西維來(lái)司對(duì)中重度急性呼吸窘迫綜合征患者肺血管內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層作用的臨床研究

王宇輝，葉八寧，施賢清

（貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴陽(yáng)550002）

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是指肺內(nèi)、外嚴(yán)重疾病導(dǎo)致臨床上以進(jìn)行性呼吸窘迫和難治性低氧血癥為臨床特征的急性呼吸衰竭綜合征［1］。盡管隨著各種肺保護(hù)性通氣策略觀念的更新，治療效果已經(jīng)有了較大改善［2］，但重癥ARDS患者的病死率仍然居高不下［3］，而臨床生存患者也可能患有肺纖維化、呼吸功能減退等后遺癥，影響生活質(zhì)量［4］。因此，ARDS的治療仍然是目前呼吸及危重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，但目前針對(duì)ARDS的治療主要以機(jī)械通氣、液體管理等方面為主，尚缺乏被廣泛接受的藥物治療方案［5］。近年研究血管內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層（EGL）是肺血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的重要保護(hù)性結(jié)構(gòu)，在該結(jié)構(gòu)被破壞時(shí)可導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮功能損害、通透性增強(qiáng)，肺間質(zhì)及肺泡腔內(nèi)富含蛋白及炎性細(xì)胞的滲漏增加，最終造成ARDS的發(fā)生［6］。本研究擬通過(guò)中重度ARDS患者應(yīng)用中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑西維來(lái)司，探討西維來(lái)司對(duì)肺血管EGL的作用，以及對(duì)ARDS患者的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一 般 資 料 納 入2012年6月 至2014年6月 入 住 本 院ICU 的中重度ARDS患者［根據(jù)2012年柏林定義，分級(jí)為接受機(jī)械通氣，呼氣末正壓通氣（PEEP）＞10 mm Hg、氧合指數(shù)小于200mm Hg］，所有患者均需呼吸機(jī)輔助呼吸。排除存在各種慢性呼吸衰竭及心功能衰竭，以及納入后72h內(nèi)死亡的患者。以隨機(jī)數(shù)字表法將納入病例隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組各40例，最終共納入80 例患者，年齡22～68 歲，體質(zhì)量35～75kg。兩組患者年齡、體質(zhì)量及入ICU 時(shí)急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案由貴州省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者在納入后分別予以機(jī)械通氣、抗感染、液體治療等基礎(chǔ)上，治療組給予西維來(lái)司0.2mg·h-1·kg-1靜脈持續(xù)泵入，連續(xù)使用72h；對(duì)照組在同時(shí)間給予等量生理鹽水泵入。所有藥物由專(zhuān)人配制后密閉交由治療護(hù)士給藥，并由另外專(zhuān)門(mén)記錄人員對(duì)所有納入患者實(shí)驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行記錄。

1.2.2 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 所有患者分別在入ICU 時(shí)，24、72h時(shí)監(jiān)測(cè)血?dú)夥治?；通過(guò)脈波指示持續(xù)心排血量（PICCO）監(jiān)測(cè)心排指數(shù)（CI）、血管外肺水指數(shù)（EVLWI）及肺血管通透性指數(shù)（PVPI）；并在各時(shí)間點(diǎn)留取血標(biāo)本檢測(cè)彈性蛋白酶（NE）、硫酸乙酰肝素（HS）、黏結(jié)蛋白聚糖-1（Syndecan-1）水平；并留取肺泡灌洗液（Balf）檢測(cè)Balf-NE、清蛋白（Balf-ALB）水平。統(tǒng)計(jì)兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU 時(shí)間、住院時(shí)間及90d病死率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，兩組間樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血?dú)夥治黾癙ICCO 監(jiān)測(cè)結(jié)果比較 在入ICU時(shí)，兩組間各血?dú)夥治黾癙ICCO 監(jiān)測(cè)結(jié)果均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在24h時(shí)與對(duì)照組比較，治療組氧合指數(shù)顯著增加（P＜0.05），EVLWI及PVPI水平顯著降低（P＜0.05）。在72h與對(duì)照組比較，治療組動(dòng)脈血氧分壓（PO2）、肺泡動(dòng)脈氧分壓差［P（A-a）DO2］、氧合指數(shù)顯著增加（P＜0.05），并且EVLWI及PVPI水平顯著降低（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血?dú)夥治黾癙ICCO 監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（±s）

表1 兩組患者血?dú)夥治黾癙ICCO 監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（±s）

項(xiàng)目 時(shí)間 治療組（n＝40） 對(duì)照組（n＝40）P PO2（mm Hg） 入住ICU 53.43±9.85 53.15±7.53 0.89 24h 60.84±5.82a 60.96±5.44a 0.92 72h 71.74±5.18＊ab 63.28±6.14ab ＜0.05 P（A-a）DO2（mm Hg） 入住ICU 237.98±67.54 248.35±53.34 0.45 24h 196.26±41.58a 199.18±26.67a 0.71 72h 165.63±22.88＊ab 174.59±13.34ab ＜0.05氧合指數(shù) 入住ICU 139.80±23.52 145.43±28.39 0.34 24h 168.86±17.93＊a 150.71±14.19 ＜0.05 72h 286.18±17.32＊ab 225.18±32.32ab ＜0.05 CI 入住ICU 3.25±0.68 3.15±0.84 0.56 24h 3.42±0.34 3.30±0.42 0.14 72h 3.37±0.42 3.31±0.43 0.55 EVLWI 入住ICU 9.86±1.89 9.65±2.13 0.65

續(xù)表1 兩組患者血?dú)夥治黾癙ICCO監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（±s）

續(xù)表1 兩組患者血?dú)夥治黾癙ICCO監(jiān)測(cè)結(jié)果比較（±s）

＊：P＜0.05，與對(duì)照組比較；a：P＜0.05，與入ICU 時(shí)比較；b：P＜0.05，與24h比較。

項(xiàng)目 時(shí)間 治療組（n＝40） 對(duì)照組（n＝40）P 24h 11.58±1.18＊a 12.20±1.24a ＜0.05 72h 7.90±1.02＊ab 8.52±1.04ab ＜0.05 PVPI 入住ICU 3.27±0.84 3.14±0.65 0.44 24h 3.39±0.45＊ 3.67±0.32a ＜0.05 72h 2.80±0.37＊ab 3.42±0.37ab ＜0.05

2.2 兩組患者血液及Balf檢測(cè)結(jié)果 在入ICU 時(shí)，兩組間各血液及Balf檢測(cè)結(jié)果均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在24 h時(shí)與對(duì)照組比較，治療組血漿NE、HS、Syndecan-1 及Balf-NE水平顯著降低（P＜0.05）。在72h與對(duì)照組比較，治療組NE、HS、Syndecan-1及Balf-NE、Balf-ALB水平顯著降低（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血液及Balf檢測(cè)結(jié)果（X＋s）

2.3 兩組患者臨床指標(biāo)比較 治療組機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU 時(shí)間、住院時(shí)間及90d病死率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床指標(biāo)

3 討 論

目前國(guó)外研究顯示EGL是位于全身所有血管腔內(nèi)的一層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由透明質(zhì)酸、Syndecan-1、磷脂酰肌醇聚糖-1（glypican-1）、HS、硫酸化軟骨素等物質(zhì)構(gòu)成［7］。EGL 的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以與血漿中的ALB等成分結(jié)合，形成內(nèi)皮表面被層（ESL），目前認(rèn)為ESL 可能是決定血管屏障功能的最主要結(jié)構(gòu)［8］。在ARDS中，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮屏障損害及通透性的增加，以及繼發(fā)的血漿成分滲漏進(jìn)入肺泡腔導(dǎo)致?lián)Q氣膜功能障礙是其最重要的病理、生理改變，而最新研究顯示EGL結(jié)構(gòu)的破壞很可能是導(dǎo)致ARDS患者肺毛細(xì)血管通透性增加的重要原因［9］。在炎性反應(yīng)等因素導(dǎo)致EGL結(jié)構(gòu)受到破壞時(shí)，原本受到EGL 覆蓋的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞直接暴露于高水平的炎癥因子環(huán)境中，促進(jìn)肺血管內(nèi)皮表面黏附分子釋放，以及循環(huán)活化的中性粒細(xì)胞黏附，損害內(nèi)皮細(xì)胞完整性，進(jìn)而導(dǎo)致局部炎癥瀑布樣反應(yīng)加重，血管滲漏［10］，在臨床上通過(guò)PICCO 等手段檢測(cè)時(shí)可出現(xiàn)血管通透性指數(shù)增加［11］，血管外肺水指數(shù)增加，并且與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)［12］。研究除嚴(yán)重的炎性反應(yīng)之外，感染、高容量、高血壓及ANP 增高等因素均可以導(dǎo)致EGL 完整性的損害［13］。在EGL結(jié)構(gòu)被破壞后，其中的HS、Syndecan-1等物質(zhì)可以以游離狀態(tài)存在于血液循環(huán)中，并被檢測(cè)到［14］。因此，血漿中HS及Syndecan-1水平可以間接的反應(yīng)全身EGL的損害程度。目前臨床上尚無(wú)針對(duì)以EGL作為靶點(diǎn)的特異性藥物治療。西維來(lái)司是一種人工合成的NE 抑制劑。目前研究顯示西維來(lái)司可以通過(guò)對(duì)嗜中性粒細(xì)胞NE的抑制，減少局部中性粒細(xì)胞聚集，減少中性粒細(xì)胞釋放的炎癥因子及趨化因子，從而降低局部炎性反應(yīng)，減輕肺損傷［15-16］。但西維來(lái)司的肺保護(hù)作用是否與EGL結(jié)構(gòu)有關(guān)目前未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

本研究顯示，在24、72h時(shí)與對(duì)照組比較，治療組血漿及Balf中NE水平顯著下降（P＜0.05），血漿HS及Syndecan-1水平也較對(duì)照組低（P＜0.05），提示在使用西維來(lái)司治療后，患者EGL降解程度明顯減輕，說(shuō)明西維來(lái)司可以抑制NE 的合成和釋放以及抑制其活性，從而進(jìn)一步減少ARDS時(shí)NE對(duì)EGL的破壞。兩組患者EVLWI，PVPI水平在24h時(shí)均較入ICU 時(shí)升高（P＜0.05），隨后在72h下降趨勢(shì)，但治療組在用藥后24h及72h時(shí)水平均比對(duì)照組低（P＜0.05），說(shuō)明早期應(yīng)用西維來(lái)司不能完全阻斷肺血管通透性增高過(guò)程，即使在使用后24h肺血管通透性仍有升高趨勢(shì)，但在24、72h治療組的肺血管通透性低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顯示西維來(lái)司對(duì)ARDS 肺血管通透性增加有一定改善作用。Balf-ALB變化也呈現(xiàn)先升高再下降的趨勢(shì)，但兩組間在24h差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而72h治療組顯著下降（P＜0.05），考慮可能與納入患者已經(jīng)存在ARDS，在用藥前患者肺血管通透性增加已經(jīng)較為明顯，ALB滲漏已經(jīng)較為嚴(yán)重，并且ALB半衰期較長(zhǎng)等因素有關(guān)。在24h時(shí)兩組患者氧分壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療組氧合指數(shù)治療組顯著提高（P＜0.05），考慮可能與患者在入院ICU 治療過(guò)程中通常會(huì)人為通過(guò)增加氧濃度、PEEP 等手段使患者氧分壓維持在60 mm Hg作用，故早期兩組患者氧分壓無(wú)明顯差異，但治療組氧合指數(shù)早期升高，說(shuō)明西維來(lái)司的保護(hù)作用在24h時(shí)就已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)。而療組氧分壓及氧合指數(shù)72h時(shí)均較對(duì)照組顯著提高（P＜0.05），結(jié)合血液及Balf檢測(cè)指標(biāo)分析顯示，西維來(lái)司在通過(guò)減輕EGL損害后，肺血管通透性逐漸減低，最終起到顯著改善氧合水平的作用。同時(shí)臨床指標(biāo)顯示，治療組機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU 時(shí)間、住院時(shí)間及90d病死率均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明西維來(lái)司在改善臨床癥狀同時(shí)對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后也有積極的影響。

綜上所述，NE抑制劑西維來(lái)司在中重度ARDS患者中具有顯著改善氧合水平作用，并且可以顯著降低患者機(jī)械通氣時(shí)間、住ICU 時(shí)間、住院時(shí)間及90d病死率。其保護(hù)作用可能與通過(guò)降低NE 的生成與活性，減少肺血管EGL 結(jié)構(gòu)的損害有關(guān)。

［1］ Ware LB，Matthay MA.The acute respiratory distress syndrome［J］.N Engl J Med，2000，342（18）：1334-1349.

［2］ 任惠龍，許紹發(fā)，耿萬(wàn)明.急性呼吸窘迫綜合征及其肺保護(hù)策略的進(jìn)展［J］.臨床肺科雜志，2015，20（1）：147-149，150.

［3］ Ranieri VM，Rubenfeld GD，Thompson BT，et al.Acute respiratory distress syndrome：the berlin definition［J］.JAMA，2012，307（23）：2526-2533.

［4］ Mansoor S，Afshar M，Barrett M，et al.Acute respiratory distress syndrome and outcomes after near hanging［J］.Am J Emerg Med，2014，33（3）：359-362.

［5］ Villar J，F(xiàn)ernández RL，Ambrós A，et al.A clinical classification of the acute respiratory distress syndrome for predicting outcome and guiding medicaltherapy［J］.Crit Care Med，2015，43（2）：346-353.

［6］ Yang Y，Schmidt EP.The endothelial glycocalyx：an important regulator of the pulmonary vascular barrier［J］.Tissue Barriers，2013，1（1）：23494.

［7］ Reitsma S，Slaaf DW，Vink H，et al.The endothelial glycocalyx：composition，functions，and visualization［J］.Pflugers Arch，2007，454（3）：345-359.

［8］ Massena S，Christoffersson G，Hjertstrom E，et al.A chemotactic gradient sequestered on endothelial heparan sulfate induces directional intraluminal crawling of neutrophils［J］.Blood，2010，116（11）：1924-1931.

［9］ Collins SR，Blank RS，Deatherage LS，et al.The endothelial glycocalyx：emerging concepts in pulmonary edema and acute lung injury［J］.Anesth Analg，2013，117（3）：664-674.

［10］ Schmidt EP，Yang Y，Janssen WJ，et al.The pulmonary endothelial glycocalyx regulates neutrophil adhesion and lung injury during experimental sepsis［J］.Nat Med，2012，18（8）：1217-1223.

［11］ 曹文理，孫洪濤.血管外肺水在ALI／ARDS 診斷及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值［J］.武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2014（5）：457-460.

［12］ 譚奕東.ARDS 患者氧合指數(shù)與血管外肺水對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值分析［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（36）：4953-4954.

［13］ Becker BF，Chappell D，Bruegger D，et al.Therapeutic strategies targeting the endothelial glycocalyx：acute deficits，but great potential［J］.Cardiovasc Res，2010，87（2）：300-310.

［14］ Steppan J，Hofer S，F(xiàn)unke B，et al.Sepsis and major abdominal surgery lead to flaking of the endothelial glycocalix［J］.J Surg Res，2011，165（1）：136-141.

［15］ Fujimura N，Obara H，Suda K，et al.Neutrophil elastase inhibitor improves survival rate after ischemia reperfusion injury caused by supravisceral aortic clamping in rats［J］.J Surg Res，2013，180（1）：e31-36.

［16］ Tao W，Miao QB，Zhu YB，et al.Inhaled neutrophil elastase inhibitor reduces oleic acid-induced acute lung injury in rats［J］.Pulm Pharmacol Ther，2012，25（1）：99-103.