016)。3組術(shù)后2年內(nèi)自然妊娠率差異無顯著性(χ2=0.812，P=0.666)，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)妊娠者，B、C兩組妊娠率[78.9%(15/19)、80.0%(16/20)]明顯高于A組47.6%(10/21)(χ2=4.177，P=0.041；χ2=4.630，P=0.031)。 結(jié)論 腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥療效滿意，可有效降低復(fù)發(fā)率，對(duì)腹腔鏡術(shù)后行IVF-ET者于術(shù)后應(yīng)用3～6個(gè)月GnRH-a可提高妊娠率。

子宮內(nèi)膜異位癥； 腹腔鏡； 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑； 臨床療效； 妊娠率

子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)近年來患病率呈上升趨勢(shì)，其主要臨床表現(xiàn)為各種類型的盆腔痛(痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛、性交痛)，月經(jīng)失調(diào)及不孕。對(duì)于有生育要求的患者，腹腔鏡下保守性手術(shù)已成為治療內(nèi)異癥的首選方法，但是單純手術(shù)治療對(duì)盆腔粘連嚴(yán)重的患者，因術(shù)中微小病灶或非典型病灶難以清除，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)可使術(shù)后殘存的內(nèi)異癥病灶萎縮，且停藥后卵巢可以恢復(fù)排卵。為探討腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效，我們回顧性分析2008年1月～2012年1月我院205例經(jīng)腹腔鏡手術(shù)及病理證實(shí)為內(nèi)異癥的資料，其中73例單純行腹腔鏡手術(shù)，68例術(shù)后亮丙瑞林治療3個(gè)月，64例術(shù)后亮丙瑞林治療6個(gè)月，均隨訪2年，探討術(shù)后復(fù)發(fā)及妊娠結(jié)果。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次行腹腔鏡保守性手術(shù)；②術(shù)后病理證實(shí)為內(nèi)異癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①內(nèi)異癥合并子宮腺肌癥；②近3個(gè)月使用過抗內(nèi)異癥相關(guān)激素類藥物；③伴有高血壓、糖尿病史及嚴(yán)重心、肝、腎等臟器基礎(chǔ)疾病。術(shù)后均建議患者GnRH-a治療3～6個(gè)月，術(shù)后是否接受藥物治療及接受藥物治療的時(shí)間由患者選擇。3組年齡、臨床表現(xiàn)、囊腫直徑、分期等臨床資料差異均無顯著性(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of demographic characteristics

A組：?jiǎn)渭冃懈骨荤R手術(shù)；B組：術(shù)后亮丙瑞林治療3個(gè)月；C組:術(shù)后亮丙瑞林治療6個(gè)月

Group A: laparoscopic surgery;Group B: leuprorelin for 3 months after laparoscopy;Group C: leuprorelin for 6 months after laparoscopy

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 均于氣管插管全身麻醉下行腹腔鏡內(nèi)異癥保守性手術(shù)，進(jìn)腹后探查盆腔，依次檢查子宮直腸窩、雙側(cè)輸卵管、卵巢、腹膜表面等，肉眼見黑色或紫藍(lán)色病灶即可確診為內(nèi)異癥，根據(jù)美國(guó)生育學(xué)會(huì)1985年修訂評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(r-AFS)[1]確定分期。首先鈍、銳性分離盆腔粘連，卵巢囊腫較大可穿刺吸盡囊內(nèi)容物，然后剪開卵巢皮質(zhì)，將囊壁自卵巢皮質(zhì)處剝離，置入取物袋取出送病理檢查。對(duì)肉眼可見病灶可電凝或切除盡量減滅病灶。對(duì)有生育要求者術(shù)中常規(guī)行輸卵管通液術(shù)，在宮腔內(nèi)置入Foly導(dǎo)尿管，注入稀釋的亞甲藍(lán)，若雙側(cè)輸卵管傘端未見藍(lán)色液體流出且未見傘端堵塞，行宮腔鏡下輸卵管插管術(shù)，傘端堵塞者行輸卵管造口術(shù)，術(shù)后均再次通液，顯示輸卵管通暢度。術(shù)畢大量生理鹽水沖洗盆腹腔，創(chuàng)面注入透明質(zhì)酸鈉凝膠。

1.2.2 術(shù)后處理及隨訪 A組術(shù)后不用GnRH-a治療。B、C兩組術(shù)后第3天開始使用醋酸亮丙瑞林(博恩諾康)3.75 mg肌內(nèi)注射，每4周1次，B組連續(xù)注射3個(gè)月，C組連續(xù)注射6個(gè)月。3組術(shù)后采用電話聯(lián)系、門診復(fù)查的方式定期隨訪，術(shù)后隨訪24個(gè)月。術(shù)后每3個(gè)月隨訪一次，內(nèi)容包括癥狀、婦科檢查、B超、血清CA125。有生育要求的患者，A組術(shù)后避孕2個(gè)月，B、C組停藥1個(gè)月后即可嘗試懷孕。自然受孕或行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)由患者自主選擇。

1.2.3 觀察指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) ①緩解：疼痛緩解(對(duì)患者術(shù)前及隨訪時(shí)進(jìn)行疼痛語言評(píng)分法評(píng)分[2]，分為無痛、輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛、極重度疼痛5個(gè)等級(jí)，隨訪時(shí)疼痛程度比術(shù)前減輕2個(gè)或以上等級(jí)為緩解)，婦檢及B超無陽性發(fā)現(xiàn)，須同時(shí)滿足上述三項(xiàng)；②復(fù)發(fā)：指痛經(jīng)復(fù)發(fā)，婦檢發(fā)現(xiàn)觸痛結(jié)節(jié)，B超發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊或CA125升高，有上述四項(xiàng)之一且除外其他疾病認(rèn)定為復(fù)發(fā)；③自然妊娠率及IVF-ET妊娠率：指停經(jīng)6～8周B超發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠，流產(chǎn)、宮外孕及不良妊娠結(jié)局等未考慮在內(nèi)；④治療后自然妊娠時(shí)間：A組從手術(shù)結(jié)束開始計(jì)，B、C組從用藥結(jié)束開始計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 3組緩解率和復(fù)發(fā)率的比較

3組均順利完成治療，B、C組無因副作用停藥。B、C組緩解率明顯高于A組(P<0.05)。術(shù)后隨訪24個(gè)月。A組1年內(nèi)10例復(fù)發(fā)(13.7%)，B組1年內(nèi)復(fù)發(fā)率(4.4%)較A組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組1年內(nèi)復(fù)發(fā)率(3.1%)明顯低于A組(P<0.05)。A組累積復(fù)發(fā)率為27.4%(20/73)，B組13.2%(9/68)，C組10.9%(7/64)，B、C兩組的累積復(fù)發(fā)率明顯低于A組(P<0.05)，見表2。

2.2 3組不同妊娠方式妊娠率的比較

3組中要求妊娠113例，選擇自然妊娠53例，IVF-ET60例。自然妊娠者，B組自然妊娠率為56.3%(9/16)，C組自然妊娠率58.8%(10/17)，B、C兩組自然妊娠率較A組45.0%(9/20)高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B、C兩組間比較也無差異。選擇IVF-ET者，B組妊娠率為78.9%(15/19),C組妊娠率為80.0%(16/20)，B、C兩組妊娠率顯著高于A組47.6%(10/21)，而B、C兩組間差異無顯著性，見表3。

表2 3組臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy n(%)

A組：?jiǎn)渭冃懈骨荤R手術(shù)；B組：術(shù)后亮丙瑞林治療3個(gè)月；C組:術(shù)后亮丙瑞林治療6個(gè)月

Group A: laparoscopic surgery;Group B: leuprorelin for 3 months after laparoscopy ;Group C: leuprorelin for 6 months after laparoscopy

表3 3組妊娠情況比較Table 3 Comparison of pregnancy

A組：?jiǎn)渭冃懈骨荤R手術(shù)；B組：術(shù)后亮丙瑞林治療3個(gè)月；C組:術(shù)后亮丙瑞林治療6個(gè)月

Group A: laparoscopic surgery;Group B: leuprorelin for 3 months after laparoscopy;Group C: leuprorelin for 6 months after laparoscopy

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥雖為良性疾病，但有惡性腫瘤的侵襲、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移能力，腹腔鏡手術(shù)是治療內(nèi)異癥的首選，以清除病灶、分離粘連、恢復(fù)盆腔的正常解剖結(jié)構(gòu)促進(jìn)生育為目的。內(nèi)異癥因具雌激素依賴性，術(shù)中微小病變及不典型病灶難以徹底清除致使術(shù)后易復(fù)發(fā)。GnRH-a于1982年首次用于治療內(nèi)異癥即起到重要作用，GnRH-a與垂體GnRH-a受體親和力強(qiáng)，致垂體受體耗盡使促性腺激素水平降低，抑制卵巢功能，達(dá)到“藥物性切除卵巢”的效果，低雌激素狀態(tài)使殘存異位內(nèi)膜萎縮壞死，內(nèi)異癥得到有效控制。Khan等[3]觀察到在異位子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)GnRH受體，GnRH-a可直接與GnRH受體結(jié)合產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成及抑制細(xì)胞增殖的作用。

本研究結(jié)果顯示，患者經(jīng)單純腹腔鏡手術(shù)治療后的緩解率達(dá)72.6%(53/73)，說明手術(shù)治療內(nèi)異癥療效肯定，聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a可將緩解率進(jìn)一步提高至86.8%(59/68)和89.1%(57/64)。本研究結(jié)果還顯示，術(shù)后加用3～6個(gè)月GnRH-a治療與單純手術(shù)組比較復(fù)發(fā)率明顯降低，說明術(shù)后加用GnRH-a治療可降低內(nèi)異癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這與Bourdel等[4]的研究結(jié)果相近。Jee等[5]的報(bào)道顯示，術(shù)后GnRH-a治療6個(gè)月者3年復(fù)發(fā)率(5%)明顯低于治療3個(gè)月(25%)和期待療法(38%)。本研究中雖C組累積復(fù)發(fā)率(10.9%)低于B組(13.2%)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，可能與樣本量小、隨訪時(shí)間短有關(guān)。B、C組累積復(fù)發(fā)率顯著低于A組(27.4%)(P<0.05)，提示腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a 3～6個(gè)月鞏固治療對(duì)防止復(fù)發(fā)有效，且術(shù)后用藥6個(gè)月的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率最低，為患者爭(zhēng)取1年內(nèi)盡快懷孕增加機(jī)會(huì)。

內(nèi)異癥患者術(shù)后的生育能力一直是研究的重點(diǎn)。據(jù)Vercellini等[6]報(bào)道，內(nèi)異癥相關(guān)不孕患者單純行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后妊娠率較術(shù)前僅提高10%～25%，單純手術(shù)治療難以滿足部分內(nèi)異癥患者的生育需求，因而迫切需要術(shù)后輔助治療來改善患者妊娠能力。石麗萍等[7]報(bào)道，120例重度內(nèi)異癥患者術(shù)后加用GnRH-a治療6個(gè)月后自然妊娠率為42.5%。本研究中C組自然妊娠率達(dá)58.8%(10/17)，該組中不僅有重度患者，而且還包含了輕中度患者，說明自然妊娠率可能與患者內(nèi)異癥期別有關(guān)，需要明確內(nèi)異癥患者術(shù)中分期來作進(jìn)一步研究。選擇自然妊娠者，B組(56.3%，9/16)、C組(58.8%，10/17)自然妊娠率較A組(45.0%，9/20)高，但差異無顯著性(P>0.05)，提示術(shù)后加用GnRH-a可能會(huì)增加自然妊娠機(jī)會(huì)。A組選擇自然妊娠者妊娠率為45.0%(9/20)，行IVF-ET者妊娠率為47.6%(10/21)，差異無顯著性(χ2=0.028,P=0.867)，提示手術(shù)治療不影響術(shù)后患者以IVF-ET獲得妊娠。本研究還顯示，選擇GnRH-a治療后行IVF-ET者，B、C組妊娠率顯著高于A組，此結(jié)果與Sallam等[8]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果一致：子宮內(nèi)膜異位癥患者在接受輔助生育治療之前使用3～6個(gè)月GnRH-a能明顯增加臨床妊娠率。這可能與以下因素有關(guān)：①GnRH-a調(diào)節(jié)腹腔液中細(xì)胞因子的表達(dá)，可改善腹腔微環(huán)境，利于受精卵著床；②GnRH-a使子宮內(nèi)膜整合素的表達(dá)增加，提高在位子宮內(nèi)膜的容受性；③IVF前應(yīng)用GnRH-a可防止早發(fā)LH峰，同步化卵泡發(fā)育，提高卵子質(zhì)量及妊娠率[9]。

2013年羅李莉等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析顯示，GnRH-a能提高內(nèi)異癥患者隨訪1年內(nèi)的妊娠率，但不能提高2～3年內(nèi)的妊娠率，提示術(shù)后1年內(nèi)是內(nèi)異癥合并不孕患者最佳的妊娠時(shí)機(jī)。本研究中選擇自然妊娠者A組術(shù)后平均受孕時(shí)間為(7.33±3.84)月，B、C組停藥后受孕時(shí)間分別為(8.33±2.83)月、(10.60±2.32)月，提示術(shù)后用藥3個(gè)月不耽誤患者術(shù)后的自然妊娠時(shí)間，術(shù)后用藥6個(gè)月的患者比單純行腹腔鏡手術(shù)者術(shù)后的受孕時(shí)間有所推遲。A組中7/9例自然妊娠發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)，而B、C組為8/9、7/10。選擇IVF-ET者，B、C組妊娠率78.9%(15/19)、80.0%(16/20)，顯著高于A組的47.6%(10/21)，提示對(duì)于行IVF-ET者，術(shù)后使用3～6個(gè)月GnRH-a對(duì)增加妊娠率有效，因而對(duì)于選擇自然妊娠者若1年內(nèi)仍未妊娠，則可考慮行IVF-ET。腹腔鏡術(shù)后可應(yīng)用GnRH-a 3～6個(gè)月以提高妊娠率。

1 Revised American Fertility Society classification of endometriosis:1985.Fertil Steril,1985,43(3):351-352.

2 高萬露，汪小海.患者疼痛評(píng)分法的術(shù)前選擇及術(shù)后疼痛評(píng)估的效果分析.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013，29(23):3892-3894.

3 Khan KN,Kitajima M,Hiraki K,et al.Cell proliferation effect of GnRH agonist on pathological lesions of women with endometriosis,adenomyosis and uterine myoma.Hum Reprod,2010,25(11):2878-2890.

4 Bourdel N,Roman H,Mage G,et al.Surgery for the management of ovarian endometriomas: from the physiopathology to the pre-, peri- and postoperative treatment.Gynecol Obstet Fertil,2011,39(12):709-721.

5 Jee BC,Lee JY,Suh CS,et al.Impact of GnRH agonist treatment on recurrence of ovarian endometriomas after conservative laparoscopic surgery.Fertil Steril,2009,91(1):40-45.

6 Vercellini P,Somigliana E,Vigano P,et al.Surgery for endometriosis-associated infertility:a pragmatic approach.Hum Reprod,2009,24(2):254-269.

7 石麗萍，許學(xué)嵐，王春平，等.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH激動(dòng)劑治療重度子宮內(nèi)膜異位癥120例臨床分析.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志,2010，10(7):629-631.

8 Sallam HN,Garcia-Velasco JA,Dias S,et al.Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis.Cochrane Database Syst Rev,2006(1):D4635.

9 郜虹媛，匡延平.IVF-ET中促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑的超促排卵應(yīng)用與劑量研究.生殖與避孕,2012,32(6):403-407.

10 羅李莉，徐 紅.保守性手術(shù)后聯(lián)合GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià).現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2013,22(3):206-210.

(修回日期：2014-12-26)

(責(zé)任編輯：王惠群)

Efficacy of Laparoscopic Surgery Combined with GnRH-a in the Treatment of Endometriosis

ZhangLingling,YingXiaoyan.

DepartmentofObstetricsandGynecology,SecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210011,China

YingXiaoyan,E-mail:xiaoyanying@yahoo.com

Objective To evaluate the clinical efficacy of laparoscopic surgery combined with GnRH agonist in the treatment of endometriosis. Methods From January 2008 to January 2012, 205 patients with endometriosis underwent conservative laparoscopy surgery in our hospital. According to whether the patients accepted the therapy of GnRH-a and the time of the treatment after surgery, patients were divided into three groups: group A was treated with conservative laparoscopic surgical (73 cases), group B was given GnRH-a for 3 months after surgery (68 cases), and group C received GnRH-a for 6 months after surgery (64 cases). These patients were followed up for 24 months after surgery. The recurrence rate and pregnancy rate were compared among the three groups. Results The postoperative recurrence rates within one year were 4.4% (3/68) in the group B and 3.1% (2/64) in the group C, which were all lower than that of the group A (13.7%, 10/73). There was no difference between the group A and B (χ2=3.628,P=0.057), while the rate of group C was significantly lower than that of the group A (χ2=4.771,P=0.029). The cumulative recurrence rates in the group B and C were respectively 13.2% (9/68) and 10.9% (7/64), which were significantly lower than that of the group A [27.4% (20/73);χ2=4.322,P=0.038;χ2=5.839,P=0.016]. There were no differences about the natural pregnancy rate within 2 years postoperatively among the three groups (χ2=0.812,P=0.666), but for those who underwent IVF-ET after laparoscopy, the pregnancy rates in group B and C were respectively 78.9% (15/19) and 80.0% (16/20), which were significantly higher than that of the group A [47.6% (10/21);χ2=4.177,P=0.041;χ2=4.630,P=0.031]. ConclusionsLaparoscopic surgery combined with GnRH-a is highly effective in the treatment of endometriosis, which can effectively reduce the recurrence rate. Application of GnRH-a for 3-6 months after laparoscopic surgery can improve the pregnancy rate in those who accept the treatment of IVF-ET.

Endometriosis; Laparoscopy; GnRH agonist; Clinical efficacy; Pregnancy rate

2012年度南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院院級(jí)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)基金

R711. 71

A

1009-6604(2015)04-0305-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.04.005

2014-09-25)

*通訊作者，E-mail:xiaoyanying@yahoo.com