替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的療效和安全性觀察

許維忠　劉　俊　陳金國　張　軍

作者單位： 239000　安徽醫(yī)科大學滁州臨床學院心內(nèi)科

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替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的療效和安全性觀察

許維忠劉俊陳金國張軍

作者單位： 239000安徽醫(yī)科大學滁州臨床學院心內(nèi)科

[摘要]目的通過對接受經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)的急性冠脈綜合征患者采用抗血小板藥物替格瑞洛和氯吡格雷治療后，觀察兩種藥物對血小板聚集抑制程度和產(chǎn)生的不良心血管事件及不良反應(yīng)，來分析替格瑞洛療效和安全性。方法采用前瞻性研究，對2013年3月至2014年3月就診的擬診“冠心病”的患者，根據(jù)臨床癥狀，結(jié)合心電圖、冠脈造影及生化檢查，確診急性冠脈綜合征并接受PCI患者101例為研究對象。隨機分為對照組53例，試驗組48例，兩組均與阿司匹林聯(lián)合，前者接受氯吡格雷(負荷量300 mg，維持量75 mg，1次/d)治療，后者接受替格瑞洛(負荷量180 mg，維持量90 mg，2次/d)。以5 μmol/L的二磷酸腺苷為誘導(dǎo)劑，通過光學比濁法測定用藥前和用藥1周后血小板最大聚集率，并隨訪3個月，比較兩組的血小板聚集率、不良心血管事件和不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果對照組和試驗組比較，在一般資料無差異的情況下，前者總不良事件發(fā)生率高于后者[9(16.98%) vs 2(4.17%)，P=0.039,OR=4.705,95%CI(0.962-23)]；對照組和試驗組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義[13(24.53%) vs 14(29.17%)，P=0.599,OR=0.789,95%CI(0.327-1.908)]，但出血比例對照組低于試驗組[1(1.89%) vs 7(14.58%)，P=0.047,OR=0.113,95%CI(0.013-0.952)]；抗血小板聚集試驗組優(yōu)于對照組[(32.45±9.05) vs (36.504±10.59),P=0.02,95%CI(0.17-7.93)]。結(jié)論替格瑞洛較氯吡格雷能減少心血管不良事件的發(fā)生率，且有更強的抗血小板聚集作用，但有增加出血的風險。

[關(guān)鍵詞]替格瑞洛；氯吡格雷；急性冠脈綜合征

在我國，隨著人民生活水平和結(jié)構(gòu)的改變，冠心病的患病率、發(fā)病率及病死率呈上升趨勢。在對急性冠脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)的雙聯(lián)抗血小板治療中，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合是臨床最常用的治療方案。新藥替格瑞洛(ticagrelor)是一種與氯吡格雷作用機制不同的新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，國外文獻已有就替格瑞洛對比氯吡格雷在雙聯(lián)抗血小板方面的研究，但國內(nèi)鮮有替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林在雙聯(lián)抗血小板方面的研究。本研究采用光學比濁法進行血小板聚集試驗和3個月的隨訪觀察不良心血管事件和不良反應(yīng)發(fā)生率來比較兩組藥物的臨床療效和安全性?，F(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1研究對象采用前瞻性研究，根據(jù)臨床癥狀，結(jié)合心電圖、冠脈造影及生化檢查，對2013年3月至2014年3月就診于滁州市醫(yī)院確診“急性冠脈綜合征”并接受PCI患者101例為研究對象，隨機分為對照組53例，試驗組48例。

1.2入選標準和排除標準

1.2.1入選標準 ① 年齡35～85歲之間；②符合中華醫(yī)學會2010年急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI)診斷和治療指南、2007年不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina，UA)及非ST段抬高型心肌梗死( non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI)診斷和治療指南的診斷標準;③ 符合中華醫(yī)學會2012中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南。

1.2.2UA及NSTEMI診斷標準靜息性心絞痛持續(xù)時間通常在20分鐘以上，初發(fā)心絞痛疼痛分級在III級以上;既往有心絞痛病史，近 1個月內(nèi)心絞痛惡化加重(心絞痛分級至少增加 1級，或至少達到III級)，靜息心電圖可出現(xiàn)2個或更多的相鄰導(dǎo)聯(lián) ST 段下移0.lmV，發(fā)作時記錄到一過性ST段改變，NSTEMI部分還會出現(xiàn)異常Q波；心肌損傷標志物可超過正常值上限。STEMI的診斷標準：心肌缺血癥狀，心電圖ST段的抬高、左束支傳導(dǎo)阻滯和病理性Q波，影像學證據(jù)顯示新的心肌活力喪失或區(qū)域性室壁運動異常；心臟生物標志物(最好是肌鈣蛋白)增高或增高后降低，有大于1次數(shù)值超過參考值上限的99百分位。

1.2.3排除標準①對抗血小板藥物過敏或不能耐受，血小板<100×109或>450×109；②有慢性血液系統(tǒng)疾病或自身免疫性疾病，合并有肺心病、風心病、心肌病，惡性腫瘤；③目前有活動性消化性潰瘍或有上消化道穿孔史者，近期有外傷或外科手術(shù)史，既往有顱內(nèi)出血或腦梗死史；④嚴重心力衰竭(NYHA IV級)，嚴重的肝腎功能不全者；⑤在近1個月內(nèi)接受抗凝、溶栓治療或正在使用血小板膜糖蛋白復(fù)合物(GPIIb/IIIa)受體拮抗劑及其他抗血小板藥物者。

1.3研究方法

1.3.1一般資料的搜集凡入選患者入院后均作相應(yīng)體檢和病史的采集，如年齡、病史，并進行相關(guān)的常規(guī)檢查，如腎功能、血小板計數(shù)及血小板聚集率(光學比濁法)、凝血功能、Grace風險評分，所有研究對象均行冠脈造影檢查(Judkins法)，記錄病變支數(shù)并計算Gensini積分。

1.3.2治療方法冠脈造影檢查提示病變血管狹窄程度≥70%予以行冠脈支架植入。對研究對象均采用雙抗、擴管、調(diào)脂等治療，對照組首次負荷量氯吡格雷300 mg，1次/d，維持量75 mg，1次/d，聯(lián)合阿司匹林100 mg，1次/d；試驗組首次負荷量替格瑞洛180 mg，1次/d，維持量90 mg，1次/d，聯(lián)合阿司匹林100 mg，1次/d。冠脈造影檢查前阿司匹林負荷量均為300 mg。

1.3.3試驗和隨訪對研究對象經(jīng)PCI并接受雙抗治療1周后均復(fù)查血小板最大聚集率，統(tǒng)計兩組血小板最大聚集抑制率及≤10%的病例數(shù)；對兩組患者進行3個月隨訪，記錄所發(fā)生不良心血管事件的病例數(shù)和所產(chǎn)生的不良反應(yīng)病例數(shù)。不良心血管事件包括死亡、心肌梗死、再發(fā)心絞痛、心力衰竭；不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(腹痛、惡心、嘔吐等)、出血(輕微出血、中重度出血含顱內(nèi)出血)、皮疹、呼吸困難等。

2結(jié)果

2.1一般資料的比較入選的101例患者中對照組和試驗組在年齡、性別、病史、尿酸、肌酐、血小板聚集率基線值、凝血功能、Grace風險評分、冠脈病變支數(shù)及Gensini積分無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。詳見表1。

2.2不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率的比較對照組總不良事件發(fā)生率高于試驗組[9(16.98%) vs 2(4.17%),P=0.039,OR=4.705,95%CI(0.962~23)]；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[13(24.53%) vs 14(29.17%) ,P=0.599,OR=0.789,95%CI(0.327~1.908)]，但是在出血比例上對照組低于試驗組[1(1.89%) vs 7(14.58%) ,P=0.047,OR=0.113,95%CI(0.013~0.952)]。詳見表2。

2.3抑制血小板聚集功能的比較在抗血小板聚集方面，試驗組優(yōu)于對照組[32.45±9.05 vs 36.50±10.59,P=0.02,SED=1.96,95%CI(0.17~7.93)]，其次在藥物抵抗方面對照組差于試驗組[11(20.75%) vs 3(6.25%),P=0.035,OR=3.93,95%CI(1.02~15.07)]。詳見表3。

表1　兩組對象一般資料比較

表2　兩組對象心血管不良事件發(fā)生率及不良反應(yīng)的比較[例(%)]

注：*采用Fisher確切概率法

表3 　兩組對象抗血小板治療1周后對血小板聚集影響的比較

注：*秩和檢驗

3討論

血栓的形成是ACS(不穩(wěn)定性心絞痛，ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死)的重要病理生理基礎(chǔ)。二磷酸腺苷(ADP)、血栓烷2(TXA2)等在血小板聚集中起著重要的作用。因此，抗血小板治療貫穿了ACS治療的始終。2011年7月替格瑞洛由美國FDA批準上市，給抗血小板治療增添了一個新的面孔。

替格瑞洛與氯吡格雷均是ADP受體P2Y12抑制劑，但兩者的藥理機制不同，替格瑞洛是新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，為選擇、可逆性P2Y12受體抑制劑，無需肝藥酶代謝激活[1,2]。氯吡格雷是一種噻吩并吡啶類抗血小板藥物，由CYP450酶氧化水解成活性代謝產(chǎn)物選擇性地、不可逆與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)的ADP受體結(jié)合而抑制血小板的聚集。在近幾年的臨床應(yīng)用中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雖顯著降低了不良心臟事件的發(fā)生率，但仍有一部分患者出現(xiàn)阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗[3,4]。在Varenhorst等[5]的研究中也發(fā)現(xiàn)替格瑞洛對抑制血小板聚集的作用優(yōu)于氯吡格雷，并在聯(lián)合阿司匹林抗血小板臨床應(yīng)用中較之氯吡格雷起效更快，更能降低心臟不良事件的發(fā)生率。

本研究通過隨機分為試驗組和對照組。試驗組予以替格瑞洛(負荷量180 mg，維持量90 mg，2次/d)，對照組氯吡格雷(負荷量300 mg，維持量75 mg，1次/d)，并于1周后測定血小板聚集率，血小板聚集抑制試驗組優(yōu)于對照組，并有較低的抵抗，這與國外文獻一致[5-8]。

在如何衡量抗血小板藥物對血小板聚集抑制程度的差異，以往的國內(nèi)、外臨床試驗研究中多采取光學比濁法來進行血小板聚集功能試驗作為比較藥物抑制血小板聚集和反應(yīng)的程度[9]，并觀察抗血小板藥物對血小板聚集抑制的強度。對于藥物的抵抗定義可用藥一周后血小板聚集抑制率小于10%的視為藥物抵抗[10]。

氯吡格雷對血小板聚集抑制低于替格瑞洛可能有以下因素：首先調(diào)控該過程的P糖蛋白編碼基因ABCBI CI3435T多態(tài)性可影響氯吡格雷的外排；其次氯吡格雷還需經(jīng)細胞色素P450酶(CYP2C 19與CYP3A5)兩步代謝活化，而替格瑞洛是直接的P2Y12受體拮抗劑，無需代謝活化而迅速起效；再者與肝臟細胞色素3A4活性，CYP3A5、P450、P2Y12等基因多樣性存在相關(guān)[11,12]。

替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，在臨床應(yīng)用時間較短，對于ACS患者的預(yù)期效果的研究也相對較少，且由于地域的差別研究的結(jié)果很難有統(tǒng)一。本研究隨訪中發(fā)現(xiàn)，試驗組不良事件的發(fā)生率低于對照組，而出血并發(fā)癥高于對照組，在Mahaffey等[13]和Verdoia等[15]的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛能夠減少心血管不良事件的發(fā)生率，和本研究一致。但在出血發(fā)生率的研究各有不同的結(jié)果，在Kotsia等[14]研究中發(fā)現(xiàn)替格瑞洛和氯吡格雷使用中出現(xiàn)的出血并發(fā)癥兩者并無統(tǒng)計學的差異，Verdoia等[15]的薈萃分析中替格瑞洛與氯吡格雷心血管不良事件前者優(yōu)于后者，但出血并發(fā)癥方差異無統(tǒng)計學，可是在James等[16]的研究中發(fā)現(xiàn)替格瑞洛能夠增加出血的風險，并且在Alexopoulos等[17]的研究中發(fā)現(xiàn)由替格瑞洛替換氯吡格雷治療減少不良心血管事件，但增加出血的風險。

在對ACS患者抗血小板維持治療中出現(xiàn)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成是造成ACS患者預(yù)后不良的原因，故保護心肌減少心肌梗死范圍也是減少不良事件發(fā)生的條件。在Nanhwan等[18]研究中替格瑞洛通過上調(diào)一氧化氮合酶和COX2增加腺苷效應(yīng)而防止心臟缺血再灌注損傷，減少心肌梗死范圍。對于試驗組和對照組出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)、皮疹，兩組無差異。本研究中雖然隨訪替格瑞洛組出現(xiàn)呼吸困難癥狀，但均未影響患者正常的生活，停藥后均自動緩解，呼吸困難可能與腺苷水平和P2Y12受體以及COX2有關(guān)[19]。

如何評價和選擇抗血小板藥物，規(guī)避治療風險，合理個體化治療仍是難點及熱點。新型抗血小板藥物替格瑞洛進入臨床較短，故沒有大量的臨床研究數(shù)據(jù)，很難在預(yù)期上有統(tǒng)一的共識，因此還有待于我們進一步研究。本研究是基于單中心，受區(qū)域和標本量的限制，結(jié)果可能存在著誤差，這也可能導(dǎo)致研究的結(jié)果和其他研究存在著不同之處。

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(2014-06-10收稿2014-08-21修回)

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Observation of efficacy and safety of ticagrelor in treating acute coronary syndrome

XuWeizhong,LiuJun,ChenJinguo,etal

ChuzhouClinicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity,Chuzhou239000,China

[Abstract]ObjectiveToanalyzetheefficiencyandsafetyofticagrelorthroughobservingtheeffectofanti-plateletdrugsticagrelorandclopidogrelonthedegreeofinhibitionofplateletaggregationandtheresultingadversecardiovasculareventsandadversereactionsinACSpatientsundergoingPCIafterthetreatment.MethodsAprospectivestudywasperformedonpatientswithsuspected"coronaryheartdisease"fromMarch, 2013toMarch, 2014inChuzhouCityHospital.Basedonclinicalsymptoms,combinedwithECG,coronaryangiographyandbiochemicaltests, 101casesofpatientsdiagnosedwithacutecoronarycomprehensivediseaseandunderwentPCIwererecruitedforthestudyandrandomlydividedintothecontrolgroupof53casesandtheexperimentalgroupof48cases.Thetwogroupsreceivedacombineduseofaspirin,andtheformerreceivedclopidogrel(loadingdoseof300mg,maintenancedose75mgqd)treatment,whilethelatteracceptedticagrelor(loadingdoseof180mg,maintenancedose90mgbid). 5μmol/LofADPwasusedasaninducer,themaximumplateletaggregationwasmeasuredbeforetreatmentandoneweekaftermedicationbylighttransmissionaggregometry(LTA),andallpatientswerefollowedupforthreemonths,thentheplateletaggregationrate,theoccurrencerateofadversecardiovasculareventsandadversereactionrateofthetwogroupswerecompared.ResultsWithnodifferenceinthecaseofgeneralinformation,theoccurrencerateoftotaladversecardiovasculareventsinthecontrolgroupwashigherthanthatintheexperimentalgroup[9 (16.98%)vs2 (4.17%), P=0.039,OR=4.705, 95% CI (0.962-23) ];theoveralladverseeventsdidnotdifferbetweenthetwogroups[13(24.53%)vs14(29.17%) , P=0.599, OR=0.789,95% CI (0.327-1.908) ];buttheproportionofbleedinginthecontrolgroupwaslowerthanthatintheexperimentalgroup[1(1.89%)vs7(14.58%) , P=0.047, OR=0.113, 95% CI (0.013-0.952)];Intermsofanti-plateletaggregation,theexperimentalgroupwasbetterthanthecontrolgroup[32.45±9.05vs36.50±10.59 , P=0.02, 95% CI (0.17-7.93)].ConclusionComparedtoclopidogrel,ticagrelorcanreducetheincidenceofcardiovascularevents,andthereisastrongerantiplateletaggregation,butthereisincreasedriskofbleeding.

[Keywords]Ticagrelor;Clopidogrel;Acutecoronarysyndrome

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.01.012

通信作者：劉俊，xuweizhong2012@163.com