普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤臨床療效及安全性觀察

蔣 震，刁慶春，陳德宇，李 杰，王 俊，簡(jiǎn)國(guó)江，張 潤(rùn)

（1.四川省瀘州市人民醫(yī)院皮膚科，四川瀘州646000；2.重慶市第一人民醫(yī)院皮膚科 404100；3.四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，四川瀘州646000）

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangiomas，IH）是一種嬰幼兒常見(jiàn)的良性腫瘤，有自愈性。部分嬰幼兒血管瘤因影響美觀、生理功能或形成潰瘍、遺留畸形或威脅患兒生命，需及時(shí)治療。2008年由léatuté-labrèze［1］首先報(bào)道用普萘洛爾治療IH，引起世界醫(yī)學(xué)關(guān)注。從2012年起，瀘州市人民醫(yī)院皮膚科、兒科聯(lián)合重慶市第一人民醫(yī)院皮膚科、四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科采用普萘洛爾對(duì)IH 患者進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：符合嬰幼兒血管瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能配合治療；療程不足6個(gè)月痊愈且無(wú)復(fù)發(fā)者；血管畸形；支氣管哮喘；心源性休克；心傳導(dǎo)阻滯（Ⅱ至Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯）；重度心力衰竭；竇性心動(dòng)過(guò)緩；過(guò)敏史；充血性心力衰竭；糖尿??；肺氣腫或非過(guò)敏性支氣管炎；肝功能不全；甲狀腺功能低下；雷諾綜合征或其他周圍血管疾?。荒I功能減退。最后收集到100例患者，男44例，女56例，年齡3～11個(gè)月，以完全隨機(jī)法分為治療組和對(duì)照組（每組50例）。兩組患兒在性別、月齡、體質(zhì)量、發(fā)病時(shí)間、病程、瘤體大小及分布等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組：予鹽酸普萘洛爾片劑（常州康普藥業(yè)有限公司），第1天0.25mg·kg-1·d-1，分3次口服（均于餐后服用），第2天0.50 mg·kg-1·d-1，第3天1.00 mg·kg-1·d-1，自第4天起2.00mg·kg-1·d-1；治療前5d住院監(jiān)測(cè)生命體征，記錄服藥前肝腎功，出院時(shí)詳細(xì)告知治療期間的各種注意事項(xiàng)及應(yīng)對(duì)方法；每周稱質(zhì)量調(diào)整劑量、復(fù)查心率，每月復(fù)查患兒心電圖、血常規(guī)、血糖、血壓、肝腎功能，監(jiān)測(cè)藥物治療不良反應(yīng)。觀察血管瘤體積變化并做記錄；根據(jù)病情調(diào)整療程，療程超過(guò)IH 增生期，皮損消退后規(guī)則減量停藥（減量時(shí)間2周，不計(jì)入療程）。無(wú)論用藥時(shí)間長(zhǎng)短，均隨訪時(shí)間12個(gè)月。治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)論證通過(guò)，所有患者均由監(jiān)護(hù)人簽署治療志愿書(shū)。對(duì)照組：不予治療，門診觀察隨訪12個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo) 瘤體大小：通過(guò)采用測(cè)量、彩超或MRI等動(dòng)態(tài)測(cè)量血管瘤大?。徊捎肁chauer［3］療效評(píng)定法，Ⅰ級(jí)：瘤體縮小小于25%，Ⅱ級(jí)：瘤體縮小26%～50%，Ⅲ級(jí)：瘤體縮小51%～75%，Ⅳ級(jí)：瘤體縮小大于75%；以Ⅲ、Ⅳ級(jí)為有效范圍［有效率＝（Ⅲ＋Ⅳ）／50×100%］。其他指標(biāo)：服藥前后心率、血糖、血壓、血常規(guī)、心電圖、肝腎功。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s表示，組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較、療效與治療時(shí)間關(guān)系 治療組與對(duì)照組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以時(shí)間（月份）為X 軸，療效為Y 軸，求得治療組Logistic 曲線方程：y≈1／（1＋16.214×0.663x），治療時(shí)間與療效正相關(guān)（r2＝0.967，P＜0.01），見(jiàn)表1、圖1。

圖1 兩組療效與治療時(shí)間關(guān)系圖

2.2 服藥前、服藥后1h心率比較 以單因素方差分析治療前治療組與對(duì)照組間心率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療期間治療組與對(duì)照組間總體心率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；以重復(fù)測(cè)量方差分析治療1～5d治療組與對(duì)照組間心率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 服藥前后餐后2h血糖比較 以單因素方差分析治療前治療組與對(duì)照組間血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療期間治療組與對(duì)照組間總體血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；以重復(fù)測(cè)量方差分析治療1～5d治療組與對(duì)照組間血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表1 兩組療效與治療時(shí)間

表2 兩組服藥前、服藥后1h心率比較（±s，次／min）

表2 兩組服藥前、服藥后1h心率比較（±s，次／min）

組別 治療前 1d 2d 3d 4d 5d 治療期間總體值治療組 138.74±6.91 131.42±5.87 125.96±5.58 121.96±7.36 125.50±5.43 122.76±6.75 123.53±7.50對(duì)照組 136.28±6.88 135.62±7.64 135.62±7.25 136.36±7.73 135.94±8.26 137.78±7.53 133.54±7.05

表3 兩組餐后2h血糖比較（±s，mmol／L）

表3 兩組餐后2h血糖比較（±s，mmol／L）

組別 治療前 1d 2d 3d 4d 5d 治療期間總體值治療組 5.68±0.53 5.71±0.53 5.64±0.46 5.72±0.44 5.6 6±0.50 5.69±0.52 5.70±0.51對(duì)照組 5.86±0.52 5.66±0.41 5.61±0.80 5.75±0.49 5.7 6±0.45 5.73±0.47 5.66±0.40

2.4 血壓、血常規(guī)、心電圖、肝腎功比較 治療組血壓、血常規(guī)、心電圖、肝腎功與對(duì)照組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

約有20%的嬰幼兒在出生后發(fā)生IH，其發(fā)病機(jī)制不明。IH 是一種良性疾病，可自行消退，但部分病例不能消退或消退不完全。IH 可能出現(xiàn)出血、感染或潰瘍；侵犯重要結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致毀容、功能障礙、影響生命功能等；伴血小板減小綜合征；合并高輸出量充血性心衰等并發(fā)癥。

自léatuté-labrèze以來(lái)，普萘洛爾被廣泛應(yīng)用于IH 的治療。一般認(rèn)為，普萘洛爾治療IH 的作用機(jī)制有收縮血管（早期）、抑制血管生長(zhǎng)（中期）、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡（晚期）3個(gè)方面：（1）收縮血管：普萘洛爾在治療IH 的24～48h即出現(xiàn)顏色變化、質(zhì)地變軟、瘤體縮小。普萘洛爾通過(guò)阻斷血管β受體，抑制心臟功能反射性興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮［4］。（2）抑制血管生長(zhǎng)：IH 的內(nèi)皮細(xì)胞呈單克隆系的表現(xiàn)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖、增多而形成［5］。血管內(nèi)皮因子（VEGF）與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）激活ERK／MAPK 通路而促進(jìn)血管生成，在IH 增生期的瘤體和血清中高表達(dá)，在消退期表達(dá)降低甚至不表達(dá)［6-7］，抑制VEGF與bFGF 在血管內(nèi)皮細(xì)胞或血管瘤干細(xì)胞中的表達(dá)，可顯著地抑制細(xì)胞分化與血管生成［5，8］。普萘洛爾能通過(guò)降低VEGF 和bFGF 水平來(lái)抑制IH 血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、分化，抑制IH 血管生長(zhǎng)［9-10］。（3）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡：凋亡導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量減少是IH 自行消退的主要原因。消退期血管瘤組織中凋亡水平較增殖期升高5倍，且至少1／3的凋亡細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞。普萘洛爾DMSO 溶液能降低血管內(nèi)皮細(xì)胞活性、抑制其增殖，并影響caspase等多種蛋白活性［11］，誘導(dǎo)包括毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞及胃癌細(xì)胞等多種細(xì)胞發(fā)生凋亡［12-14］。說(shuō)明普萘洛爾不僅能促使IH 血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，還可能促使進(jìn)入凋亡期。

本研究發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾治療IH 在12 個(gè)月隨訪時(shí)療效明顯高于對(duì)照組，且其療效隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增高。根據(jù)Logistic曲線計(jì)算快增期［（Ina-1.317）／b，（Ina＋1.317）／b］［15］，在3～7個(gè)月該時(shí)間范圍內(nèi)療效快速增長(zhǎng)，提示應(yīng)用普萘洛爾治療IH，當(dāng)其療程超過(guò)該范圍時(shí)，可能獲得較好療效。

由于普萘洛爾通過(guò)肝、腎代謝，可能會(huì)導(dǎo)致心率減慢、低血壓、心力衰竭、血小板減少，引起糖尿病患者血糖降低，且以2.00mg·kg-1·d-1劑量為超說(shuō)明書(shū)劑量用藥，因此，本研究對(duì)患兒心率、血壓、血糖、心電圖、血常規(guī)、肝腎功進(jìn)行觀察，期望能較全面的評(píng)價(jià)普萘洛爾治療IH 的安全性。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看，治療組心率降低（但并無(wú)臨床癥狀），但其他各項(xiàng)指標(biāo)兩組間均無(wú)差異，提示普萘洛爾治療IH 安全性較高。在本次臨床觀察中也未發(fā)現(xiàn)其他由普萘洛爾引起的不良反應(yīng)。

在對(duì)我國(guó)近年來(lái)以普萘洛爾治療IH 相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析的研究報(bào)導(dǎo)均指出［16-17］，口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表性血管瘤的療效明確，不良反應(yīng)少，較之糖皮質(zhì)激素、放射核素、激光療效及安全性方面優(yōu)越；普萘洛爾聯(lián)合常規(guī)治療則可以明顯提高療效，縮短療程，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。這與筆者的觀察結(jié)果是一致的。

國(guó)內(nèi)對(duì)普萘洛爾治療IH 的報(bào)道多僅限于臨床總體療效，觀察例數(shù)少，療程多靠臨床經(jīng)驗(yàn)估計(jì)，對(duì)不良反應(yīng)觀察較局限，一定程度上阻礙其臨床推廣。本次通過(guò)較大樣本的觀察，嚴(yán)格執(zhí)行入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，初步估算普萘洛爾治療IH 的療程，對(duì)普萘洛爾的不良反應(yīng)進(jìn)行了長(zhǎng)期觀察，對(duì)普萘洛爾治療IH 臨床用藥有一定的參考意義。

本研究不足之處在于僅觀察了時(shí)間與療效的關(guān)系，而在實(shí)際工作中影響療效的因素很多，筆者將進(jìn)一步尋找、擴(kuò)大觀察指標(biāo)，期望找到能更全面評(píng)估療效的方法。本研究觀察隨訪時(shí)間僅有12個(gè)月，對(duì)普萘洛爾治療IH 的遠(yuǎn)期效果未能作出評(píng)估，對(duì)普萘洛爾是否能提高IH 的治愈率未能進(jìn)行觀察?？傊?，普萘洛爾治療IH 療效明確，安全性高，建議療程7 個(gè)月以上。

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