我國兒童HLA-DQA1基因多態(tài)性與幽門螺桿菌感染關(guān)系的Meta分析

張鐵民，張?zhí)煺埽愩y蘋，朱紅俐，陳曉青

(　1.唐山鋼鐵集團(tuán)有限責(zé)任公司醫(yī)院兒科，河北 唐山 063000； 2.華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病

與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)科,河北 唐山 063000)

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論著

我國兒童HLA-DQA1基因多態(tài)性與幽門螺桿菌感染關(guān)系的Meta分析

張鐵民1，張?zhí)煺?※，陳銀蘋2，朱紅俐1，陳曉青1

(1.唐山鋼鐵集團(tuán)有限責(zé)任公司醫(yī)院兒科，河北 唐山 063000； 2.華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病

與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)科,河北 唐山 063000)

摘要：目的采用Meta分析的方法綜合評價(jià)中國兒童HLA-DQA1基因多態(tài)性與幽門螺桿菌(Hp)感染的關(guān)聯(lián)性。方法以“幽門螺桿菌”“HLA-DQA1”“基因多態(tài)性”“兒童”為檢索詞，從中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、清華同方(CNKI)系列數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed和Medline數(shù)據(jù)庫,全面檢索1995年1月至2015年1月國內(nèi)外正式刊物上公開發(fā)表的有關(guān)HLA-DQA1與中國兒童Hp感染的病例對照研究的文獻(xiàn)，應(yīng)用RevMan 5.0軟件對符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的研究以O(shè)R值作為效應(yīng)指標(biāo)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇相應(yīng)模型進(jìn)行綜合定量分析。結(jié)果符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共11項(xiàng)病例對照研究,共計(jì) Hp感染組445例和正常對照組317例。對11項(xiàng)研究中涉及較多的HLA-DQA1*0101,0102,0103,0104,0201,0301,0302,0401,0501,0601共10個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行了Meta分析。經(jīng)綜合分析:①HLA-DQA1*0103和HLA-DQA1*0301可能為中國兒童Hp感染的易患性基因OR合并及其95%CI 分別為1.77(1.18,2.64),P=0.005；1.80(1.09,2.98)，P=0.02；②HLA-DQA1*0104和HLA-DQA1*0302位點(diǎn)存在異質(zhì)性，按民族進(jìn)行亞組分析，結(jié)果為：對于HLA-DQA1*0104，HLA-DQA1*0302位點(diǎn)漢族組間無異質(zhì)性，而少數(shù)民族組仍有異質(zhì)性，亞組結(jié)果顯示，HLA-DQA1*0302可能是我國漢族兒童的保護(hù)基因[OR合并及其95%CI為0.50(0.26,0.98),P=0.040]；HLA-DQA1*0104可能是少數(shù)民族兒童感染易患基因[OR合并及其95%CI為2.15(2.13,3.77),P=0.007]；③換用模型對其進(jìn)行敏感性分析顯示，除HLA-DQA1*0104和HLA-DQA1*0301兩位點(diǎn)結(jié)論發(fā)生改變外，其余位點(diǎn)結(jié)論均未發(fā)生變化。而剔除小樣本后進(jìn)行敏感性分析顯示結(jié)論均未發(fā)生改變。敏感性分析結(jié)果表明結(jié)果較可靠。結(jié)論中國兒童Hp感染可能與HLA-DQA1*0103和HLA-DQA1*0301位點(diǎn)有關(guān)聯(lián)，未發(fā)現(xiàn)其余位點(diǎn)與感染有關(guān)。

關(guān)鍵詞：幽門螺桿菌感染；人類白細(xì)胞抗原Ⅱ；HLA-DQA1；基因多態(tài)性；Meta分析

目前研究證實(shí)慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等胃腸疾病及多種胃腸外疾病的發(fā)生、發(fā)展與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染有關(guān)[1]。不同人群中的Hp感染率不同，Hp感染后是否致病或所致疾病類型也不盡相同。我國是Hp高感染國家，兒童是Hp感染的高危期，許多研究者認(rèn)為可能與患者感染的Hp菌株的毒力高低有關(guān),有作者提出患者本身存在對Hp易患或抵抗的免疫遺傳因素,這會(huì)影響Hp感染過程，并導(dǎo)致不同的結(jié)局[2]。人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)作為一個(gè)與疾病關(guān)聯(lián)最為密切的基因復(fù)合體，決定著不同個(gè)體發(fā)生疾病的易患性。近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)[3-5]，HLA-Ⅱ類基因，尤其是HLA-DQ等位基因的型別與Hp感染結(jié)局相關(guān)，但存在較大的人種與地域差異。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用,有關(guān)HLA-Ⅱ類抗原中DQA1上各等位基因位點(diǎn)基因型與Hp感染的相關(guān)性研究日益增多,但研究結(jié)論不盡相同,甚至相反，且多數(shù)研究樣本量均較小。因此,有必要采用Meta分析方法進(jìn)行綜合評價(jià),以明確我國兒童HLA-DQA1基因多態(tài)性與Hp感染的關(guān)系,旨在提供Hp遺傳易患性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),以明確Hp與HLAⅡ類基因的關(guān)系,為進(jìn)一步研究Hp基因遺傳易患性提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1資料來源檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)和重慶維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、清華同方(CNKI)、PubMed及MEDLINE數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的以中國兒童為研究對象的相關(guān)文獻(xiàn),檢索詞包括：人類白細(xì)胞抗原(HLA)，DQA1,基因多態(tài)性(gene polymorphism)及幽門螺桿菌感染(Helicobacter pylori infection)，檢索時(shí)限為1995年1月至2015年1月。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)中國兒童Hp感染與HLA-DQA1基因多態(tài)性相關(guān)性的研究文獻(xiàn)，語種為漢語和英語；②研究設(shè)計(jì)類型為病例對照研究；③以 HLA-DQA1基因各多態(tài)性位點(diǎn)分布頻數(shù)或頻率為研究指標(biāo),且數(shù)據(jù)描述清楚；④研究對象為中國兒童(18歲以下)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無對照組的研究或是綜述性文獻(xiàn)；②所需數(shù)據(jù)描述不清；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，取其一。

1.3文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由兩位研究者按照上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),意見不一致時(shí)通過第三方達(dá)成一致。并由兩人獨(dú)立對原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行提取，包括：①第一作者及發(fā)表時(shí)間；②民族；③Hp感染診斷方法；④HLA-DQA1基因的檢測方法；⑤是否經(jīng)過H-W平衡檢驗(yàn)；⑥研究對象來源(病種)；⑦HLA-DQA1等位基因位點(diǎn)；⑧樣本例數(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)四格表中的基本數(shù)據(jù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析,按照Meta分析要求整理文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，用EXCEL建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息的電子文檔。以比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)作為Meta分析的綜合效應(yīng)指標(biāo)。先對納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，無異質(zhì)性選擇固定效應(yīng)模型；如果存在異質(zhì)性則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，作出森林圖。對存在異質(zhì)性的研究進(jìn)行亞組分析，以尋找異質(zhì)性來源。

1.5敏感性分析敏感性分析是檢查Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性的方法。本研究根據(jù)選用不同模型和剔除小樣本研究，比較敏感性分析前后OR合并的點(diǎn)值和區(qū)間估計(jì)的差異，若區(qū)間有重疊，變化不大表明結(jié)果較可靠。

1.6發(fā)表偏倚的評估采用SAS 8.0軟件對lnOR與SE(lnOR)做回歸分析(Egger′s test)可以檢驗(yàn)倒漏斗圖的對稱性，以回歸直線在Y軸上的截距a及其95%CI為漏斗形圖對稱性的評價(jià)指標(biāo)[6]。

2結(jié)果

2.1納入研究的文獻(xiàn)基本情況根據(jù)上述的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)篩選符合要求納入本次Meta分析的文獻(xiàn)有8篇，包括11項(xiàng)研究，均為有關(guān)中國兒童HLA-DQA1基因多態(tài)性與Hp感染關(guān)系的病例對照研究。累計(jì)Hp感染陽性者445例，Hp感染陰性者317例。在8篇文獻(xiàn)中,涉及較多的有HLA-DQA1*0101,0102,0103,0104,0201,0301,0302,0401，0501,0601 10個(gè)位點(diǎn)。見表1。

Hp：幽門螺桿菌；PCR-SSO:聚合酶鏈反應(yīng)-序列特異性寡核苷酸探針雜交法；PCR-SSP:聚合酶鏈反應(yīng)-序列特異性引物法

2.2異質(zhì)性檢驗(yàn)除有關(guān)DQA1*0104和*0302兩個(gè)位點(diǎn)的各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性(P=0.004，0.03)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其他位點(diǎn)的各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，故均采用固定效應(yīng)模型。見表2。

2.3Meta分析結(jié)果Hp感染組與對照組HLA-DQA1等位基因分布頻率Meta分析結(jié)果見表2。其中,HLA-DQA1*0103和HLA-DQA1*0301與Hp感染的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，OR合并及其95%CI分別為1.77(1.18，2.64)和1.80 (1.09，2.98),見圖1，2，未發(fā)現(xiàn)其余位點(diǎn)與感染有關(guān)。

2.4亞組分析異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，HLA-DQA1*0104和*0302均存在異質(zhì)性，而且異質(zhì)性較大，I2分別為67%和58%。為尋找其異質(zhì)性來源，按照漢族和少數(shù)民族進(jìn)行亞組分析,其結(jié)果如下：HLA-DQA1*0104、HLA-DQA1*0302位點(diǎn)，經(jīng)亞組分析后，各少數(shù)民族的研究間仍存在異質(zhì)性，兩位點(diǎn)有關(guān)漢族的各研究間均不存在異質(zhì)性，見圖3、4。另外，HLA-DQA1*0302位點(diǎn)經(jīng)亞組分析后，漢族組的OR合并及其95%CI為0.50(0.26，0.98),HLA-DQA1*0104位點(diǎn)，其他少數(shù)民族組的OR合并及其95%CI為2.15(1.23，3.77)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5敏感性分析①剔除小樣本的2項(xiàng)研究[11,14]后，各位點(diǎn)在剔除小樣本前后，OR合并及其95%CI相近，結(jié)論均未發(fā)生改變，表明結(jié)果較可靠。②換用模型結(jié)果表明：通過敏感性分析，除DQA1*0104和DQA1*0301兩位點(diǎn)結(jié)論發(fā)生改變，其他各位點(diǎn)均未改變，提示結(jié)果較穩(wěn)定。見表3。

2.6發(fā)表偏倚的評估除DQA1*0104外，其他DQA1各等位基因的報(bào)道結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，見表4。

表2　感染組和對照組HLA-DQA1等位基因分布頻率Meta分析結(jié)果

FEM：固定效應(yīng)模型；REM：隨機(jī)效應(yīng)模型

圖1　DQA1*0103位點(diǎn)Meta分析森林圖

圖2　DQA1*0301位點(diǎn)Meta分析森林圖

圖3　DQA1*0302位點(diǎn)按民族進(jìn)行亞組分析的森林圖

圖4　DQA1*0104位點(diǎn)按民族進(jìn)行亞組分析的森林圖

[OR合并(95%CI)]

表4　用Egger′s法(線性回歸法)分析各位點(diǎn)發(fā)表偏倚結(jié)果

3討論

Hp是世界上感染率最高的細(xì)菌之一，感染者中有>90%的是在兒童期獲得的[15]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，Hp感染在不同國家、地區(qū)及種族間的檢出率有很大差別[16]。多數(shù)研究認(rèn)為，不僅菌株的毒力強(qiáng)弱、地理環(huán)境、經(jīng)濟(jì)狀況等因素影響Hp感染過程，不同人群免疫遺傳因素也與Hp感染有關(guān)[17-18]。HLA是迄今所知最復(fù)雜的人類遺傳多態(tài)性系統(tǒng)，也是機(jī)體最重要的遺傳因素，HLA基因的多態(tài)性是調(diào)控人體特異性免疫應(yīng)答和決定疾病易患性個(gè)體差異的分子基礎(chǔ)，不同HLA基因型的個(gè)體對感染性病原體具有不同的易患性和抵抗性。關(guān)于HLAⅡ類基因與Hp感染關(guān)系的研究早在20世紀(jì)90年代就已開始但研究結(jié)果間存在明顯差別，并且我國的研究主要以小樣本居多，關(guān)于兒童的則相對較少，且結(jié)論不盡相同。在國內(nèi)的研究中發(fā)現(xiàn)某些位點(diǎn)與Hp感染有關(guān)，但在歐洲卻沒有得出相同的結(jié)論，即HLA等位基因系統(tǒng)的免疫遺傳機(jī)制不影響Hp感染的發(fā)生，或?qū)W洲人胃腸道消化性疾病的影響不是由于HLAⅡ類基因多態(tài)性對Hp感染的易患性不同導(dǎo)致的[19-20]。

因此本研究采用Meta分析的方法,綜合評價(jià)中國兒童HLA-DQA1基因多態(tài)性與Hp感染的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果顯示，DQA1*0103、*0301為易患基因，這與同樣以日本人群為研究對象的報(bào)道[21]DQA1*0301等位基因頻率在Hp陽性對照組明顯高于Hp陰性患者的結(jié)果一致。本研究在進(jìn)行Meta分析時(shí)，DQA1*0302、*0104兩基因位點(diǎn)結(jié)果存在異質(zhì)性，按照民族進(jìn)行亞組分析后，漢族兒童間的異質(zhì)性消失，而少數(shù)民族組仍存在，漢族兒童DQA1*0302與Hp的OR合并及其95%CI分別為0.50(0.26，0.98)，提示DQA1*0302可能為漢族的保護(hù)基因；在DQA1*0104位點(diǎn)表現(xiàn)是少數(shù)民族兒童感染的易患基因，OR合并及其95%CI分別為2.15(1.23,3.77)，說明不同民族是其產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。趙月華[13]對湖南長沙漢族正常人HLA-DQA1基因頻率與其他人群，如上海漢族、昆明彝族、美洲的墨西哥人、歐洲白人進(jìn)行了比較，提示不同地區(qū)、不同種族HLA-DQA1基因分布存在較大的差異，這可能是導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的主要原因。其次，在Hp感染中，其他免疫因素，如DR,DQ的某些基因座也起了一定的作用。第三，由于HLA基因具有高度多態(tài)性，某些HLA等位基因頻率較低,樣本量過小會(huì)造成結(jié)果不穩(wěn)定，對結(jié)果均有一定影響。因此,有必要擴(kuò)大樣本量并在多個(gè)不同種族、不同人群、不同區(qū)域進(jìn)行深入的研究。另外，與Hp感染有關(guān)的其他因素，如環(huán)境因素、菌株毒力、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、宿主行為習(xí)慣對研究結(jié)果會(huì)存在一定影響。

發(fā)表偏倚是影響Meta分析結(jié)果真實(shí)性的重要因素。這種偏倚是客觀存在，其識(shí)別可用Egger′s法(線性回歸法)[6]進(jìn)行檢驗(yàn),對lnOR與SE(lnOR)作回歸分析,如回歸直線在Y軸上的截距a的95%CI包含0，提示漏斗圖基本對稱，Meta分析結(jié)果受發(fā)表偏倚影響較小。

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Meta-analysis on Relationship between HLA-DQA1 Gene Polymorphism and Helicobacter Pylori Infection in Chinese ChildrenZHANGTie-min1，ZHANGTian-zhe2,CHENYin-ping2,ZHUHong-li1，CHENXiao-qing1. (1.DepartmentofPediatric,HospitalofTangshanSteelCompany,Tangshan063000,China;2.DivisionofEpidemiologyandHealthStatistics,SchoolofPublicHealth,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Abstract:ObjectiveTo assess the associations of HLA-DQA1 gene polymorphism with Helicobacter pylori(Hp) infection in Chinese children through meta-analysis.MethodsArticles published from 1995 to 2015 on the relationship between HLA-DQA1 gene polymorphism and Helicobacter pylori infection were searched from CBMdisc,CNKI database,VIP database,Wanfang database,Pubmed and Medline,using the searching terms of “Helicobacter pylori”“HLA-DQA1”“gene polymorphism”“children”,etc.The results were quantitatively analyzed by RevMan 5.0 software,the pooled odds ratio(OR) were calculated by choosing fixed effect model or random effect mode,according to the result of Heterogeneity test.ResultsA total of 445 children with Helicobacter pylori infection and 317 uninfected healthy controls were included from 11 studies.Meta-analysis were conducted in the following gene loci：HLA-DQA1*0101,0102,0103,0104,0201,0301,0302,0401,0501,0601.After comprehensive analysis:①HLA-DQA1 *0103 and HLA-DQA1*0301 alleles were the risk factors of Hp infection,the values of pooled odds ratio were 1.77(95%CI 1.18-2.64,P=0.005)and 1.80(95%CI 1.09-2.98,P=0.02)respectively.②Subgroup-analysis:the results of subgroup analyses based on nationality showed:for HLA-DQA1*0104 and HLA-DQA1*0302 no heterogeneity was observed in Han nationality group，but not in minority group as to HLA-DQA1*0302.In addition，statistical difference was found after subgroup analyses in the Han nationality group.HLA-DQA1*0302 alleles were the protection factors against Hp infection,and the values of pooled odds ratio were 0.50(95%CI 0.26-0.98,P=0.04).HLA-DQA1*0104 alleles were the susceptible factors against helicobacter pylori infection in the minorities,and the values of pooled odds ratio were 2.15(95%CI 2.13-3.77,P=0.007).③Sensitivity analysis：almost all the conclusions were not changed except for the DQA1*0104 and DQA1*0301 when changing statistical model,while sensitivity analysis did not change the conclusions after removing the small sample,showing that the results were reliable.ConclusionThe occurrence of Hp infection is associated with the gene polymorphism of HLA-DQA1*0103，*0301 in Chinese children,while no correlations with other loci are observed.

Key words:Helicobacter pylori infection; Human leukocyte antigenⅡ; HLA-DQA1; Gene polymorphism; Meta-analysis

收稿日期：2015-06-01修回日期：2015-08-24編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：唐山市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)項(xiàng)目(111302092a；12130294b)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.042

中圖分類號(hào)：R573

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)20-3759-05