炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗的效果分析

劉 偉

江西省婦幼保健院內(nèi)分泌科，南昌 330006

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見的婦產(chǎn)科內(nèi)分泌疾病之一[1]，其主要臨床癥狀及體征包括月經(jīng)紊亂、持續(xù)無排卵、不孕，雄激素過多、多毛、黑棘皮癥，影像學(xué)檢查可見雙側(cè)卵巢增大等。隨著研究的深入，目前諸多報(bào)道認(rèn)為，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）在PCOS 的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著十分重要的作用，在PCOS 的治療過程中應(yīng)注重對IR 的控制[2-4]。本研究旨在探討炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS 合并IR 的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年1 月～2015 年2 月江西省婦幼保健院內(nèi)分泌科收治的190 例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②符合IR 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，簽署知情同意書，服從本研究安排者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎、肺功能不全的患者；②合并心力衰竭的患者；③嗜酒患者。將符合要求的190 例患者隨機(jī)分為觀察組與對照組，觀察組24～32 歲，平均（26.9±2.5）歲，病程8～19 個月，平均（11.5±2.2）個月；對照組22～31 歲，平均（26.2±2.1）歲，病程5～20 個月，平均（11.9±2.4）個月。兩組患者年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

觀察組給予炔雌醇環(huán)丙孕酮（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065479，規(guī)格：炔雌醇35 μg/片、環(huán)丙孕酮2 mg/片）聯(lián)合二甲雙胍（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021130，規(guī)格：250 mg/片）治療，從月經(jīng)第5 天開始治療，炔雌醇環(huán)丙孕酮1 片/次，口服，1 次/d，連續(xù)服用21 d，停藥后月經(jīng)來潮第5 天開始下一個周期，連續(xù)治療6 個月經(jīng)周期；二甲雙胍500 mg/次，口服，3 次/d，早餐、午餐、晚餐前30 min 服用，不間斷連續(xù)服用6 個月。對照組接受炔雌醇環(huán)丙孕酮治療，治療方法同觀察組。所有患者在月經(jīng)周期第10 天開始監(jiān)測排卵情況，優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm時，肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素（吉林省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022883，規(guī)格：5000 U/支）10 000 U，指導(dǎo)夫妻進(jìn)行性生活，監(jiān)測患者妊娠情況。

1.3 研究指標(biāo)

①體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）：計(jì)算公式為體重/身高2），體重單位為千克（kg），身高單位為米（m）。②空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡雌激素（follicle stimulating estrogen，F(xiàn)SH）、睪酮（testosterone，T）、雌 二醇（estradiol，E2）：空腹抽取患者靜脈血，離心分離血清，取血清在羅氏2010 電化學(xué)發(fā)光儀上進(jìn)行檢測，試劑為儀器配套原裝試劑。③空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）：空腹抽取患者靜脈血，氟化鈉/枸櫞酸鈉抗凝，離心分離血漿，取血漿在日立7600 全自動生化分析儀上進(jìn)行檢測，試劑為寧波美康生物科技股份有限公司生產(chǎn)的葡萄糖氧化酶法試劑盒。④穩(wěn)態(tài)模型評估法胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR）：計(jì)算公式為FINS×FPG/22.5，F(xiàn)INS 單位為IU/L，F(xiàn)PG 單位為mmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s 表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BMI、FINS、FPG、HOMA-IR的比較

治療前，兩組患者BMI、FINS、FPG、HOMA-IR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組BMI、FINS、FPG、HOMA-IR 顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后BMI、FINS、FPG、HOMA-IR 的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后BMI、FINS、FPG、HOMA-IR 的比較（±s）

與對照組治療后比較，*P＜0.05

2.2 治療前后兩組患者LH、LH/FSH、T、E2的比較

治療前，兩組患者LH、LH/FSH、T、E2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組LH、LH/FSH、T、E2顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者LH、LH/FSH、T、E2的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者LH、LH/FSH、T、E2的比較（±s）

與對照組治療后比較，*P＜0.05

2.3 兩組患者排卵率及妊娠率的比較

觀察組排卵率、妊娠率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者排卵率及妊娠率的比較[n（%）]

3 討論

PCOS 是由婦產(chǎn)科學(xué)家Stein 及Leventhal 于1935 年首次報(bào)道，因此臨床上又將其任命為Stein-Leventhal 綜合征。PCOS 的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，傳統(tǒng)研究認(rèn)為，PCOS 發(fā)病機(jī)制主要為下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常、腎上腺內(nèi)分泌功能異常等，前者主要表現(xiàn)為垂體對促性腺激素釋放激素敏感性增加，患者體內(nèi)出現(xiàn)高水平LH 及細(xì)胞色素P450 17α-羥化酶活性增加，進(jìn)一步繼發(fā)高雌激素血癥與高雄激素血癥[7-9]；后者主要表現(xiàn)為患者體內(nèi)合成甾體激素的酶活性增強(qiáng)，以及脫氫表雄酮硫酸鹽對促腎上腺皮質(zhì)激素敏感性增強(qiáng)[10]。隨著研究的深入，諸多報(bào)道認(rèn)為，PCOS 與IR 在發(fā)病機(jī)制方面具有共通性，在流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)方面具有重疊性，IR 在PCOS 患者組織中表現(xiàn)多源性等[11-12]，其認(rèn)為IR 在PCOS 發(fā)生、發(fā)展過程中具有十分重要的作用，糾正IR 是治療PCOS 合并IR 的重要環(huán)節(jié)。

針對PCOS 的發(fā)病機(jī)制，拮抗雄激素成為其主要治療手段之一。炔雌醇環(huán)丙孕酮是由炔雌醇、環(huán)丙孕酮組成的復(fù)方制劑，在治療PCOS 時，炔雌醇環(huán)丙孕酮可發(fā)揮多方面作用。①炔雌醇可促進(jìn)機(jī)體合成性激素結(jié)合球蛋白，降低患者游離T 水平[13]；②環(huán)丙孕酮可抑制細(xì)胞色素P450 17α-羥化酶/17-20 裂解酶活性，進(jìn)一步抑制雄激素合成，且與雄激素在靶器官競爭結(jié)合雄激素受體，阻斷雄激素在外周組織、器官的生物學(xué)效應(yīng)[14]；③炔雌醇、環(huán)丙孕酮聯(lián)合作用可抑制下丘腦-腺垂體合成分泌LH，進(jìn)一步抑制卵泡膜細(xì)胞合成高水平雄激素[15]。由此可見，炔雌醇環(huán)丙孕酮可以糾正PCOS 患者的性激素代謝紊亂，從而使患者獲得正常穩(wěn)定的月經(jīng)周期。

當(dāng)PCOS 患者合并IR 時，單獨(dú)應(yīng)用拮抗雄激素類藥物難以取得理想療效，此時應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用胰島素增敏劑治療[16]。二甲雙胍屬雙胍類降糖藥，其主要機(jī)制是促進(jìn)胰島素與外周組織器官的胰島素受體的結(jié)合，增加胰島素的降血糖作用，即促進(jìn)PCOS 合并IR患者充分利用內(nèi)源性胰島素，發(fā)揮胰島素增敏作用[17]。此外，二甲雙胍還可通過促進(jìn)外周組織對葡萄糖的攝取、利用，抑制胃腸道對葡萄糖的吸收，抑制肝內(nèi)糖異生等機(jī)制發(fā)揮降血糖作用[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組在BMI、FINS、FPG、HOMA-IR、LH、LH/FSH、T、E2等指標(biāo)方面取得了較對照組更為理想的療效，且觀察組獲得了更高的排卵率、妊娠率。

綜上所述，炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍是臨床治療PCOS 合并IR 的理想方案。

[1]張文娟，孫麗霞，郭俊，等.脂聯(lián)素基因與多囊卵巢綜合征發(fā)病相關(guān)性的家系研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（10）：758-762.

[2]陸新虹，楊海燕，羅佐杰，等.不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下多囊卵巢綜合征患者內(nèi)分泌指標(biāo)與卵巢超聲特征的相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志，2015，23（1）：40-42.

[3]韋鳳，丘彥，何輝玉，等.強(qiáng)腎片聯(lián)合龍鹿膠囊治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者73 例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2014，55（16）：1386-1389.

[4]洪艷麗，吳飛.補(bǔ)腎化痰方對多囊卵巢綜合征胰島素抵抗Akt 通路調(diào)控的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，34（2）：230-234.

[5]楊昱，劉超.2013 年美國內(nèi)分泌學(xué)會多囊卵巢綜合征診療指南解讀[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（2）：89-92.

[6]陳永清.糖耐量減低患者胰島素抵抗與血脂變化的臨床觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（33）：187-188.

[7]劉穎華，侯麗輝，郝松莉，等.肥胖型多囊卵巢綜合征的非藥物治療研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（12）：1713-1716.

[8]張二紅，黎小妍，徐芬，等.二甲雙胍改善多囊卵巢綜合征大鼠胰島素敏感性的機(jī)制[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2014，35（6）：839-843.

[9]張婧，李荔，陳文芬，等.多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（2）：323-325.

[10]馬欣，王蕊.胰島素通過PI3K/AKT/GSK3 通路促多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜病變機(jī)制的研究[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2015，22（4）：330-334.

[11]劉玲嬌，吳靜，張婉，等.多囊卵巢綜合征患者超長鏈脂肪酸的變化及其與肥胖、胰島素抵抗的關(guān)系[J].中華糖尿病雜志，2014，6（4）：249-254.

[12]吳良燕，劉玲嬌，王珊，等.二甲雙胍馬來酸羅格列酮改善肥胖及非肥胖多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗及高雄激素血癥[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（12）：1092-1096.

[13]李雅琪，彭俊，張瑜，等.達(dá)因-35 及二甲雙胍預(yù)處理對肥胖型多囊卵巢綜合征促排卵治療的影響[J].疑難病雜志，2012，11（9）：684-686.

[14]李靜，任曄亞，張懌溟，等.達(dá)因-35 及二甲雙胍預(yù)處理后聯(lián)合來曲唑治療氯米芬抵抗多囊卵巢綜合征的療效分析[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，32（3）：286-289.

[15]馬曉燕.二甲雙胍聯(lián)合達(dá)因-35 治療多囊卵巢綜合征56 例臨床觀察[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，37（4）：426-427，430.

[16]何靜，蔣瓊.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2 型糖尿病的臨床效果[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（36）：80-82.

[17]甘敏，李少霞，吳才勝，等.甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療老年2 型糖尿病的效果觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（34）：74-76.

[18]吳建英.二甲雙胍聯(lián)合干姜黃芩黃連人參湯治療2 型糖尿病臨床觀察[J].中醫(yī)藥信息，2014，31（6）：80-82.