尼莫地平口服與靜脈給藥治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陸富泉,梅育嘉，羅杰峰

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧 530021)

?

尼莫地平口服與靜脈給藥治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陸富泉△,梅育嘉，羅杰峰※

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧 530021)

摘要：目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)尼莫地平口服和靜脈給藥治療動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)的療效。方法檢索Pubmed、Embase、Cochrane Database、Ovid、CBM、VIP、CKMB，收集尼莫地平口服和靜脈給藥治療aSAH的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入兩項(xiàng)RCT研究，277例患者。Meta分析結(jié)果表明，口服組與靜脈組相比，治療aSAH后延遲性缺血性神經(jīng)功能障礙、遲發(fā)性腦梗死及格拉斯哥預(yù)后評(píng)分的情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論該系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明尼莫地平口服與靜脈給藥治療aSHA療效的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

關(guān)鍵詞：蛛網(wǎng)膜下腔出血；尼莫地平；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Systematic Review on the Efficacy of Enteral Versus Intravenous Nimodipine in Treating Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage

LUFu-quan，MEIYu-jia,LUOJie-feng.

(DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversty，Nanning530021,China)

Abstract ObjectiveTo evaluate the curative effect and safety of enteral and intravenous nimodipine in the treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage(aSAH).MethodsRandomized controlled trials(RCT) of treatment for aSAH with enteral and intravenous nimodipine were searched from Pubmed,Embase,the Cochrane Database,Ovid,CBM,VIP,CKMB.Studies met the inclusion criteria were conducted meta-analysis.ResultsTwo RCTs were included，involving 277 patients.Results of meta-analysis showed that the incidence of delayed ischemic neurological deficits,delayed cerebral infarction,Glasgow prognostic scores has no statistically significant differences between enteral and intravenous groups(P>0.05).ConclusionSystematic review showed enteral and intravenous nimodipine in treating aSAH has no statistically significant difference in clinical efficacy.

Key words：Subarachnoid hemorrhage； Nimodipine; Systematic review

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是指腦底部或腦表面血管破裂后，血液流入蛛網(wǎng)膜下腔引起相應(yīng)臨床癥狀的一種腦卒中。其中動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)占SAH的50%～80%，早期病死率高，預(yù)后不良[1-2]。延遲性缺血性神經(jīng)功能障礙(delayed ischemie neurological deficit，DIND)是SAH嚴(yán)重的并發(fā)癥，大多因腦血管痙攣(cerebra-langiospasm，CVS)進(jìn)展導(dǎo)致，發(fā)生率高達(dá)30%～90%[3]。可進(jìn)一步進(jìn)展為遲發(fā)性腦梗死，15%～20%因遲發(fā)性腦梗死致殘或缺血死亡[4]。CVS發(fā)病機(jī)制可能與氧合血紅蛋白、一氧化氮、內(nèi)皮損傷、平滑肌細(xì)胞內(nèi)離子泵功能的紊亂和蛋白激酶C的激活、血管壁炎癥反應(yīng)以及血管細(xì)胞的增殖反應(yīng)有關(guān)[5]。尼莫地平是目前唯一被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于SAH治療的藥物[6]。2006年美國食品藥品管理局提出口服尼莫地平能改善SAH患者的神經(jīng)癥狀。靜脈注射尼莫地平或其他注射途經(jīng)給藥，會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至死亡，因此口服至今仍是美國治療SAH降低CVS發(fā)生率的用藥標(biāo)準(zhǔn)，但仍有不少國家和地區(qū)以靜脈用藥為主[7]。目前尼莫地平兩種給藥方式對治療aSAH療效尚不明確，針對該問題進(jìn)行更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)(random controlled trails，RCT)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)非常有必要。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的目的為評(píng)估口服與靜脈使用尼莫地平治療aSHA的療效。

1資料與方法

1.1檢索策略本研究檢索的電子數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Embase、Cochrane Database、Ovid、CBM、VIP、CKMB。檢索詞為“Nimidopine” and “subarachnoid hemorrhage” or ”cerebral vasospasm” or “vasospasm”；“尼莫地平”“蛛網(wǎng)膜下腔出血”“血管痙攣”。其中，針對Pubmed檢索的限定條件包括randomized controlled trial、clinical trial、controlled clinical trial。 各數(shù)據(jù)檢索時(shí)間均為建庫至2013年11月1日。

1.2文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①尼莫地平用于治療aSAH的前瞻性RCT；②提供相關(guān)推算指標(biāo)，可以提取用以Meta分析的數(shù)據(jù)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①單純描述性的文獻(xiàn)；②回顧性研究的文獻(xiàn)；③無隨機(jī)對照的文獻(xiàn)；④發(fā)生CVS以后隨機(jī)分組的文獻(xiàn)；⑤無總體轉(zhuǎn)歸的文獻(xiàn)；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或延展性報(bào)道；⑦對照藥物為安慰劑的文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量控制由2名研究人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)提取數(shù)據(jù)。對存在疑問的文獻(xiàn)，由所有研究人員共同討論決定。對于重復(fù)性或延展性報(bào)道，則采用資料齊全或近期發(fā)表的文獻(xiàn)。根據(jù)Jadad評(píng)分評(píng)價(jià)工具對所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。同時(shí)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的真實(shí)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以ReMan 5.0版進(jìn)行Meta分析，分別評(píng)價(jià)口服與靜脈給藥對不同臨床轉(zhuǎn)歸指標(biāo)的療效。對提供了違背治療草案的患者數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，行意向性治療分析。對差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)計(jì)算失效安全數(shù)，以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚的大小。在合并效應(yīng)量之前，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。同質(zhì)性文獻(xiàn)采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對于存在異質(zhì)性文獻(xiàn)的指標(biāo)，同時(shí)對構(gòu)成異質(zhì)性的原因作進(jìn)一步分析及分層分析。計(jì)數(shù)資料效應(yīng)量采用比值比(OR)及95%置信區(qū)間(95%CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)284篇，通過閱讀題目、摘要及部分全文，摒棄與特定主題無關(guān)的文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和冗余的報(bào)道，最終兩篇文獻(xiàn)[8-9]被納入,共277例患者，其中失訪8例，口服組中有3例因嚴(yán)重嘔吐或胃腸道麻痹而被剔除。兩項(xiàng)試驗(yàn)均隨機(jī)分組，對患者及結(jié)局指標(biāo)測量者實(shí)施盲法且不被破壞，Jadad質(zhì)量評(píng)分均為7分。

2.2臨床轉(zhuǎn)歸①預(yù)防DIND：2個(gè)研究均報(bào)道了aSHA后DIND發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(P>0.05)，可合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明尚不能認(rèn)為口服尼莫地平與靜脈給藥在預(yù)防DIND方面有差異；②預(yù)防aSHA后遲發(fā)性腦梗死：2個(gè)研究均報(bào)道了通過磁共振成像檢測新發(fā)梗死灶的發(fā)生率，各研究無異質(zhì)性(P>0.05)，可合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明尚不能認(rèn)為口服尼莫地平與靜脈給藥在預(yù)防遲發(fā)性腦梗死的發(fā)生率方面有差異(P>0.05)；③恢復(fù)良好,即格拉斯哥預(yù)后量表(glasgow outcome scale,GOS)預(yù)后評(píng)分4分或5分，2個(gè)研究均報(bào)道了治療aSAH后臨床恢復(fù)良好的情況，各研究無異質(zhì)性，可合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明尚不能認(rèn)為口服與靜脈給藥治療aSAH后預(yù)后良好的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以上各臨床轉(zhuǎn)歸Meta分析結(jié)果如圖1所示。

圖1　尼莫地平口服與靜脈給藥治療動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血療效的Meta分析森林圖

3討論

3.1納入文獻(xiàn)的質(zhì)量小結(jié)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入2個(gè)研究，均為英文高質(zhì)量文獻(xiàn)，均有明確的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)分配隱藏方法得當(dāng)，均對患者及結(jié)局指標(biāo)測量者實(shí)施盲法且盲法不被破壞。Soppi等[8]研究失訪7例，Kronvall等[9]研究中失訪1例， 3例因故不能耐受試驗(yàn)被排除。各研究兩組間基線相似性均較好。

3.2療效性分析本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，在aSAH急性期口服尼莫地平與靜脈給藥在預(yù)防DIND、磁共振成像證實(shí)遲發(fā)性腦梗死發(fā)生率、臨床預(yù)后方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前后比較，納入的2個(gè)研究均表明口服尼莫地平和靜脈給藥均可降低DIND及遲發(fā)性腦梗死的發(fā)生，改善預(yù)后，但尚不能認(rèn)為兩種給藥途徑療效之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉學(xué)文等[10]也針對尼莫地平這兩種給藥途徑的療效進(jìn)行了RCT，但因未符合納入標(biāo)準(zhǔn)而未納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)。該研究表明，口服尼莫地平和靜脈給藥治療后可顯著降低aSAH后CVS及再出血的發(fā)生率和病死率，但兩種給藥方式的療效之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

尼莫地平靜脈給藥過程可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有低血壓、過敏反應(yīng)、頭痛等[11]；長期使用可導(dǎo)致肝功能損害[12]；靜脈給藥價(jià)格昂貴。此外，Soppi等[13]在藥動(dòng)學(xué)方面對口服與靜脈使用尼莫地平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)雖然靜脈給藥的藥動(dòng)學(xué)更穩(wěn)定，但意識(shí)清醒的aSAH患者口服同樣可達(dá)到足夠的血藥濃度，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論與其研究的結(jié)論相符。因此，除了胃腸道吸收功能障礙、嚴(yán)重嘔吐、嚴(yán)重意識(shí)障礙的aSAH患者以外，建議口服尼莫地平治療。

綜上所述，口服尼莫地平與靜脈給藥在治療aSAH降低DIND、遲發(fā)性腦梗死的發(fā)生率及改善臨床預(yù)后方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于目前這方面的RCT少，納入樣本量小，且缺少不良反應(yīng)的結(jié)局指標(biāo)，使本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的局限性。確定口服與靜脈給藥的療效及安全性是否有差異，有待更多的大樣本量RCT進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Al-Khindi T,Macdonald RL,Schweizer TA.Cognitive and functional outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Stroke,2010,41(8):519-536.

[2]Nieuwkamp DJ,Setz LE,Algra A,etal.Changes in case fatality of aneurysmal subarachnoid haemorrhage over time,according to age,sex,and region:a meta-analysis[J].Lancet Neurol,2009,8(7):635-642.

[3]汪麗靜，崔艷玲，孫麗敏，等．蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)腦血管痙攣的臨床特點(diǎn)[J]．中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8(6)：53-54．

[4]Pluta RM.Delayed cerebral vasospasm and nitric oxide:review,new hypothesis,and proposed treatment[J].Phananeol Ther,2005,105(1):23-56.

[5]Sehba FA，Schwartz AY，Chereshnev I，etal.Acute decrease incerebral nitric oxide levels after subarachnoid hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab，2000，20(3):604-611.

[6]Barker FG,Ogilvy CS.Efficacy of prophylactic nimodipine for delayed ischemic deficit after subarachnoid hemorrhage:a metaanalysis[J].J Neurosurg,1996,84(3):405-414.

[7]Dumont AS,Tjoumakaris SI,Jabbour PM,etal.Intravenous versus enteral nimodipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage:is there anadvantage?[J].World Neurosurg,2012,78(1/2):48-49.

[8]Soppi V,Karamanakos PN,Koivisto T,etal.A randomized outcome study of enteral versus intravenous nimodipine in 171 patients after acute aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].World Neurosurg,2012,78(1/2):101-109.

[9]Kronvall E,Undrén P,Romner B,etal.Nimodipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized study of intravenous or peroral administration[J].J Neurosurg,2009,110(1):58-63.

[10]劉學(xué)文，田步先，蔡愛民，等.尼莫地平2種給藥途徑治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的療效觀察[J].中國藥房，2010，21(16)：1490-1492.

[11]王燕，吳瑞芳.靜脈滴注尼莫地平注射液的不良反應(yīng)分析與護(hù)理干預(yù)措施[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2012，7(16)：205-206.

[12]雷招媛.尼莫地平注射液應(yīng)用時(shí)注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)護(hù)理對策[J].海峽藥學(xué)，2013，25(3)：282-283.

[13]Soppi V,Kokki H,Koivisto T，etal.Early-phase pharmacokinetics of enteral and parenteral nimodipine inpatients with acute subarachnoid haemorrhage-a pilot study[J].Eur J Clin Pharmacol,2007，63(4):355-361.

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.052

中圖分類號(hào)：R743.35

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0520-03

收稿日期：2013-11-27修回日期：2014-06-24編輯：相丹峰