γ-氨基丁酸B 型受體抗體陽(yáng)性邊緣性腦炎1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭琳佳，劉文宏，沈光莉

邊緣性腦炎(LE)指可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，以急性或亞急性發(fā)病，臨床表現(xiàn)以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇為特點(diǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。Corsellis 等于1968 年首次提出“邊緣性腦炎”概念，認(rèn)為與腫瘤相關(guān)，故又稱為副腫瘤邊緣性腦炎(PLE)［1］。2007 年Dalmau 等［2］提出自身免疫性“抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎”的概念以來(lái)，陸續(xù)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)例如α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異 唑丙酸受體(AMPAR)、γ-氨基丁酸B 型受體(GABABR)等自身抗原，而這些抗神經(jīng)元表面抗原抗體相關(guān)性LE 近年來(lái)備受關(guān)注，亦稱為神經(jīng)元表面抗體綜合征［3］，可伴或不伴腫瘤，對(duì)免疫治療反應(yīng)良好。其中抗GABABR 腦炎患者約60%合并小細(xì)胞肺癌(SCLC)［4］。

國(guó)外研究［5］顯示既往被診斷為傳統(tǒng)腫瘤神經(jīng)元抗體(如Hu、Ri 及Yo 等)陰性的合并SCLC 的LE 患者腦脊液中70%抗GABABR 抗體陽(yáng)性。目前國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道，本研究報(bào)道1 例經(jīng)病理檢查證實(shí)為SCLC 的GABABR 抗體陽(yáng)性LE 并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者，男性，65 歲，主因“發(fā)作性呼之不應(yīng)伴肢體抽動(dòng)1 m，精神行為異常10 d”于2014 年9 月10日入院?；颊? m 前晨起突發(fā)呼之不應(yīng)、四肢抽搐伴尿失禁。每次發(fā)作持續(xù)10 min 左右，癥狀自行緩解。30 min 后癥狀再發(fā)，基本同前，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予丙戊酸鈉0.4 g(3/d)，患者未再出現(xiàn)抽搐發(fā)作。半月前將丙戊酸鈉減量為0.2 g(3/d)后2 d，患者再發(fā)全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，癥狀同前，間隔1～2 h 連續(xù)發(fā)作3 次再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，恢復(fù)丙戊酸鈉劑量抽搐仍隔日發(fā)作。10 d 前出現(xiàn)精神恍惚，行為異常，不認(rèn)人，易激惹，間斷出現(xiàn)吸吮手指動(dòng)作，雙上肢不自主抖動(dòng)，癥狀持續(xù)不緩解。4 d 前無(wú)明顯誘因間斷出現(xiàn)低熱，最高體溫37.4 ℃，無(wú)流涕及咳嗽，無(wú)頭痛。病前1 d 夜間曾飲2 斤高度白酒。自發(fā)病以來(lái)，患者未再飲酒，飲食欠佳，體重?zé)o明顯下降。

既往史:患者體健，飲酒史40 y，每日約半斤白酒，吸煙史30 y，40 支/d。否認(rèn)家族性遺傳病史。

入院查體:體溫36.6 ℃，脈搏70 次/分，呼吸18 次/分，血壓100/70 mmHg。內(nèi)科查體:雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音。心率70 次，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未及，腸鳴音3 次/分。神經(jīng)科?？撇轶w:神志清楚，言語(yǔ)流利，高級(jí)皮質(zhì)功能減退，遠(yuǎn)近記憶力減退，不記得早餐吃了什么，不記得自己生日，計(jì)算力差10-7=?，時(shí)間及空間定向力差，易激惹，有攻擊行為。顱神經(jīng)(-)，四肢肌力5 級(jí)，四肢肌張力正常，雙側(cè)腱反射對(duì)稱()，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體不合作。輔助檢查:入院前2 次外地住院期間共完成3 次頭部MRI(2 次平掃+1 次增強(qiáng))，提示基底節(jié)陳舊腔隙性腦梗死，腦內(nèi)無(wú)增強(qiáng)信號(hào)。腦電圖示低波幅快活動(dòng)腦電圖。肺CT 提示慢支炎改變，雙下肺炎癥，肺門影增大原因待查。因患者躁動(dòng)，精神異常明顯，故腰椎穿刺無(wú)法配合。

入院后經(jīng)初步分析，老年患者，亞急性起病，首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作(全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作及可疑肢體肌陣攣樣抽動(dòng))，此后出現(xiàn)精神行為異常，記憶力減退，病前曾飲高度白酒，既往長(zhǎng)期大量飲酒病史，頭影像學(xué)無(wú)特殊，首先考慮代謝性腦病-酒精中毒性腦病，鑒別診斷還應(yīng)考慮:(1)副腫瘤性邊緣葉腦炎;(2)病毒性腦炎。

1.2 檢查方法 對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)檢查;重點(diǎn)繼續(xù)完善腫瘤篩查、血及腦脊液病毒抗體，腦炎相關(guān)自身抗體及Hu、Ri、Yo 等抗體篩查，長(zhǎng)程視頻腦電圖監(jiān)測(cè)、頭部MRI 及增強(qiáng)等。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)化驗(yàn)檢查、腫瘤篩查及腦炎相關(guān)的自身抗體篩查 血、尿常規(guī)，肝腎功能，血糖、血脂及電解質(zhì)檢查正常，自身免疫病7 項(xiàng)、血抗核抗體(ANA)、可提取性核抗原(ENA)等免疫學(xué)指標(biāo)陰性。

血全套腫瘤標(biāo)志物篩查:NSE 稍高18.48(0～17)，余腫瘤標(biāo)記物均(-)。腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)及病毒(單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒等)抗體篩查均正常。血及腦脊液抗腦衰蛋白反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白、Ma2 蛋白、Hu、Ri 及Yo 抗體均(-)。腦脊液IgG 稍高42.10 mg/L(10.00～40.00 mg/L)，腦脊液IgG 寡克隆區(qū)帶可疑陽(yáng)性，腦脊液特異IgG 寡克隆區(qū)帶可疑陽(yáng)性。血GABABR 抗體強(qiáng)陽(yáng)性()，腦脊液GABABR 抗體為(+)。血及腦脊液抗NMDA、CASPR2、AMPA1、AMPA2、LGI1 抗體均(-)。上述抗體檢測(cè)采用歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司提供的試劑盒(貨號(hào)FAll2d-1)。

2.2 影像學(xué)及電生理檢查 頭部MRI 顯示T2WI 和Flair 像可見右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬片狀異常高信號(hào)，無(wú)增強(qiáng)效應(yīng)(見圖1)。胸部CT+增強(qiáng):右肺上葉炎癥?建議復(fù)查，左肺門及縱膈淋巴結(jié)腫大伴強(qiáng)化。長(zhǎng)程視頻腦電圖監(jiān)測(cè):腦電背影以中高波幅的9～10 Hz 的α 波節(jié)律為主，腦電背景中有較多的低平快波，未記錄到明確癇樣波。

2.3 治療經(jīng)過及預(yù)后 入院后調(diào)整抗癲癇藥物，給予得理多0.2～2/日，控制精神癥狀給予氯硝西泮2～3 mg，1次/晚及利培酮1 mg，1 次/日治療，以及泛昔洛韋0.25，3 次/日抗病毒、維生素B1+B6+B12及能量合劑治療。住院期間患者曾于入院1 w 后晚間暫停氯硝西泮2 d 后再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，經(jīng)規(guī)律服藥后未再出現(xiàn)抽搐。但患者記憶力減退、精神行為異常仍改善不明顯。入院1 w 后復(fù)查頭部核磁發(fā)現(xiàn)右顳葉異常信號(hào)，入院10 d 后根據(jù)腦脊液回報(bào)結(jié)果，考慮GABABR 抗體陽(yáng)性LE，給予靜脈丙種蛋白治療(IVIG，0.4 g/kg/d，連續(xù)5 d)，治療1 w 后，患者記憶力較前有明顯改善，可記得早餐吃了什么，記得孫女姓名，與人言語(yǔ)溝通較前順暢，情緒較前穩(wěn)定，無(wú)攻擊行為，夜間可安靜休息。出院后4個(gè)月時(shí)隨訪，患者記憶功能同出院時(shí)水平，無(wú)癲癇發(fā)作，日常生活能力部分恢復(fù)，復(fù)查胸部CT 發(fā)現(xiàn)肺部占位，經(jīng)病理證實(shí)為SCLC。

圖1 患者頭部MRI T2Flair 像，見右側(cè)海馬高信號(hào)(箭頭所指)，無(wú)增強(qiáng)效應(yīng)

3 討論

抗GABABR 腦炎是近年來(lái)才被認(rèn)識(shí)的一種自身免疫性疾病?？捎械湫偷腖E 癥狀，在患者的血清及腦脊液中可發(fā)現(xiàn)抗GABABR 抗體，對(duì)免疫治療效果較好，約60%的患者合并SCLC，本例患者診斷抗GABABR 腦炎后給予免疫治療癥狀明顯改善，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)本病的診斷及治療要點(diǎn)，對(duì)臨床具有重要意義。

3.1 臨床特征 本病發(fā)病率無(wú)性別差異，患者亦可表現(xiàn)為典型的LE 癥狀，早期以癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)，也可出現(xiàn)記憶力減退和行為異常［4］。Romana 等［6］總結(jié)了20 例新診斷為GABABR 陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)后發(fā)現(xiàn)，其中17 例有癲癇發(fā)作，記憶力減退和意識(shí)模糊，臨床上符合LE 表現(xiàn)。余3例分別為1 例共濟(jì)失調(diào)，1 例癲癇持續(xù)狀態(tài)及1 例眼陣攣-肌陣攣綜合征(OMS)。95%的患者最終發(fā)展為L(zhǎng)E?？紤]到小腦可高密度表達(dá)GABABR，故抗GABABR 腦炎出現(xiàn)小腦受累癥狀(包括眼肌陣攣)便不足為奇。10 例(約50%)GABABR陽(yáng)性的LE 患者合并SCLC，而腫瘤通常在出現(xiàn)LE 之后被發(fā)現(xiàn)。截止目前，國(guó)外報(bào)道的47 例患者中，27 例(58%)提示為副腫瘤綜合征［4，7，8］，除了1 例良性胸腺瘤和1 例黑色素瘤外，均為SCLC。比較是否合并SCLC 的兩組LE 患者后顯示，合并SCLC 組年齡偏大(66 歲vs 43.5 歲)。本例患者首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作，此后出現(xiàn)精神行為異常及記憶力減退，從臨床上符合LE 表現(xiàn)，患者年齡偏大，隨診3 個(gè)月發(fā)現(xiàn)SCLC，符合此病的典型特征。綜上，GABABR 抗體陽(yáng)性多提示副腫瘤綜合征，對(duì)于年齡偏大，有長(zhǎng)期吸煙史的LE 患者應(yīng)重點(diǎn)篩查SCLC。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

3.2.1 血清及腦脊液抗體 GABABR 抗體陽(yáng)性是本病特異性的指標(biāo)。多數(shù)情況下，GABABR 抗體陽(yáng)性常提示副腫瘤。Yu YE 等［5］曾對(duì)10 例合并SCLC 且未檢測(cè)出傳統(tǒng)腫瘤神經(jīng)元抗體(包括Hu、Ri 及Yo 等)的LE 患者進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果顯示:7 例患者血清和(或)腦脊液抗GABABR 抗體呈陽(yáng)性反應(yīng)，因此既往被診斷為抗體陰性的LE 患者，需警惕此類疾病的可能。普遍認(rèn)為，作為腫瘤標(biāo)志物的腫瘤神經(jīng)性抗體(如Yo、Hu、Ri、Ma2 等抗體)通常不具有直接致病性，并且這些抗體陽(yáng)性的副腫瘤性腦炎患者通常對(duì)免疫治療無(wú)效［9］，針對(duì)腫瘤治療是根本。本例患者的GABABR 抗體陽(yáng)性而腫瘤神經(jīng)性抗體陰性，隨診發(fā)現(xiàn)腫瘤，一方面提醒醫(yī)生在臨床中遇到懷疑LE 時(shí)，不僅要關(guān)注傳統(tǒng)腫瘤神經(jīng)元抗體，更應(yīng)想到檢測(cè)神經(jīng)元表面抗體，為診斷提供依據(jù)以便及早獲得有效治療;另一方面我們推測(cè)，從本例患者良好的免疫治療效果看，GABABR 抗體在本例致病機(jī)制中可能起到更大作用。

3.2.2 影像學(xué)及電生理檢查 約66%的患者頭部MRI檢查Flair 序列顯示顳葉異常高信號(hào)［4］，仍有部分患者頭部影像學(xué)未見異常，故影像學(xué)陰性并不能排除此病。腦電圖通常無(wú)特異性。本例頭部核磁示單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)受累，符合LE典型表現(xiàn)，腦電圖提示異常，可見低平快波，考慮與檢查前曾應(yīng)用苯二氮卓類藥物干擾所致，未見明確癇樣波。

3.3 診斷及鑒別診斷 盡早明確診斷此病意義重大，因?yàn)闊o(wú)論副腫瘤性還是非副腫瘤性LE，絕大多數(shù)患者神經(jīng)功能缺損癥狀均能從免疫治療中獲益［6］。Gultekin 等［10］于2000 年提出了PLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。之后Graus 等對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改［11］:(1)亞急性起病的短時(shí)記憶喪失、意識(shí)混亂、精神癥狀和癲癇發(fā)作;(2)邊緣系統(tǒng)受累的神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)或影像學(xué)證據(jù)，如MRI、SPECT、PECT;(3)排除其他病因所致的邊緣系統(tǒng)功能障礙;(4)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀5 y 內(nèi)證實(shí)腫瘤的診斷或出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)功能障礙的典型癥狀時(shí)伴有特征性抗體，如抗Hu、Ma2、CV2、amphiphysin、Ri 抗體等。約40%～50%的LE 患者無(wú)任何副腫瘤性或抗神經(jīng)元性抗體［12］。目前關(guān)于抗GABABR 腦炎尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于具有典型邊緣系統(tǒng)受累的臨床和影像學(xué)證據(jù)，腦脊液和(或)血清抗GABABR 抗體陽(yáng)性可明確診斷。本例患者結(jié)合典型臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及腦脊液特異性抗體陽(yáng)性即可診斷此病。鑒別診斷還應(yīng)與病毒性腦炎及代謝性腦病相鑒別，頭部MRI 及腦脊液相關(guān)檢查可以幫助鑒別。本例患者僅有短期低熱，無(wú)頭痛，腦脊液白細(xì)胞數(shù)一直正常，病毒抗體陰性，故排除了病毒性腦炎。由于患者有長(zhǎng)期酗酒病史，病前1 d 曾飲高度白酒，入院前兩次頭部核磁均未見顳葉異常信號(hào)，故入院時(shí)曾不除外代謝性腦病-酒精中毒性腦病，但最終結(jié)合影像及腦脊液結(jié)果排除了該病。

3.4 治療與預(yù)后 目前關(guān)于LE 治療效果的文獻(xiàn)報(bào)道較少，根據(jù)現(xiàn)有臨床經(jīng)驗(yàn)主要以切除腫瘤、早期開始免疫抑制劑治療為原則。鑒于病毒感染可累及邊緣系統(tǒng)受累的患者，在不能完全排除病毒感染的情況下，應(yīng)給與抗病毒治療，一旦排除感染因素應(yīng)盡早開始免疫抑制治療［13］。本例患者入院即給予抗病毒治療，當(dāng)腦脊液結(jié)果提示自身免疫性腦炎后停用抗病毒藥物，開始免疫抑制治療。

目前推薦的一線免疫治療包括甲強(qiáng)龍沖擊治療，靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)、血漿置換療法或三者聯(lián)合應(yīng)用;二線免疫抑制劑為利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或二者聯(lián)合應(yīng)用。Romana 等總結(jié)了19 例新診斷為GABABR 陽(yáng)性患者的治療后顯示［6］，15 例接受免疫治療(包括激素、IVIg、血漿置換、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或麥考酚酯)，其中3 例同時(shí)接受腫瘤治療(包括放療+化療)，1 例僅接受化療，3 例未接受任何治療。結(jié)果共有15 例對(duì)治療反應(yīng)良好，其中7 例(約50%)患者癥狀通過免疫或腫瘤治療得到完全緩解，8 例患者癥狀部分緩解，而這15 例患者有9 例不合并SCLC，6 例合并SCLC，研究得出，無(wú)論副腫瘤性還是非副腫瘤性LE，絕大多數(shù)患者神經(jīng)功能缺損癥狀均能從免疫治療中獲益。明確診斷后及時(shí)治療是患者獲得良好預(yù)后的重要因素。故對(duì)于疑似LE 患者，當(dāng)抗體檢測(cè)陽(yáng)性，應(yīng)在積極尋找潛在腫瘤灶的同時(shí)，及時(shí)行免疫治療。本例患者經(jīng)靜脈滴注IVIg 5 d 后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，未再有癲癇發(fā)作，進(jìn)一步印證此病對(duì)免疫治療效果明顯。

研究提示無(wú)論患者神經(jīng)功能是否已恢復(fù)正常，仍建議年齡超過18 歲的抗NMDAR、AMPAR 和GABABR 腦炎患者定期進(jìn)行腫瘤檢測(cè)［14］，因?yàn)樵谶@些疾病中腫瘤伴發(fā)率較高，盡早發(fā)現(xiàn)潛在腫瘤或腫瘤復(fù)發(fā)，可降低LE 復(fù)發(fā)率及改善預(yù)后;若首次腫瘤篩查結(jié)果呈陰性，應(yīng)于3～6 個(gè)月后復(fù)查，此后4 y內(nèi)每6 個(gè)月復(fù)查一次［15］。Romana 等研究顯示［6］:合并SCLC的GABABR 抗體陽(yáng)性LE 患者相比于無(wú)腫瘤患者生存期更短(P=0.029)。本例患者入院時(shí)腫瘤標(biāo)記物稍高，肺部CT未見明顯占位表現(xiàn)，隨訪3 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)肺癌，目前暫未切除，遠(yuǎn)期預(yù)后尚待臨床觀察。因此，提醒醫(yī)師在臨床工作中對(duì)治療有效，近期恢復(fù)良好的LE 患者，仍應(yīng)注意定期隨訪。

綜上所述:對(duì)于(亞)急性起病的癲癇發(fā)作、精神行為異常以及邊緣系統(tǒng)受累的老年患者，應(yīng)想到抗GABABR 邊緣性腦炎的可能。由于該病對(duì)免疫治療效果通常較好，應(yīng)盡早完善血清及腦脊液的抗GABABR 抗體檢查并給予免疫治療。大多數(shù)抗GABABR 邊緣性腦炎患者，特別是老年人，可能合并潛在腫瘤，有必要定期隨診排查腫瘤，尤其是SCLC。

［1］Corsellis JA，Goldberg GJ，Norton AR.“Limbic encephalitis”and its association with carcinoma［J］.Brain，1968，91(3):481-496.

［2］Dalmau J，Tuzun E，Wu HY，et al.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma［J］.Ann Neurol，2007，61(1):25-36.

［3］Ramanathan S，Mohammad SS，Brilot F，et al.Autoimmune encephalitis:recent updates and emerging challenges［J］.J Clin Neurosci，2014，21(5):722-730.

［4］Lancaster E，Lai M，Peng X，et al.Antibodies to the GABA(B)receptor in limbic encephalitis with seizures:case series and characterisation of the antigen［J］.Lancet Neurol，2010，9(1):67-76.

［5］Yu YE，Wen L，Silva J，et al.Lgi1 null mutant mice exhibit myoclonic seizures and CA1neuronal hyperexcitability［J］.Hum Mol Genet，2010，19(9):1702-1711.

［6］Hoftberger R，Titulaer MJ，Sabater L，et al.Encephalitis and GABAB receptor antibodies:novel findings in a new case series of 20 patients［J］.Neurology，2013，81(17):1500-1506.

［7］Boronat A，Sabater L，Saiz A，et al.GABA(B)receptor antibodies in limbic encephalitis and anti-GAD-associated neurologic disorders［J］.Neurology，2011，76(9):795-800.

［8］Jarius S，Steinmeyer F，Knobel A，et al.GABAB receptor antibodies in paraneoplastic cerebellar ataxia［J］.J Neuroimmunol，2013，256(1～2):94-96.

［9］Machado S，Pinto AN，Irani SR.What should you know about limbic encephalitis［J］.Arq Neuropsiquiatr，2012，70(10):817-822.

［10］Gultekin SH，Rosenfeld MR，Voltz R，et al.Paraneoplastic limbic encephalitis:neurological symptoms，immunological findings and tumour association in 50 patients［J］.Brain，2000，123(7):1481-1494.

［11］Graus F，Delattre JY，Antoine JC，et al.Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(8):1135-1140.

［12］Bataller L，Kleopa KA，Wu GF，et al.Autoimmune limbic encephalitis in 39 patients:immunophenotypes and outcomes［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2007，78(4):381-385.

［13］Asztely F，Kumlien E.The diagnosis and treatment of limbic encephalitis［J］.Acta Neurol Scand，2012，126(6):365-375.

［14］Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis［J］.Lancet Neurol，2011，10(1):63-74.

［15］Titulaer MJ，Soffietti R，Dalmau J，et al.Screening for tumours in paraneoplastic syndromes:report of an EFNS task force［J］.Eur J Neurol，2011，18(1):13-19.