巴曲酶治療突發(fā)性耳聾效果及安全性隨機對照試驗的Meta 分析

金 輝 梁耕田 羅四維 劉 莉

武漢市第三醫(yī)院耳鼻喉科，武漢 430060

突發(fā)性耳聾是耳鼻喉科常見急癥之一，至今病因尚未明確，目前普遍認為內(nèi)耳循環(huán)功能障礙是其主要的發(fā)病因素，內(nèi)耳血供來源于基底動脈終末分支，側(cè)支循環(huán)缺乏，易發(fā)生組織缺血缺氧，從而導(dǎo)致聽力減退[1]。巴曲酶是一種類凝血酶溶血栓、改善微循環(huán)的藥物，能有效改善耳蝸的血供狀況。研究已證實，巴曲酶治療突發(fā)性耳聾效果好，不良反應(yīng)少。目前有關(guān)巴曲酶治療突發(fā)性耳聾的研究較多，但由于臨床研究方法及評價手段缺乏規(guī)范性，臨床治療效果尚無定論，在一定程度上影響了研究結(jié)果的真實性。為此，本研究用Meta 分析方法對巴曲酶治療突發(fā)性耳聾的隨機對照試驗進行有效性和安全性的評價，為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

計算機檢索PubMed、OVID、EMBase、Cochrane Library、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫，并手工追查納入文獻的參考文獻。檢索年限從建庫到2015 年8 月。英文檢索詞包括：“Batroxobin”，“sudden hearing loss”/“sudden deafness”/“sudden sensorineural hearing loss”；中文檢索詞包括：“巴曲酶”/“東菱迪芙”/“東菱克栓酶”/“東菱精純克栓酶”，“突發(fā)性耳聾”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①試驗設(shè)計為隨機對照試驗。②干預(yù)措施：試驗組在對照組的基礎(chǔ)上加用巴曲酶；或試驗組為巴曲酶，對照組為其他常規(guī)治療藥物；或試驗組為巴曲酶+常規(guī)治療藥物，對照組為其他治療藥物+相同常規(guī)治療藥物。③療效評定中將有效率作為評價指標。④國內(nèi)研究治療效果的評價標準為1997 年《突發(fā)性聾診斷依據(jù)和療效分級》[2]或2006 年《突發(fā)性聾的診斷和治療指南》[3]，國外研究以國外相應(yīng)診療評價標準為準。

1.2.2 排除標準 ①非隨機對照試驗；②未進行組間均衡性比較；③未采用有效率作為臨床療效評價指標；④試驗組除巴曲酶外還含有其他對照組沒有的治療措施；⑤數(shù)據(jù)有誤或有效數(shù)據(jù)缺乏。

1.3 結(jié)局評價指標

指標包括治療后聽力改善的總有效率[（治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%]和總顯效率[（治愈人數(shù)+顯效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%]，同時評價藥物的不良反應(yīng)。

1.4 資料提取與文獻質(zhì)量評價

由兩名評價員對納入研究的文獻獨立進行資料提取和質(zhì)量評價，然后交叉核對，如遇分歧通過討論協(xié)商解決。資料提取包括研究的基本情況、樣本量、干預(yù)措施、受試者特征及結(jié)果。對納入的研究按照

Cochrane Handbook for systematic reviews of intervention 質(zhì)量評價標準進行質(zhì)量評價[4]。評價內(nèi)容包括：①是否做到分配隱藏；②隨機方法是否正確；③對退出或失訪的報道，包括失訪人數(shù)和原因；④是否采用盲法；⑤基線可比性；⑥是否采用意向治療分析。如果完全能滿足以上標準，并且各種偏倚發(fā)生的可能最小，為A 級。只有部分能滿足以上質(zhì)量評價標準，并且偏倚發(fā)生的可能性為中度，則為B 級。完全不能滿足以上的質(zhì)量評價標準，并且偏倚發(fā)生的可能性為高度，則為C 級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3 統(tǒng)計學(xué)軟件對本研究關(guān)注的結(jié)局指標進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用OR 及其95%CI 為療效分析統(tǒng)計量。首先用χ2檢驗對各項研究間的異質(zhì)性進行檢驗，當各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；如各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析；如異質(zhì)性太大，則行描述性分析。發(fā)表偏倚主要通過觀察漏斗圖進行評估。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況

初檢出相關(guān)文獻61 篇，剔除重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)有誤、有效數(shù)據(jù)缺乏、自身對照及不符合納入標準的文獻，最終納入文獻18 篇，其中中文文獻17 篇，英文文獻1 篇（表1）。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

按照Cochrane Handbook for systematic reviews of Intervention 質(zhì)量評價標準對納入研究進行質(zhì)量評價并分級。納入的18 篇隨機對照試驗方法學(xué)質(zhì)量大多為中等（表2）。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入的18 項研究均可提取出總有效人數(shù)，進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示，各研究間具有同質(zhì)性（χ2=10.61，P=0.88），故采用固定效應(yīng)模型進行分析。18 項研究的合并OR 值為3.03，95%CI 為（2.39，3.83），菱形處于中間線的右側(cè)；經(jīng)Z 檢驗，巴曲酶組（試驗組）與對照組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=9.15，P＜0.01），即巴曲酶治療突發(fā)性耳聾的總有效率要優(yōu)于常規(guī)治療。Meta 分析的森林圖見圖1。

2.3.2 總顯效率 納入的研究中有17 項研究[6-15，17-22]可提取出總顯效人數(shù)，進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示，各研究間具有同質(zhì)性（χ2=14.93，P=0.53），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。17 項研究的合并OR 值為2.40，95%CI 為（1.96，2.94），菱形處于中間線的右側(cè)；經(jīng)Z 檢驗，巴曲酶組與對照組總顯效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=8.50，P＜0.01），即巴曲酶治療突發(fā)性耳聾的總顯效率要優(yōu)于常規(guī)治療。Meta 分析森林圖見圖2。

2.3.3 安全性分析 由于不良反應(yīng)具體原始數(shù)據(jù)的缺乏，本研究未對巴曲酶的安全性進行Meta 分析。納入的18 篇文獻中，有6 篇文獻未提及不良反應(yīng)，12 篇文獻報道了是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中10 篇概述無不良反應(yīng)或無明顯不良反應(yīng)，有2 篇詳細描述了不良反應(yīng)情況，發(fā)生率分別為5.5%[5]、8.3%[11]，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、胸痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、小腿紫癜等，所有文獻均未提及出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.4 納入研究的發(fā)表偏倚

本Meta 分析對納入的18 篇文獻的總有效率及

17 篇文獻的總顯效率的OR 繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，各點基本呈對稱性分布，提示無明顯發(fā)表偏倚（圖3、圖4）。

表1 納入研究的基本情況

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

圖1 巴曲酶組與對照組總有效率比較的OR 森林圖

圖2 巴曲酶組與對照組總顯效率比較的OR 森林圖

圖3 巴曲酶組與對照組總有效率比較的OR 漏斗圖

圖4 巴曲酶組與對照組總顯效率比較的OR 漏斗圖

3 討論

突發(fā)性耳聾是突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聾，多在72 h 內(nèi)聽力急劇下降[23]。隨著人們生活節(jié)奏的加快，工作生活壓力的增大，該病發(fā)病率逐年上升并趨向年輕化，如未能及時治療，可遺留永久的感音神經(jīng)性聽力損失。巴曲酶又稱東菱迪芙、東菱克栓酶，具有類凝血酶作用，能有效降低血管纖維蛋白原濃度，促進血纖維蛋白酶生成，降低血小板黏滯性，抑制血管內(nèi)凝血，同時使血液黏度、紅細胞凝集度降低，紅細胞變形、穿透能力提高，促進血液流變學(xué)改變。這種抑栓、溶栓和促進血液流變能力的三大功效，保障了血管的良好通暢性和血行低阻抗性，因此能改善內(nèi)耳的循環(huán)狀態(tài)，提供足夠氧與營養(yǎng)，從而促進突發(fā)性耳聾患者聽覺功能的恢復(fù)[24]，但其有效性尚未被臨床廣泛采納。

本研究檢索建庫至2015 年8 月間有關(guān)巴曲酶治療突發(fā)性耳聾的隨機對照試驗，以治療的總有效率、總顯效率及不良反應(yīng)作為評價指標，評價巴曲酶治療突發(fā)性耳聾的效果和安全性。共檢索到符合納入標準的文獻18 篇，其中15 篇以人數(shù)為單位，3 篇以耳數(shù)為單位，總共1773 例。本研究納入文獻的研究方法基本相似，結(jié)局評價指標變異性較小，能夠進行Meta 分析。按照Cochrane Handbook for systematic reviews of intervention 質(zhì)量評價標準對納入研究進行質(zhì)量評價顯示，納入的18 篇隨機對照試驗僅一項評為A 級[5]，其余均為B 級，方法學(xué)質(zhì)量普遍不高。Meta 分析結(jié)果顯示總有效率合并OR值為3.03，95% CI 為（2.39，3.83）；總顯效率合并OR 值為2.40，95%CI 為（1.96，2.94），合并效應(yīng)量Z 檢驗，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。在巴曲酶安全性方面，所有納入文獻均未報道出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。從Meta 分析結(jié)果來看，巴曲酶對突發(fā)性耳聾的治療無論是總有效率還是顯效率都要優(yōu)于常規(guī)治療方法，且安全性較好。

本研究Meta 分析存在一定的局限性：①納入文獻的質(zhì)量普遍不高，雖均稱為隨機對照試驗，但僅有2 項研究描述隨機序列產(chǎn)生的具體方法[5，22]，僅1 項研究提及盲法實施過程及分配隱藏[5]，其余研究均未提及盲法實施過程及分配隱匿，可能造成選擇偏倚、實施偏倚。②雖然本Meta 分析總有效率及總顯效率漏斗圖均顯示各點基本呈對稱性分布，但本Meta 分析所納入的文獻均為已發(fā)表文獻，缺乏未公開發(fā)表的會議論文和灰色文獻，也沒有納入已發(fā)表但原始有效資料不足的文獻，可能存在一定的發(fā)表偏倚。③僅有2 項研究對藥物的不良反應(yīng)進行了具體描述[5，11]，無法對巴曲酶治療突發(fā)性耳聾的安全性進行完整的評價。④本研究納入的文獻樣本量均較小，缺乏多中心、大樣本、設(shè)計嚴謹?shù)碾S機對照試驗研究。

總之，本Meta 分析結(jié)果表明，巴曲酶是一種安全、療效較理想的治療突發(fā)性耳聾的藥物。但由于納入文獻的質(zhì)量普遍不高，證據(jù)強度還需結(jié)合實際情況慎重使用，有必要進一步開展大樣本、多中心、設(shè)計嚴謹?shù)碾S機雙盲對照試驗，為臨床實踐提供可靠的支持。另外，有關(guān)巴曲酶的不良反應(yīng)報道較少，也未檢索到專門針對巴曲酶不良反應(yīng)的隨機對照試驗報道，為使該藥更好地服務(wù)于臨床，建議開展一次專門針對巴曲酶不良反應(yīng)的隨機對照試驗研究。

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