低劑量256排螺旋CT肺灌注掃描對非小細(xì)胞肺癌化療療效的評估

舒圣捷　王　全　周　航　劉白鷺　李大慶　李　里　婁　閣　王梓鵬

低劑量256排螺旋CT肺灌注掃描對非小細(xì)胞肺癌化療療效的評估

舒圣捷王全周航劉白鷺李大慶李里婁閣王梓鵬

【摘要】目的探討低劑量256排螺旋CT肺灌注掃描對非小細(xì)胞肺癌化療療效的評估意義。方法對45例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，在化療前和化療后40天分別進(jìn)行CT灌注掃描。計(jì)算表面通透性(permeability surface，PS)、血流量(blood flow，BF)、血容量(blood volume，BV)和平均通過時(shí)間(mean transit time，MTT)、達(dá)峰時(shí)間(time to peak)。用RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)標(biāo)準(zhǔn)測量和比較化療前后灌注值的均數(shù)間的差異。結(jié)果Pearson相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果顯示BV和BF呈顯著相關(guān)性(γ=0.48，P=0.001)，達(dá)峰時(shí)間與PS相關(guān)(γ=0.31，P=0.04)、與血流量相關(guān)(γ=20.66，P，0.001)、與血容量相關(guān)(γ=20.39，P=0.007)。緩解組患者的BF、BV和PS高于其他組患者。結(jié)論CT灌注成像可以評價(jià)晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療前后的血管生成，進(jìn)而評估療效。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；CT灌注；低劑量；化療

Evaluation of Low-dose 256 Spiral CT Lung Perfusion Scan for the Efficacy of Chemotherapy for Non-small Cell Lung Cancer

SHUShengjie，WANGQuan，ZHOUHang，etal.HeilongjiangProvincialAcademyofMedicalSciences，theSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Haerbin，150086

【Abstract】ObjectiveTo explore the evaluation of the low-dose 256 spiral CT lung perfusion scan for the efficacy of chemotherapy for non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods45 advanced NSCLC patients undergone CT perfusion scan before chemotherapy and 40 days after chemotherapy respectively.To calculate the permeability surface (PS)，blood flow (BF)，blood volume (BV)and mean transit time (MTT)，and time to peak.RECIST standard was used for measuring and calculating the difference of the mean perfusion value before and after chemotherapy.ResultsPearson correlation test results showed that the BV and BF had significant correlation(γ=0.48，P=0.001)，and time to peak was related with PS(γ=0.31，P=0.04)，blood flow(γ=20.66，P=0.001)，and blood volume(γ=20.39，P=0.007).BF，BV，and PS of ease group were higher than the other patients.ConclusionCT perfusion imaging can evaluate angiogenesis in patients with advanced NSCLC before and after chemotherapy，and assess the efficacy.

【Key words】Non-small cell lung cancer(NSCLC)；CT perfusion；Low dose；Chemotherapy

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:177～180)

肺癌中的85%主要為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中大約30%～40%的NSCLC患者在診斷時(shí)即屬于Ⅲ期和Ⅳ期。對于晚期NSCLC患者化療是主要治療手段之一。但是5年生存率不超過5%?；熀竽[瘤組織代謝及生理功能的變化要早于腫瘤組織形態(tài)的變化，這就使得臨床更加迫切需要一種功能學(xué)的評價(jià)指標(biāo)，可以早期且準(zhǔn)確的對患者的化療效果做出評價(jià)。準(zhǔn)確判斷晚期NSCLC患者療效和預(yù)后并指導(dǎo)治療方案制定。

CT灌注參數(shù)能夠反映肺癌微血管密度情況和器官的血流分布發(fā)生變化，反映腫瘤組織的功能學(xué)變化，因其可反映活體的血流動力學(xué)變化并可進(jìn)行定量或半定量分析，所以可以通過灌注了解組織、器官的功能情況[1-8]。目前，國內(nèi)外少數(shù)報(bào)道認(rèn)為CT灌注參數(shù)可以反映患者化療療效[9-11]，但極少有從低劑量角度進(jìn)行研究。因此，本研究試圖通過低劑量CT灌注參數(shù)的變化，監(jiān)測肺癌患者化療療效，以期對患者的個(gè)性化治療和預(yù)后評估起到一定的作用。

1材料與方法

1.1　一般資料

2013年1月-2013年12月期間按照其上述篩選原則進(jìn)入本研究的共50例，其中男性36例，女性14例。平均年齡56歲，年齡39～68歲。所有病例均經(jīng)過病理組織學(xué)檢查證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌。其中肺鱗癌22例，肺腺癌21例。所有病例均符合以下要求：不可切除的非小細(xì)胞肺癌，最大橫向直徑≥20 mm，以前未經(jīng)過放療或化療，無造影劑過敏史，無心、肝、腎疾病。

1.2　化療方案

所有患者均為第一次接受化療，方案如下：卡鉑，175 mg/m2紫杉醇，7.5毫mg/kg貝伐單抗?；熡贑T灌注掃描后立即開始，并在3個(gè)月期間每20天重復(fù)檢查一次(0，20，40、60和80天)。所有方案均化療2個(gè)周期，若出現(xiàn)PD(疾病進(jìn)展)則在一個(gè)周期后評價(jià)療效，所有病例均有4周的療效確認(rèn)期。

目前廣泛采用的評估腫瘤治療療效的RECIST標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)是采用腫瘤最大直徑的變化率來進(jìn)行療效評估，方法：按照治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PR)。

1.3　儀器與方法

采用phillips256排iCT機(jī)器進(jìn)行檢查。掃描前對受檢者進(jìn)行憋氣訓(xùn)練并給患者系上束帶減小呼吸運(yùn)動幅度，進(jìn)行首次通過法CT肺灌注掃描，掃描范圍包括整個(gè)腫塊。選用對比劑優(yōu)維顯(350 mgI/ml)，應(yīng)用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈團(tuán)注對比劑，對比劑總量50 ml，流率3.5～5 ml/s，注射同時(shí)啟動掃描，連續(xù)掃描30～50 s。管電壓均為120 KV，管電流：100 mAs，準(zhǔn)直128×0.625 mm，機(jī)架旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s，螺距0.99 mm，層厚5 mm，重建層厚1 mm。應(yīng)用iDose技術(shù)進(jìn)行重建。

所有圖像均傳輸至工作站，應(yīng)用iDose 1-7級算法進(jìn)行重建，重建層厚2.0 mm，重建間隔2.0 mm，測量肺腫塊最大徑并記錄。應(yīng)用工作站軟件包CTperfusion進(jìn)行分析，以主動脈作為輸入動脈，取同層功能參數(shù)圖采用工作站自帶軟件劃分興趣區(qū)，得到灌注圖像及灌注參數(shù)：表面通透性、血流量、血容量和平均通過時(shí)間。測算大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)cm3，病灶的最大腫瘤直徑(greatest tumor diameter，GTD)mm。記錄所有數(shù)據(jù)并保存圖像。比較化療前及化療后病變的差異，比較CT灌注結(jié)果的差異，比較腫瘤實(shí)體及瘤周變化等。

用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)來評估CT值之間的相關(guān)性。所有測量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件?；熐昂?次CT灌注的參數(shù)值比較，應(yīng)用配對樣本t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1　基本檢查和40天隨訪結(jié)果

所有患者均在化療前平均9天接受基本肺CT灌注成像，第二次CT灌注成像在化療前平均42天內(nèi)進(jìn)行?；颊叩臏?zhǔn)備平均時(shí)間是14 min。其中3例沒能進(jìn)行隨訪，2例拒絕第2次CT檢查。因此，余45例(24例臨床分期為Ⅲb期和21例為Ⅳ期)獲40天的隨訪。第一次檢查中腫瘤的最寬徑為(5.19±3.5)cm(范圍是1.6～16.3 cm)。

2.2　治療前后按RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷的值和CT灌注成像測量參數(shù)(表1)

按RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷的值、血流量、通透性值治療前后比較有顯著差異(P<0.018)；而兩者的血容量無差異(P=0.27)，達(dá)峰時(shí)間也無差異(P=0.844)。 Pearson相關(guān)系數(shù)顯示：血容量和血流量之間呈正相關(guān)(γ=0.48，P=0.001)，達(dá)到峰值時(shí)間與滲透率也呈正相關(guān)性(γ=0.31，P=0.04)。負(fù)相關(guān)性有：達(dá)峰時(shí)間與血液流量之間(γ=20.66，P=0.001)和達(dá)峰時(shí)間與血容量之間(γ=20.39，P=0.007)。無顯著相關(guān)性有：血液流量與滲透率之間(P=0.55)，血液容量與滲透性之間(P=0.1)。11(20%)例患者為部分緩解，2例(9%)為疾病進(jìn)展，其余32例(71%)為病灶穩(wěn)定。無完全緩解病例。

表1　治療前后按RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷的值和CT±s)

2.3　RECIST和CT灌注成像的相關(guān)性(表2)

根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)分類，在基本灌注檢查中，部分緩解的腫瘤平均直徑約3.8 cm，(范圍2.2～10 cm)，而治療后為2.5 cm，(范圍1～7 cm)，平均縮小36.8%。重復(fù)測量的方差分析結(jié)果表明，在基本灌注檢查中，部分緩解者、疾病進(jìn)展者與疾病穩(wěn)定者，血容量和達(dá)峰時(shí)間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；血流量(P=0.026)和通透性(P=0.001)比較則有差異。

化療后的腫瘤參數(shù)結(jié)果如下，平均腫瘤直徑為 3.2 cm(范圍1.2～6.7 cm)，平均縮小21.7%(40%至23%)。通過比較治療前和第一次隨訪時(shí)血流量、血容量、達(dá)峰時(shí)間和滲透性，顯示有顯著性差異[血液流量(P=0.0001)，血容量(P=0.02)，達(dá)峰時(shí)間(P=0.012)，通透性(P=0.0001)]。

參數(shù)值基本灌注(治療前)PRPDSD治療后PRPDSDRECIST/mm3.8±2.22.6±0.75.8±3.82.5±1.63.25±0.74.8±3.1CT灌注值 BF(mL/100mL/min)52.2±5.623.2±0.3550.9±18.741.5±9.129.3±0.542.6±16.7 BV(mL/100mL)6.4±1.73.3±0.36.5±2.95.7±1.53.3±0.356.1±2.5 PS(mL/100mL/min)16.5±2.716.9±0.115.9±3.415.8±2.512.9±0.113.8±3.1

3討論

肺癌患者治療后的療效評價(jià)是指導(dǎo)后續(xù)治療的一個(gè)重要指標(biāo)。近年來，關(guān)于肺癌患者預(yù)后影響因素的研究關(guān)于非手術(shù)治療的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC的較少，但對臨床來說，有效地預(yù)測Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者的預(yù)后十分重要。因而，長期隨訪，綜合評估影響晚期患者生存時(shí)間的因素，篩選NSCLC患者不良預(yù)后的高危人群，制定合理的臨床治療策略，選擇適宜的治療方法等將具有重要臨床價(jià)值。

CT灌注成像應(yīng)用于肺癌成為近年來的一個(gè)研究熱點(diǎn)。CT灌注參數(shù)能夠反映肺癌微血管密度情況和器官的血流分布發(fā)生變化，反映腫瘤組織的功能學(xué)變化，可進(jìn)行定量或半定量分析，所以可以了解組織、器官的功能情況[1-8]。肺癌化療后療效評價(jià)目前仍采用以腫瘤大小改變?yōu)榛A(chǔ)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)。但是這種形態(tài)學(xué)指標(biāo)越來越受到質(zhì)疑。一些研究[12-13]發(fā)現(xiàn)CT灌注成像在評價(jià)化療療效方面體現(xiàn)出了重要的價(jià)值。目前，國內(nèi)外少數(shù)報(bào)道認(rèn)為CT灌注參數(shù)可以反映患者化療療效[9-11]，但極少有從低劑量角度進(jìn)行研究。因此，本研究試圖通過低劑量CT灌注參數(shù)的變化，監(jiān)測肺癌患者化療療效。

關(guān)于CT灌注掃描參數(shù)的選擇目前還沒有一個(gè)統(tǒng)一合理的掃描參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。雖然灌注CT暴露較小的輻射劑量，但是制定一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的掃描參數(shù)以減少輻射劑量仍然至關(guān)重要。在保證CT平掃和灌注圖像的質(zhì)量的前提下，本研究采取了聯(lián)合使用中間管電壓(100千伏)和管電流，把有效劑量限制到(21.7±1.6) mSv。進(jìn)一步減少的可能的解決方案可通過采用曝光的代表通過采用80 kV管電壓，間隔時(shí)間延遲為原來的一倍，或當(dāng)病灶較小時(shí)，最大限度的減少掃描長度。

本研究探索將早期的CT灌注用于化療后的療效評價(jià)，不僅能顯示腫瘤大小體積變化，又能顯示腫瘤血供的變化。化療后42天左右，所有部分緩解的11例病人的灌注血流量明顯下降，而在10例中有血容量下降(91%)，在1例(9%)有所增加；在9例中通透性降低(82%)，2例增加(18%)；達(dá)峰時(shí)間在8例中(73%)下降，在3例中(27%)有所增加。在我們的研究中，只有2個(gè)患者分類為有疾病進(jìn)展。在化療后，血流量、血容量和達(dá)峰時(shí)間有所增加，同時(shí)透氣性下降。在42天隨訪后，有16例(36%)患者通過RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)腫瘤的大小認(rèn)為是穩(wěn)定無變化的，但是CT 灌注結(jié)果顯示血管生成卻增加了，這表明對治療反應(yīng)不佳。在其余的16名判定為穩(wěn)定的患者群中，其中仍有5例(11%)的CT灌注結(jié)果為血流量、血容量、達(dá)峰時(shí)間、滲透率均減少；在分類為病情有緩解的患者群中，有11例(24.4%)血流量和血容量下降了。當(dāng)然這也不能說明這兩者不相關(guān)，這僅僅說明在化療早期，可能CT灌注對腫瘤的變化更為敏感，單純依靠解剖的RECIST標(biāo)準(zhǔn)是不能夠準(zhǔn)確評估治療的療效的，必須結(jié)合能對腫瘤進(jìn)行血流動力學(xué)功能評價(jià)，才能更加準(zhǔn)確全面。在早期階段，監(jiān)測生物學(xué)活動的細(xì)微的差別是不能用宏觀的RECIST方法的，這也說明了他在腫瘤大小方面的局限性。因此，在治療開始后的很短的時(shí)間內(nèi)，結(jié)合CT灌注可能對臨床更有幫助，而不是傳統(tǒng)的單一依靠RECIST大小進(jìn)行評估。

即使部分不完善，本研究的結(jié)果可以在目前情況下仍然有提示意義，未來的研究可能會從評估較大的樣本或使用更為復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)方法方面更加改進(jìn)，可使CT灌注成像能更精確的預(yù)測治療結(jié)果。本研究還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很大的變化灌注CT測量的后處理，這與以往的文獻(xiàn)報(bào)道類似。 Bellomi等[14]發(fā)現(xiàn)直腸癌放療化療后的CT灌注的血流量，血容量和滲透性明顯降低。Sahani等[15]發(fā)現(xiàn)腫瘤在放療化療后的CT灌注的血流量降低，而平均通過時(shí)間增加了，但是血容量和通透性無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

CT灌注參數(shù)的改變與化療藥物的用法、治療和灌注成像的間隔時(shí)間有關(guān)。病理對照研究發(fā)現(xiàn)，化療早期病灶灌注改變與毛細(xì)血管的減少有關(guān)，后期與少血供的纖維組織形成有關(guān)。因此說明CT灌注成像在肺癌化療療效預(yù)測及評價(jià)方面有重要的研究價(jià)值。肺癌化療患者CT灌注參數(shù)值有改變，BV、BF值的變化與腫瘤化療療效有明顯的相關(guān)性。肺癌患者化療前、后CT灌注值的變化對化療療效評估有一定作用。

總之通過CT灌注參數(shù)的變化，我們可以監(jiān)測晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療療效，對患者的個(gè)性化治療和預(yù)后評估起到了一定的作用。隨著CT灌注成像研究的進(jìn)一步深入，其臨床價(jià)值會得到更充分的體現(xiàn)。

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(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-06-19修回日期 2014-09-25)

中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)02-0177-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.007

通訊作者：舒圣捷

基金項(xiàng)目：黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題(編號：2013162)
作者單位：150086 黑龍江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院(舒圣捷，王全，周航，劉白鷺，李大慶，李里，婁閣，王梓鵬)；150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(舒圣捷，劉白鷺，李大慶，李里，婁閣，王梓鵬)；150086 黑龍江省醫(yī)院(王全，周航)