肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療前后血清β-CTX和PINP水平變化及其與療效的關(guān)系

潘興喜，楊文，楊畫，唐武兵，陳永發(fā)，張永勝，陳志明

(1南方醫(yī)科大學附屬南海醫(yī)院，廣東佛山528200;2南通大學附屬醫(yī)院)

肺癌是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，因其發(fā)病隱匿，確診時約50%為晚期(Ⅳ期)，骨轉(zhuǎn)移是主要的血行轉(zhuǎn)移部位之一［1］。骨轉(zhuǎn)移可引起不同程度的骨相關(guān)事件［2，3］，是晚期患者生活質(zhì)量降低的重要原因。骨代謝標志物可反映骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復程度，其中Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)和Ⅰ型前膠原N-端前肽(PINP)是臨床重要的鈣代謝標志物。研究表明，骨代謝標志物在骨轉(zhuǎn)移的診斷、膦酸鹽類藥物療效的評價、疾病進展及骨轉(zhuǎn)移預后的評估等方面具有重要的應用價值［4，5］。但是，目前關(guān)于骨代謝標志物在骨轉(zhuǎn)移放療療效評估方面的研究仍較少。本研究擬通過觀察肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療前后血清β-CTX和PINP水平的變化，以探討其在放療療效評估中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準:①均經(jīng)病理組織學或細胞學檢查確診為晚期肺癌;②骨病灶經(jīng)X線、全身骨掃描、CT、MRI檢查診斷為骨轉(zhuǎn)移;③具有骨痛癥狀。排除標準:①在入組前1 a內(nèi)均無外傷性骨折、風濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎及臨床或X線檢查有明確的骨質(zhì)疏松癥，近3個月內(nèi)未使用影響骨代謝藥物;②排除甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、糖尿病、皮質(zhì)醇增多癥等所致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥;③無嚴重心、肝、腎疾病。選擇2012年10月～2014年10月南方醫(yī)科大學附屬南海醫(yī)院住院符合標準的晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移患者28例。其中，男17例，女11例;年齡31～71歲，中位年齡56歲;肺腺癌13例，鱗癌8例，小細胞癌4例，大細胞癌1例，惡性細胞類型未定2例。單發(fā)骨轉(zhuǎn)移13例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移15例;脊椎轉(zhuǎn)移14例，骨盆轉(zhuǎn)移10例，肋骨轉(zhuǎn)移3例，顱骨轉(zhuǎn)移占1例。

1.2 方法

1.2.1 放療方法 參考美國放射學會骨轉(zhuǎn)移放射治療專家組推薦的方案，在骨轉(zhuǎn)移疼痛劇烈的部位行姑息性局部放療。采用瓦里安23EX直線加速器，選擇6 MV X線治療，每周5次，3 Gy/F，總劑量30 Gy。療效評價:完全緩解(CR)為疼痛明顯減輕或基本消失，恢復正?；顒?，基本可以不用止痛藥;部分緩解(PR)為疼痛減輕，止痛藥使用明顯減少，因骨轉(zhuǎn)移所導致的功能障礙部分緩解;無效(NR)為疼痛略減輕或無明顯緩解，止痛藥物劑量不能減少。CR、PR為有效，NR為無效。

1.2.2 血清β-CTX和PINP檢測方法 于放療前及完成所有放療計劃后，抽取患者晨間空腹靜脈血4～5 mL;室溫靜置后，以3 000 r/min離心5 min，分離血清。采用羅氏公司Elecsys 2010全自動免疫分析儀及配套試劑盒測定，電化學發(fā)光法檢測血清β-CTX和PINP。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。所得數(shù)據(jù)以s表示，治療前后比較用t檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療止痛效果 28例患者均按計劃完成了相應的治療，無中途退出及治療相關(guān)死亡發(fā)生;其中，止痛效果CR 9例，PR 10例，NR 9例，有效率為67.86%。

2.2 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療前后血清β-CTX、PINP水平變化 見表1。

表1 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療前后血清β-CTX、PINP水平變化(ng/mL，s)

表1 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療前后血清β-CTX、PINP水平變化(ng/mL，s)

注:與放療前比較，*P＜0.05。

觀察時間 n β-CTX PINP放療前28 0.51±0.33 101.74±76.57放療后 28 0.32±0.16* 43.44±18.82*

2.3 血清β-CTX、PINP與肺癌骨轉(zhuǎn)移放療療效的關(guān)系 結(jié)果顯示，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療有效者放療后血清β-CTX、PINP水平較放療前明顯下降(P均＜0.05)，放療無效者放療后血清PINP表達水平較放療前有所下降(P＜0.05)。見表2。

表2 血清β-CTX、PINP與肺癌骨轉(zhuǎn)移放療療效的關(guān)系(ng/mL，s)

表2 血清β-CTX、PINP與肺癌骨轉(zhuǎn)移放療療效的關(guān)系(ng/mL，s)

注:與同療效者放療前比較，*P＜0.05。

有效 19 0.47±0.30 0.30±0.16* 109.31±79.95 47.77±19.11*無效 9 0.58±0.39 0.37±0.14 88.80±69.17 33.91±14.85*

3 討論

臨床上對于腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療療效的監(jiān)測以及早期判定患者能否對治療獲益，始終缺乏有效的評價手段。目前，實體腫瘤療效評價標準(RECIST)把骨轉(zhuǎn)移列為不可測量的非目標病灶，單純依靠影像學手段進行骨轉(zhuǎn)移的診斷及病情監(jiān)測有其局限性［6，7］。骨代謝標志物是近期發(fā)現(xiàn)的具有潛在的診斷及監(jiān)控疾病進展的新方法，作為一種無創(chuàng)性檢查手段在骨轉(zhuǎn)移瘤病情判斷及療效評價中具有獨特的優(yōu)勢。

骨代謝標志物又稱為骨轉(zhuǎn)換標志物，是一類源于骨基質(zhì)或骨細胞的代謝指標。骨骼的有機成分主要由Ⅰ型膠原蛋白(約90%)和骨結(jié)合蛋白(約10%)及其他微量蛋白組成。β-CTX是Ⅰ型膠原C端肽的降解產(chǎn)物，是反映骨吸收的重要指標，其升高程度與破骨細胞活性增高一致。PINP是骨形成標志物之一，反映成骨細胞的活性和骨形成速率［8］。多項研究表明，β-CTX和PINP在肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷、疾病進展及骨轉(zhuǎn)移預后的評估等方面具有重要的應用價值［9～13］。

當肺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時，腫瘤細胞刺激骨基質(zhì)更新，促進破骨細胞降解骨基質(zhì)和成骨細胞形成骨基質(zhì)，從而產(chǎn)生相應的骨質(zhì)破壞，骨吸收和骨形成加快。放療能夠抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤細胞凋亡，從而通過減少腫瘤細胞釋放各種生長調(diào)節(jié)或活化因子，抑制腫瘤細胞所刺激的破骨細胞活性增加，使骨代謝標志物降低［14］。本研究表明，肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤放療后，骨代謝標志物β-CTX和PINP均較放療前明顯下降。β-CTX對骨轉(zhuǎn)移有較高的敏感性，PINP有較高的特異性［15］;血清β-CTX和PINP的水平動態(tài)反應著骨與腫瘤的相互作用，亦可反映患者對治療的敏感性。研究表明，血清β-CTX水平在放療前后的變化與放療療效存在相關(guān)性，可作為預測骨轉(zhuǎn)移放療療效的預測因子。本研究結(jié)果顯示，放療有效者放療后血清β-CTX、PINP表達水平較放療前明顯下降;放療無效者血清PINP表達水平下降明顯，β-CTX略有下降，但無統(tǒng)計學差異，考慮與骨轉(zhuǎn)移瘤控制不佳或可能存在病情進展，導致骨吸收量大于骨形成的量有關(guān)。

綜上所述，血清β-CTX和PINP對肺癌骨轉(zhuǎn)移放療效評估有良好的監(jiān)測作用，有助于判斷骨轉(zhuǎn)移的病情發(fā)展，對提高肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療效果和延長其生存期具有重要的意義。但由于本文病例數(shù)較少，所得結(jié)論尚需進一步探討。

［1］孫燕，管忠震，廖美琳，等.肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(2014版)［J］.中國肺癌雜志，2014，17(2):57-72.

［2］Bae HM，Lee SH，Kim TM，et al.Prognostic factors for non-small cell lung cancer with bone metastasis at the time of diagnosis［J］.Lung Cancer，2012，77(3):572-577.

［3］張杰，陸舜，廖美琳.肺癌骨轉(zhuǎn)移機制研究的新動向［J］.世界腫瘤雜志，2007，6(4):229-232.

［4］徐欣，黃仁華，周狄，等.血清β-CTX和OST在骨轉(zhuǎn)移放療中的臨床研究［J］.臨床腫瘤學雜志，2013，18(1):25-29.

［5］Barnadas A，Manso L，de la Piedra C，et al.Bone turnover markers as predictive indicators of outcome in patients with breast cancer and bone metastases treated with bisphosphonates:Results from a 2-year multicentre observational study(ZOMAR study)［J］.Bone，2014，7(68C):32-40.

［6］Bilgin E，Yasasever V，Soydinc HO.Markers of bone metastases in breast and lung cancers［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2012，13 (9):4331-4334.

［7］Rybak LD，Rosenthal DI.Radiological imaging for the diagnosis of bone metastases［J］.Q J Nucl Med，2001，45(1):53-64.

［8］Lüftner D，Jozereau D，Schildhauer S，et al.PINP as serum marker of metastatic spread to the bone in breast cancer patients［J］.Anticancer Res，2005，25(3A):1491-1499.

［9］ Leeming DJ，Koizumi M，Qvist P，et al.Serum N-terminal propeptide of collagen typeⅠ is associated with the number of bone metastases in breast and prostate cancer and correlates to other bone related markers［J］.Biomark Cancer，2011，3(3):15-23.

［10］Bayrak SB，Ceylan E，Serter M，et al.The clinical importance of bone metabolic markers in detecting bone metastasis of lung cancer［J］.Int J Clin Oncol，2012，17(2):112-118.

［11］Lumachi F，Santeufemia DA，Conte AD，et al.Carboxy-terminal telopeptide(CTX)and amino-terminal propeptide(PINP)of type I collagen as markers of bone metastases in patients with non-small cell lung cancer［J］.Anticancer Res，2013，33(6):2593-2596.

［12］Wang ZY，Yang C，Yang YM，et al.Clinical application value of bone turnover markers in non-small-cell lung cancer patients with bone metastases［J］.Chinese-German J Clin Oncol，2011，10 (2):81-84.

［13］Seibel MJ.The use of molecular markers of bone turnover in the management of patients with metastatic bone disease［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2008，68(6):839-849.

［14］Sawajri M，Nomura Y，Banik S，et al.Irradiation efect on osteoclastogenesis stimulated by breast cancer cells［J］.Health Phys，2011，101(3):259-264.

［15］Zhao H，Han KL，Wang ZY，et al.Value of C-telopeptide-crosslinked Type I collagen，osteocalcin，bone-specific alkaline phosphatase and procollagen Type I N-terminal propeptide in the diagnosis and prognosis of bone metastasis in patients with malignant tumors［J］.Med Sci Monit，2011，17(11):626-633.