未生育女性人群中流產(chǎn)與乳腺癌的關(guān)系的Meta分析

吳秀娟，尚永剛，唐　靜，謝明均　(.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普通外科，四川 瀘州 646000；.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院，重慶 40007；.宜賓市第一人民醫(yī)院普通外科，四川 宜賓 644000)

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未生育女性人群中流產(chǎn)與乳腺癌的關(guān)系的Meta分析

吳秀娟1，尚永剛2，唐靜1，謝明均3(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普通外科，四川 瀘州 646000；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院，重慶 400037；3.宜賓市第一人民醫(yī)院普通外科，四川 宜賓 644000)

[摘要]目的通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析未生育女性流產(chǎn)與乳腺癌的相關(guān)性。方法根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，檢索Cochrane圖書館、PubMed數(shù)據(jù)庫(時(shí)間截止至2014年6月)關(guān)于未生育女性流產(chǎn)和乳腺癌關(guān)系的臨床隊(duì)列和病例對照研究文獻(xiàn)，運(yùn)用STATA軟件對文獻(xiàn)中提供的效應(yīng)值(RR或OR)及95%采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果最終納入文獻(xiàn)13篇。Meta分析結(jié)果顯示，在未生育女性人群中，流產(chǎn)與乳腺癌發(fā)生率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.98，95%CI為[0.89，1.08]，P>0.05，并且流產(chǎn)次數(shù)與乳腺癌的發(fā)生并無多大關(guān)系。其中人流與乳腺癌關(guān)系，自然流產(chǎn)與乳腺癌關(guān)系的RR及95%CI分別為0.96[0.88，1.04]，P>0.05和1.01[0.88，1.14]，P>0.05。結(jié)論在未生育女性人群中，流產(chǎn)并不增加乳腺癌的發(fā)生率，且隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)并不升高。

[關(guān)鍵詞]人工流產(chǎn)；乳腺癌；自然流產(chǎn)；未產(chǎn)婦女

乳腺癌已超過子宮內(nèi)膜癌成為危害女性健康的首位惡性腫瘤。2008年的調(diào)查顯示，全球有138萬乳腺癌患者，約占所有腫瘤的23%[1]，其較高的發(fā)病率主要與吸煙、飲酒、高脂飲食、肥胖等因素有關(guān)。妊娠時(shí)體內(nèi)水平升高，而流產(chǎn)導(dǎo)致乳腺細(xì)胞生長所需的雌孕激素驟降，未分化成熟的乳腺細(xì)胞可能會(huì)受到致癌因素的作用而形成惡性腫瘤，因此認(rèn)為流產(chǎn)可能是導(dǎo)致乳腺癌的重要原因。同時(shí)，許多臨床病例對照研究也提示流產(chǎn)是乳腺癌的危險(xiǎn)因素[2-3]，但仍有許多大型病例對照研究及隊(duì)列研究認(rèn)為流產(chǎn)并不增加乳腺癌的發(fā)生[4-5]，所以流產(chǎn)和乳腺癌的關(guān)系一直存在著爭議。未生育女性人數(shù)逐漸增多，美國的一項(xiàng)研究表明，未生育女性約占40～50歲女性的20%[6]。而已經(jīng)證明未生育也是導(dǎo)致乳腺癌的危險(xiǎn)因素之一[7]，它主要通過改變體內(nèi)雌孕激素及其受體水平，并能增加激素相關(guān)性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)[8]。但多項(xiàng)研究結(jié)果表明，在從未生育的女性人群中，流產(chǎn)以及流產(chǎn)次數(shù)不同，乳腺癌的發(fā)生率也不一致[9-12]，因此，有必要通過文獻(xiàn)搜集，對它們的結(jié)論進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，從而得出較一致的結(jié)論，為臨床提供更充足的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1資料來源

檢索Cochrane圖書館、PubMed(時(shí)間截止至2014年6月)等數(shù)據(jù)庫，并以“流產(chǎn)”，“人工流產(chǎn)”，“自然流產(chǎn)”，“未產(chǎn)婦”，“未生育”，“生育因素”聯(lián)合“乳腺癌”，“乳腺腫瘤”為檢索關(guān)鍵詞或全部字段或標(biāo)題進(jìn)行檢索，語種為英文，并檢索納入文獻(xiàn)的引文和通過其他途徑獲取尚未發(fā)表的文獻(xiàn)。以上工作由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)主要有：①文獻(xiàn)為關(guān)于流產(chǎn)與乳腺癌發(fā)生關(guān)系的英文文獻(xiàn)；②研究類型為隊(duì)列研究和病例對照研究；③研究對象為進(jìn)行過流產(chǎn)且從未生育患有乳腺癌的患者；④能提取出效應(yīng)值OR或RR以及95%CI，或可以通過所提供數(shù)據(jù)計(jì)算獲得。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、信件以及非隊(duì)列研究和非病例對照研究文獻(xiàn)；②研究對象為進(jìn)行過流產(chǎn)的經(jīng)產(chǎn)婦；③未提供OR或RR以及95%CI的文獻(xiàn)；④與本研究無關(guān)的文獻(xiàn)。

1.4數(shù)據(jù)的提取

由2名研究人員單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，首先通過閱讀標(biāo)題和摘要決定是否納入，對不能確定的文獻(xiàn)通過閱讀全文決定，并對納入文獻(xiàn)的引文進(jìn)行檢索及通過其他途徑獲取尚未發(fā)表的文獻(xiàn)，存在納入分歧時(shí)通過討論解決。并提取以下內(nèi)容繪制成表：第一作者、發(fā)表年份、OR或RR、95%CI，最后對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5數(shù)據(jù)分析

使用STATA軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用RR或OR及95%可信區(qū)間作為合并效應(yīng)尺度，并通過P值及I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如存在異質(zhì)性，則按隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行。并分析納入文獻(xiàn)的敏感性和發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索及數(shù)據(jù)提取結(jié)果

通過對以上數(shù)據(jù)庫的檢索，最終納入文獻(xiàn)13篇[9-21]，其中隊(duì)列研究5篇，病例對照研究8篇(表1)。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1未生育女性人流及人流次數(shù)與乳腺癌的關(guān)系對關(guān)于人流及人流次數(shù)與乳腺癌關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，并根據(jù)人流次數(shù)進(jìn)行亞組分析。分析結(jié)果顯示，各亞組研究間均不存在異質(zhì)性(P>0.05，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型，各亞組合并效應(yīng)尺度RR及95%可信區(qū)間分別為1.02[0.86，1.17]、0.81[0.61，1.02]、0.97[0.86，1.08]，總合并效應(yīng)RR及95%CI為0.96[0.88，1.04]。因此說明在未生育女性人群中，1次人工流產(chǎn)及多次人工流產(chǎn)并不增加乳腺癌的發(fā)生率(圖1)。

2.2.2未生育女性自然流產(chǎn)及流產(chǎn)次數(shù)與乳腺癌的關(guān)系對納入文獻(xiàn)進(jìn)行根據(jù)自然流產(chǎn)次數(shù)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示各亞組研究間均不存在異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)，因此采用固定效應(yīng)模型，各亞組合RR及95%CI分別為1.11[0.85，1.38]、0.81[0.48，1.14]、1.02[0.84，1.19]，總體RR及95%CI為1.01[0.88，1.14]。根據(jù)分析結(jié)果說明在未生育女性人群中，1次及多次自然流產(chǎn)也不會(huì)增加乳腺癌的發(fā)生率(圖2)。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2.3未生育女性人群流產(chǎn)(人流和自然流產(chǎn))與乳腺癌的關(guān)系我們對納入文獻(xiàn)中關(guān)于流產(chǎn)(無論是人流還是自然流產(chǎn))與乳腺癌關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果表明，在未生育人群中，在不考慮流產(chǎn)次數(shù)的條件下，進(jìn)行流產(chǎn)并不會(huì)增加乳腺癌的發(fā)生率(RR及95%CI為0.98[0.89，1.08]，P>0.05)。研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性(P>0.05，I2<0%)(圖3)。

圖1　未生育女性人流及人流次數(shù)與乳腺癌的關(guān)系森林圖

圖2　未生育女性自然流產(chǎn)及流產(chǎn)次數(shù)與乳腺癌的關(guān)系森林圖

圖3　未生育女性流產(chǎn)與乳腺癌的關(guān)系森林圖

2.3敏感性分析

對納入的13篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，依次去掉各納入文獻(xiàn)，對總體結(jié)果影響均較小，故認(rèn)為各納入文獻(xiàn)敏感性較低(圖4)。

圖4　各納入文獻(xiàn)的敏感性分析

2.4發(fā)表偏倚

Begg漏斗圖顯示未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚，各納入文獻(xiàn)均位于漏斗圖之內(nèi)(圖5)，同時(shí)，Egger檢驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚(P=0.501)。

圖5　納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3討論

乳腺癌是多種因素綜合作用的結(jié)果，其中生活方式、遺傳基因突變與乳腺癌的關(guān)系較為明確。學(xué)者們對生育因素與乳腺癌的關(guān)系研究較多，而一生中從未生育是乳腺癌發(fā)生較為常見的因素，與25歲之前就已經(jīng)生育的經(jīng)產(chǎn)婦相比，未生育的絕經(jīng)后女性的乳腺癌發(fā)生率高出20%～40%[22]。同時(shí)，動(dòng)物研究表明，與無生育的大鼠相比，足月產(chǎn)大鼠乳腺中致癌物質(zhì)較少，促使乳腺細(xì)胞分化，并提高了DNA修復(fù)的能力[23-24]，因此說明，未生育是乳腺癌發(fā)生的高危因素。目前關(guān)于流產(chǎn)與乳腺癌關(guān)系的研究結(jié)果并不一致，有人認(rèn)為兩者有關(guān)，而有的人則認(rèn)為無關(guān)[25-26]。雖然許多系統(tǒng)評(píng)價(jià)對兩者的關(guān)系進(jìn)行了綜合分析，但結(jié)果仍然有差異，這可能與納入文獻(xiàn)的研究人群、方法學(xué)質(zhì)量參差不齊有關(guān)。關(guān)于未產(chǎn)婦女流產(chǎn)與乳腺癌關(guān)系同樣存在著爭議，而到目前為止，尚無關(guān)于這方面文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。為了明確未生育人群進(jìn)行流產(chǎn)是否會(huì)增加乳腺癌的發(fā)生率，于是我們對關(guān)于未產(chǎn)婦女流產(chǎn)及流產(chǎn)次數(shù)與乳腺癌的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)綜合分析，結(jié)果表明，無論是人工流產(chǎn)還是自然流產(chǎn)，都并未增加未生育婦女乳腺癌的發(fā)生率。

我們根據(jù)流產(chǎn)次數(shù)及流產(chǎn)類型進(jìn)行亞組分析，只進(jìn)行一種流產(chǎn)方式(只進(jìn)行人流或自然流產(chǎn))時(shí)，無論進(jìn)行多少次流產(chǎn)，均不會(huì)增加未生育女性乳腺癌的發(fā)生率，且與流產(chǎn)類型無關(guān)。這說明，在未生育女性中，流產(chǎn)及流產(chǎn)次數(shù)與乳腺癌的發(fā)生并無多大關(guān)系。

我們對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)、敏感性分析及發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性較小，敏感性較低，不存在明顯發(fā)表偏倚，說明各研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)較一致，本研究結(jié)果具有一定的代表性。納入的研究中，幾乎都對流產(chǎn)類型及流產(chǎn)次數(shù)進(jìn)行了分類統(tǒng)計(jì)，減少了病例報(bào)告偏倚，較好的體現(xiàn)了流產(chǎn)與乳腺癌的“劑量-效應(yīng)關(guān)系”。但各研究的納入人群、研究方法以及文獻(xiàn)質(zhì)量不同，這些均可能會(huì)影響到研究結(jié)果。因此需進(jìn)行更多關(guān)于未生育女性流產(chǎn)與乳腺癌關(guān)系的多中心、大樣本臨床研究。

通過研究我們發(fā)現(xiàn)，在未生育女性人群中，流產(chǎn)并不增加乳腺癌的發(fā)病率，需要進(jìn)行更多的臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探討。先前尚無人對未生育女性流產(chǎn)與乳腺癌關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)綜合評(píng)價(jià)，且各單個(gè)研究可能存在偏倚，因此需進(jìn)行更多的多中心大樣本臨床研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ferlay J，Shin HR，Braye F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN.2008[J].Int J Cancer，2010，127(12):2893-2917．

[2] Ozmen V,Ozcinar B,Karanlik H,et al.Breast cancer risk factors in Turkish women—a University Hospital based nested case control study[J].World J Surg Oncol，2009，7:37.

[3] Jiang AR,Gao CM,Ding JH,et al.Abortions and breast cancer risk in premenopausal and postmenopausal women in Jiangsu Province of China[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012，13(1):33-35.

[4] Reeves GK,Kan SW,Key T,et al.Breast cancer risk in relation to abortion: results from the EPIC study[J].Int J Cancer，2006，119(7):1741-1745.

[5] Dossus L, Allen N, Kaaks R，et al.Reproductive risk factors and endometrial cancer: the European prospective investigation into cancer and nutrition[J].Int J Cancer,2010,127(2):442-451.

[6] Dye JL.Fertility of American women:2006[J].Washington，DC:US Census Bureau,2008，145(3):158-161.

[7] Sweeney C，Blair CK，Anderson KE，et al.Risk factors for breast cancer in elderly women[J].Am J Epidemiol，2004，160(9):868-875.

[8] Schonfeld SJ,Pfeiffer RM,Lacey JV Jr,et al.Hormone-related risk factors and postmenopausal breast cancer among nulliparous versus parous women: an aggregated study[J].Am J Epidemiol，2011，173(5):509-517.

[9] Daling JR,Brinton LA,Voigt LF，et al.Risk of breast cancer among white women following induced abortion[J].Am J Epidemiol，1996，144(4): 373-380.

[10] Paoletti X,Clavel-Chapelon F.Induced and spontaneous abortion and breast cancer risk:results from the E3N cohort study[J].Int J Cancer，2003，106(2):270-276.

[11] Rookus MA，van Leeuwen FE.Induced abortion and risk for breast cancer: reporting (recall) bias in a Dutch case-control study[J].Journal of the National Cancer Institute，1996，88(23):1759.

[12] Wu JQ,Li YY,Ren JC，et al.Induced abortion and breast cancer:results from a population-based case control study in China[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention，2014，15(8):3635-3640.

[13] Michels KB1,Xue F,Colditz GA,et al.Induced and spontaneous abortion and incidence of breast cancer among young women: a prospective cohort study[J].Arch Intern Med，2007，167(8):814-820.

[14] Mads Melbye，Jan Wohlfahrt，et al.Induced abortion and the risk of breast cancer[J].N Engl J Med，1997，336(2): 81-85.

[15] Palmer JR,Wise LA,Adams-Campbell LL,et al.A prospective study of induced abortion and breast cancer in African-American women[J].Cancer Causes Control，2004，15(2):105-111.

[16] Robertson C,Van Den Donk M,Primic-Zakelj M，et al.The association between induced and spontaneous abortion and risk of breast cancer in Slovenian women aged 25～54[J].Breast，2001，10(4): 291-298.

[17] Rosenberg L, Palmer JR, Kaufman DW，et al.Breast cancer in relation to the occurrence and time of induced and spontaneous abortion[J].Am J Epidemiol，1988，127(5):981-989.

[18] Lipworth L，Katsouyanni K，Ekbom A，et al.Abortion and the risk of breast cancer: a case-control study in Greece[J].Int J Cancer，1995，61(2): 181-184.

[19] Tang MT，Weiss NS，Malone KE.Induced abortion in relation to breast cancer among parous women: a birth certificate registry study[J].Epidemiology，2000，11(2):177-180.

[20] Mahue-Giangreco M,Ursin G,Sullivan-Halley J，et al.Induced abortion, miscarriage, and breast cancer risk of young women[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2003,12(3):209-214.

[21] Henderson KD,Sullivan-Halley J,Reynolds P,et al.Incomplete pregnancy is not associated with breast cancer risk:the California Teachers Study[J].Contraception，2008，77(6) : 391-396.

[22] Sweeney C，Blair CK，Anderson KE，et al.Risk factors for breast cancer in elderly women[J].Am J Epidemiol，2004，160(9):868-875.

[23] Russo J， Moral R， Balogh GA， et al.The protective role of pregnancy in breast cancer[J].Breast Cancer Res，2005，7(3):131-142.

[24] Russo J，Balogh GA，Russo IH.Full-term pregnancy induces a specific genomic signature in the human breast[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2008，17(1): 51-66.

[25] Rowland S.Misinformation on abortion[J].Eur J Contracept Reprod Health Care,2011,16(4):233-240.

[26] 陶蘋，胡耀月，黃源，等.亞裔女性乳腺癌危險(xiǎn)因素的Meta分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2011，32(2):164-169.

(編輯：左艷芳)

Meta-analysis of the relationship between the breast cancer and abortions among nulliparous women

WU Xiu-juan1,SHANG Yong-gang2,TANG Jing1,XIE Ming-jun3(1.Department of General Surgery,Affialaied Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou Sichuan 646000,China;2.Xinqiao Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400037,China;3.Department of General Surgery,the First People’s Hospital of Yibin，Yibin Sichuan 644000,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the relationship between the risk of breast cancer and abortions among nulliparous women. MethodsSearched the data of Cochrane Library and PubMed before June 2014 to identify potentially studies which involved the relationship between the risk of breast cancer and abortions among nulliparous women. Data was extracted by two independent authors from each study. STATA software was used for statistical analysis. Calculated the pooledRRand 95%CIas the assessment of the link between abortions and breast cancer in fixed effects models. Results13 studies were included. The study showed theRRand 95%CIof the relationship between the risk of breast cancer and abortions was 0.98[0.89，1.08]，P>0.05 in nulliparous women, and the number of abortions was not associated with the risk of breast cancer. TheRRand 95%CIof the relationship between the risk of breast cancer and induced abortions or spontaneous abortions were 0.96[0.88，1.04],1.01[0.88，1.14]， respectively. ConclusionThere is no correlation between breast cancer and abortions among the nulliparous women, and the risk of breast cancer would not increas as the number of abortions increase.

Keywords:abortion;breast cancer;spontaneous abortion;nulliparous women

[收稿日期]2014-07-15[修回日期] 2014-07-26

[通訊作者]謝明均，E-mail：xiemj0206@163.com

doi:10.11659/jjssx.07E014026

[中圖分類號(hào)]R737.9；R719.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1672-5042(2015)01-0039-04