2型糖尿病合并冠心病患者血糖波動與冠狀動脈病變的相關(guān)性研究＊

丁 林，呂肖鋒，武晉曉，張星光，程千鵬

（安徽醫(yī)科大學(xué)北京軍區(qū)總醫(yī)院臨床學(xué)院，北京100007）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種多因素相互作用導(dǎo)致的慢性流行病，其發(fā)病率逐年上升，已嚴(yán)重危害到人類的健康。DM 的慢性并發(fā)癥有許多免疫炎性因子參與其啟動、發(fā)生進展，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂，從而促進DM 合并大血管動脈粥樣硬化。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）簡稱冠心病，是2 型糖尿?。═2DM）的最常見并發(fā)癥，其發(fā)病率是同年齡非DM 患者的2～4倍，且嚴(yán)重影響到DM 的預(yù)后和生存率［1］。近年來，隨著動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（glucose monitoring system，CGMS）的應(yīng)用，血糖波動與DM 大血管并發(fā)癥的關(guān)系逐漸得到人們的重視。血糖波動獨立于糖化血紅蛋白（HbA1c）和餐后高血糖，能全面、真實地反映人體全天的血糖波動情況。本研究通過應(yīng)用CGMS評價患者血糖波動的情況，同時測定血漿高遷移率族蛋白B1（high mobility group proteins，HMGB1）及血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）水平，探討T2DM 患者合并LHD 患者與單純T2DM 患者血糖波動及血漿HMGB1、vWF 水平的差異，并分析其與LHD 病變的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2014年3月在安徽醫(yī)科大學(xué)北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM 患者80例。按照T2DM是否合并CHD分為T2DM合并CHD組（CHD＆DM 組，50例）和單純T2DM 組（DM 組，30例），其中CHD＆DM 組，男28例，女22例，平均年齡（61.73±4.36）歲，病程（5.95±0.90）年，體質(zhì)量指數(shù)（26.11±3.12）kg／m2，收縮壓（138±16）mm Hg，舒張壓（80±12）mm Hg，既往使用胰島素治療的占43.4%，他汀類藥物的應(yīng)用占63.3%；DM 組，男19例，女11 例，平均年齡（62.11±2.65）歲，病程（3.62±0.72）年，體質(zhì)量指數(shù)（25.74±3.05）kg／m2，收縮壓（127±18）mm Hg，舒張壓（79±11）mm Hg，既往使用胰島素治療的占36.6%，他汀類藥物的應(yīng)用占56.6%。兩組患者年齡、BMI、性別比例、收縮壓、舒張壓、胰島素及他汀類藥物的應(yīng)用情況的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：既往明確診斷為T2DM，且患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織WHO 制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；至少3個月內(nèi)未改變降糖方案；近1個月內(nèi)未發(fā)生急性心肌梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：T1DM、有甲狀腺疾病、嚴(yán)重感染及DM 急性并發(fā)癥、服用非甾體類藥物、服用維生素等抗氧化藥物、無心肝腎等重要臟器功能異常。本研究獲得安徽醫(yī)科大學(xué)北京軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入選者均簽署知情同意書，所有研究對象均無親緣關(guān)系。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者的一般資料：病程、性別、年齡、降糖用藥情況、降脂用藥情況、血壓（收縮壓／舒張壓）、身高、體質(zhì)量。入院當(dāng)天禁食12h后于次日清晨采集肘靜脈血約5mL，立即混勻并置于室溫靜置。新鮮標(biāo)本測定以下生化指標(biāo)：三酰甘油（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）等用全自動生化分析儀檢測，空腹胰島素（Fins）采用放射免疫法檢測，空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法檢測，糖化血紅蛋白（HbA1c）采用DiaSTAT 糖化血紅蛋白分析儀（美國Bio-Rad公司）測定。采用雅培安妥超越血糖儀（Optium Xceed）測定指端末梢毛細(xì)血管血糖。胰島素抵抗指數(shù)公式（HOMA-IR）＝［空腹血糖×空腹胰島素／22.5］［3］。采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法定量（ELISA）分別測定血漿vWF 及HMGB1的水平（試劑分別由上海研鑫生物科技有限公司和日本東京Shino-Test公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作）。

1.2.2 動態(tài)血糖監(jiān)測 所有患者于入院次日佩戴CGMS進行連續(xù)72h的動態(tài)血糖監(jiān)測。CGMS通過置于腹部皮下感應(yīng)探頭，每5min記錄患者組織間液葡萄糖濃度，全天自動記錄288個血糖值，以反映血糖的整體水平。CGMS評估參數(shù)：日內(nèi)平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）；日間血糖平均絕對差（absolute means of daily differences，MODD）；平均餐后血糖波動幅度（mean postprandial glucose excursion，MPPGE）；最大血糖波動幅度（largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）。

1.2.3 冠狀動脈造影 選擇性冠狀動脈造影是CHD 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”［4］。采用標(biāo)準(zhǔn)Judkins法對患者行右股動脈穿刺并選擇性的多體位左右冠狀動脈造影，取足位、頭位、水平后前位、左右前斜位等投照，按照WHO 標(biāo)準(zhǔn)［5］，伴1支或以上心外膜冠狀動脈狹窄大于或等于50%判定為合并CHD。具有豐富經(jīng)驗的心血管醫(yī)生對結(jié)果給予診斷和分析。采用Gensini評分標(biāo)準(zhǔn)對冠狀動脈造影結(jié)果進行評分［6］：無狹窄為0分，＜25%為1 分，25%～＜50%為2 分，50%～＜75%為4 分，75%～＜90%為8分，90%～99%為16分，100%為32分。根據(jù)病變節(jié)段不同，單處病變積分與系數(shù)乘積為病變部分評分。冠狀動脈病變的評分＝狹窄程度評分×病變部位評分，最終將所有病變評分相加即為Gensini積分，該積分值越高提示病變程度越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，各檢測數(shù)據(jù)均進行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗。計量資料呈正態(tài)分布者以±s表示，非正態(tài)分布者以中位數(shù)（四分位間距）表示，計數(shù)資料采用率表示。正態(tài)分布變量的兩組間差異比較采用兩樣本t檢驗，多組間差異性比較采用方差分析，兩組間率的比較采用χ2檢驗；非正態(tài)分布變量的兩組間差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗。相關(guān)性采用Pearson簡單相關(guān)分析及多元逐步回歸分析。方差齊性檢驗以P＞0.1為方差齊性標(biāo)準(zhǔn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料、動態(tài)血糖參數(shù)、vWF、HMGB1比較 兩組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG、HOMA-IR、HbA1c水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者病程的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.022），見表1。CHD＆DM 組MAGE、LAGE、MPPGE、MODD、vWF、HMGB1水平明顯高于DM 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2 CHD＆DM 組內(nèi)3組間血糖波動、vWF、HMGB1比較 根據(jù)Gensini評分將CHD＆DM 分為3 組，A 組（18 例）：1≤Gensini＜20 分；B（15 例）組：20≤Gensini＜40 分；C 組（17例）：Gensini≥40 分。其中A、B、C 3組Gensini評分差異均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。C 組及B 組的MAGE、LAGE、MPPGE、MODD、HMGB1、vWF水平較A 組高（P＜0.05），C組的水平較B組的高（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 Gensini評分影響因素Pearson相關(guān)分析及多元逐步回歸分析 以冠狀動脈Gensini評分為因變量，其他各指標(biāo)為自變量，行Pearson相關(guān)分析可見：Gensini評分與 MAGE、LAGE、MODD、MPPGE、vWF、HMGB1、年齡、TC 呈正相關(guān)（r＝0.267、0.341、0.533、0.529、0.635、0.691、0.226、0.106，P＜0.05）。分別以vWF、HMGB1為因變量，其他各指標(biāo)為自變量行Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示：MAGE、LAGE、MPPGE、MODD 與vWF呈正相關(guān)（r＝0.587、0.428、0.319、0.653，P＜0.05）；MAGE、MODD 與HMGB1 呈正相關(guān)（r＝0.691、0.527，P＜0.05）。以Gensini評分為因變量，其他各指標(biāo)為自變量行多元逐步回歸分析得回歸方程：Gensini 評分＝342.865＋35.117MAGE＋14.821HMGB1＋7.927vWF。

表1 兩組一般資料的比較（±s）

表1 兩組一般資料的比較（±s）

項目 CHD＆DM 組（n＝50） DM 組（n＝30）HDL-C（mmol／L）1.13±0.32 1.21±0.19 LDL-C（mmol／L） 2.76±0.87 2.61±0.23 TG（mmol／L） 1.36±0.32 1.28±0.16 TC（mmol／L） 4.62±1.07 5.41±1.24 HOMA-IR 3.67±0.41 3.26±0.68 HbA1c（%） 9.07±0.21 8.76±0.14 FPG（mmol／L）7.3±1.8 7.6±2.4

表2 兩組患者血糖波動及各試驗指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者血糖波動及各試驗指標(biāo)的比較（±s）

-：此項無數(shù)據(jù)。

項目 CHD＆DM 組（n＝50） DM 組（n＝30）MAGE（mmol／L）5.01±1.27 3.46±1.41 LAGE（mmol／L） 6.23±1.38 5.37±1.43 MPPGE（mmol／L） 3.42±1.35 2.37±0.68 MODD（mmol／L） 2.35±1.48 1.29±0.58 HMGB1（ng／ml） 8.64±1.86 7.01±2.16 vWF（%） 128.72±3.26 95.32±0.72 Gensini評分（分）66.00±42.00 -

3 討 論

既往許多大型的流行病學(xué)研究證實HbA1c是反映血糖控制良好的主要指標(biāo)和糖尿病慢性并發(fā)癥預(yù)測因子，然而英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）［7］提出：即使HbA1c控制達標(biāo)，也未能顯著降低大血管并發(fā)癥的風(fēng)險。以往臨床上通過每日多次采集指端末梢血糖來評價血糖的波動性，但該方法在評價全天血糖波動上有明顯的局限性。CGMS彌補了這些不足，能夠發(fā)現(xiàn)高血糖狀態(tài)持續(xù)時間及峰值、夜間無癥狀低血糖、黎明現(xiàn)象。

炎癥在內(nèi)皮系統(tǒng)異常的動脈壁發(fā)展到動脈粥樣硬化的過程中扮演著重要作用，T2DM 是一種亞臨床慢性低度炎癥疾病，炎癥可能是T2DM 和CHD 中的共同通路［8］。一項Goto Kakizaki（GK）鼠的研究發(fā)現(xiàn)，餐后血糖的持續(xù)性波動較穩(wěn)定性高血糖更容易增加炎性反應(yīng)，促進動脈粥樣硬化［9］。HMGB1作為一種晚期炎性反應(yīng)介質(zhì)，通過與配體結(jié)合并激活NF-κB及MAPKs途徑，參與炎性反應(yīng)。HMGB1還可直接在體外刺激產(chǎn)生C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）等，這些炎癥因子反過來進一步刺激HMGB1 的生成，從而不斷放大炎癥效應(yīng)［10］。

vWF是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白。Mccarty等［11］提出vWF水平可反映內(nèi)皮細(xì)胞的受損情況。vWF參與動脈粥樣硬化的機制可能是：當(dāng)血管內(nèi)皮受損傷時，內(nèi)皮細(xì)胞中vWF釋放入血液中，介導(dǎo)血小板與內(nèi)皮下膠原纖維的黏附，激活血小板、刺激血管壁平滑肌細(xì)胞增生，使血管管腔狹窄進一步加重［12］。

本研究顯示，CHD＆DM組患者的vWF、HMGB1、MAGE、LAGE、MPPGE、MODD 水平較DM 組明顯升高（P＜0.05），提示CHD＆DM 組患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)、內(nèi)皮損傷更嚴(yán)重，血糖波動的幅度更劇烈。另外，相關(guān)分析顯示CHD＆DM 組Gensini評分與MAGE、LAGE、MODD、MPPGE呈正相關(guān)，而與HbA1c無相關(guān)性，考慮波動性高血糖比持續(xù)性高血糖更促進動脈粥樣硬化，與以往研究結(jié)論相符。通過多元回歸分析顯示與Gensini評分具有最強相關(guān)性的變量因素是MAGE、vWF、HMGB1且最終進入回歸方程，因此MAGE 的水平可作為預(yù)測CHD 病變程度的一個顯著的因素，HMGB1、vWF的水平可反映CHD 病變的嚴(yán)重程度。雖然相關(guān)分析顯示LAGE、MODD、MPPGE 與Gensini評分有一定的相關(guān)性，但最終未能進入回歸方程，考慮以上指標(biāo)雖然與血糖波動有關(guān)，但其不能全面反映全天的血糖情況。以Gensini評分將患者分為A、B、C 3組，通過比較可見評分越高，血糖波動、vWF、HMGB1的水平依次增高（P＜0.05）。因此，冠狀動脈病變越嚴(yán)重，血糖波動的幅度及頻次、炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮受損程度更嚴(yán)重。分別以vWF 及HMGB1 為因變量行簡單相關(guān)分析得出：血糖波動與vWF及HMGB1均有相關(guān)性，從這一層意義上來說，血糖波動是糖尿病患者體內(nèi)炎性反應(yīng)不可或缺的因素，可能是產(chǎn)生了大量氧自由基、活性氧，通過氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮，誘導(dǎo)NF-κB等信號通路激活內(nèi)皮細(xì)胞表達炎癥因子，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展［13］。

本研究表明血糖持續(xù)性異常波動對T2DM 合并CHD 有一定的影響。因此，針對血糖波動的危害性，在臨床治療的策略上不僅要控制糖尿病患者的HbA1c、空腹血糖、餐后血糖的水平，還要兼顧到血糖波動的頻次及幅度。通過合理治療，全面精細(xì)地控制患者的血糖，避免血糖頻繁波動，從而延緩DM患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，提高其生活質(zhì)量，降低病死率。

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