基于藥物體系質(zhì)量評價模式的白芷質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)分析研究

孫雅姝　張璐　潘婷　溫靜　遲蕾　黃亞婷　李煥娟　孫道涵　姜艷艷　石任兵

基于藥物體系質(zhì)量評價模式的白芷質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)分析研究

孫雅姝張璐潘婷溫靜遲蕾黃亞婷李煥娟孫道涵姜艷艷石任兵

【摘要】目的應(yīng)用藥物體系質(zhì)量評價模式，對基于藥物體系的白芷中各有效指標(biāo)性成分進(jìn)行含量測定并進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，全面表征與評價白芷質(zhì)量。方法采用HPLC-PDA法對白芷中綠原酸、花椒毒酚、佛手柑內(nèi)酯、歐前胡素、異歐前胡素等5種有效指標(biāo)性成分的含量進(jìn)行同時測定。結(jié)果基于藥物體系質(zhì)量評價模式，對白芷中有效指標(biāo)性成分含量及其相對比值進(jìn)行質(zhì)量表征，同時將不同批次飲片與經(jīng)過藥效驗(yàn)證的基準(zhǔn)批次飲片進(jìn)行關(guān)聯(lián)度分析。結(jié)果表明，批次2、3、13、17、21中有效指標(biāo)性成分含量總體高于基準(zhǔn)批次飲片20，批次1、5、9、11、22、24中有效指標(biāo)性成分含量與批次20接近，批次5、11、1、24、9、3、13、19與批次20質(zhì)量關(guān)聯(lián)度較高。綜合質(zhì)量表征及關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，批次3、13、2、17、21、1、5、9、11、22、24質(zhì)量優(yōu)良度位于前列。結(jié)論基于藥物體系質(zhì)量評價模式，以具有確切藥效的白芷飲片為基準(zhǔn)，對白芷質(zhì)量進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析研究，可全面地評價白芷飲片質(zhì)量，優(yōu)選白芷資源。

【關(guān)鍵詞】白芷； 綠原酸； 花椒毒酚； 佛手柑內(nèi)酯； 歐前胡素； 異歐前胡素；質(zhì)量評價； 關(guān)聯(lián)分析

白芷為傘形科植物白芷Angelicadahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.etHook.f.或杭白芷Angelicadahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.etHook.var.formosana(Boiss.)ShahetYuan的干燥根，具有祛風(fēng)除濕，生肌止痛，活血排膿之功效。2010版《中華人民共和國藥典》(一部)中，將測定白芷中香豆素類成分歐前胡素的含量作為指標(biāo)評價白芷質(zhì)量[1]。目前的文獻(xiàn)報(bào)道多著眼于白芷中的香豆素類成分[2-3]，而鮮有對白芷中酚類相關(guān)的研究報(bào)道。

本課題組在研究臨床經(jīng)驗(yàn)方白芷方抗偏頭痛藥物體系過程中發(fā)現(xiàn)，組方藥味白芷中的酚類和香豆素類成分同為藥物體系組成成分，與抗偏頭痛藥效有密切關(guān)聯(lián)性[4]?；谧匀凰帉W(xué)觀[5]，在對單味中藥藥物研究時，要注重挖掘其藥物屬性特性關(guān)聯(lián)的藥物體系及其特定組成規(guī)律，而藥物體系組成成分的有效性是與其質(zhì)量性有關(guān)的，即與中藥藥物體系組成成分的類型以及存在的量、組成比例等有關(guān)[6]。

本文以此為切入點(diǎn)，運(yùn)用課題組所建立的基于藥物體系的中藥質(zhì)量評價模式[7]，首次建立了同時測定白芷飲片藥物體系關(guān)聯(lián)組成成分：綠原酸、花椒毒酚、佛手柑內(nèi)酯、歐前胡素、異歐前胡素的含量分析方法，應(yīng)用有效指標(biāo)性成分的含量、相對比值質(zhì)量表征體系，通過“橫向”和“縱向”關(guān)聯(lián)分析研究[8-9]，為全面考量白芷飲片的質(zhì)量，確定其優(yōu)良度提供科學(xué)依據(jù)，亦為白芷有效應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1儀器與試藥

1.1儀器

Waters e2695高效液相色譜儀，Empower Pro軟件系統(tǒng)，2998二極管陣列檢測器；MMETTLER-AE240型電子分析天平(北京賽多利斯儀器有限公司)；KQ-500DE型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)。

1.2試藥

綠原酸(批號131201，純度≥98%)、歐前胡素(批號130903，純度≥98%)、異歐前胡素(批號131209，純度≥98%)均購自成都普菲德生物技術(shù)有限公司；佛手柑內(nèi)酯(批號14032211，純度≥98%)購自成都曼思特生物科技有限公司；花椒毒酚(批號130410，純度≥98%)購自北京北納創(chuàng)聯(lián)生物技術(shù)研究院；乙腈(色譜級，F(xiàn)isher Scientific 公司)，甲醇(分析純，北京化工廠)，乙酸(分析純，北京化學(xué)試劑公司)；娃哈哈純凈水(杭州娃哈哈集團(tuán)有限公司)，其余試劑均為分析純。

24批白芷飲片購自北京同仁堂藥材有限責(zé)任公司，北京金象大藥房及浙江、山西等省各藥房，經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)生藥系劉春生教授鑒定為白芷Angelicadahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.etHook.f.或杭白芷Angelicadahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.etHook.var.formosana(Boiss.)ShahetYuan的干燥根，有關(guān)批次進(jìn)行編號后存放在北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院中藥化學(xué)系。

2方法與結(jié)果

2.1色譜條件

Thermo Hypersil GOLD(C18)液相色譜柱(250 mm×4.6 mm×5 μm)，流動相為乙腈(A)-0.1%甲酸水(B)，梯度洗脫程序?yàn)椋?～3分鐘，10%A；3～10分鐘，10%～15%A；10～12分鐘，15%～15%A；12～14分鐘，15%～20%A；14～18分鐘，20%～25%A；18～23分鐘，25%～40%A；23～38分鐘，40%～60%A；38～45分鐘，60%～75%A。流速1.0 ml/分鐘；柱溫30℃；檢測波長為320 nm、300 nm；進(jìn)樣量40 μL。

上述色譜條件下，5種有效指標(biāo)性成分色譜峰分離度良好。其中，綠原酸在320 nm波長下有最大吸收，故選擇320 nm為其檢測波長；花椒毒酚、佛手柑內(nèi)酯、歐前胡素與異歐前胡素均在300 nm波長下有最大吸收，故選擇300 nm為其檢測波長。白芷對照品及樣品的HPLC色譜圖見圖1。

1綠原酸　2花椒毒酚　3佛手柑內(nèi)酯　4歐前胡素　5異歐前胡素圖1　白芷對照品及供試品的HPLC色譜圖

2.2對照品溶液的制備

分別取上述5種對照品適量，精密稱定，加入甲醇制成每1mL含有綠原酸11.85 μg、花椒毒酚4.44 μg、佛手柑內(nèi)酯8.12 μg、歐前胡素21.0 μg、異歐前胡素13.56 μg的對照品混合溶液。

2.3供試品溶液的制備

取白芷飲片粉碎，過四號篩，稱取約1.0 g，精密稱定，置于100 mL具塞錐形瓶中，精密加入60%甲醇100 mL，超聲提取(300 W，40 kHz)60分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足失重，過濾。超聲提取2次，合并濾液，回收溶劑定容至50 mL容量瓶中，即得。

2.4線性關(guān)系考察

將“2.2”項(xiàng)下對照品混合溶液進(jìn)樣1 μL，5 μL，10 μL，15 μL,，20 μL，25 μL，30 μL，35 μL，40 μL。以進(jìn)樣量(μg)為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算回歸方程及相關(guān)系數(shù)，結(jié)果見表1。

表1　5種有效指標(biāo)性成分的線性回歸方程和線性范圍(n=9)

2.5精密度試驗(yàn)

取“2.3”項(xiàng)下同一批次白芷溶液，連續(xù)進(jìn)樣6次，測得綠原酸、花椒毒酚、佛手柑內(nèi)酯、歐前胡素、異歐前胡素的峰面積的RSD分別為2.78%，1.69%，1.83%，1.60%，1.73%，精密度良好。

2.6重復(fù)性試驗(yàn)

取同一白芷飲片批次，按“2.3”項(xiàng)下方法平行制備供試品溶液6份，測得綠原酸、花椒毒酚、佛手柑內(nèi)酯、歐前胡素、異歐前胡素的平均含量分別為0.0376%、0.0108%、0.0063%、0.0961%、0.0509%，RSD分別為2.35%，2.37%，2.45%，1.01%，1.26%，重復(fù)性良好。

2.7穩(wěn)定性試驗(yàn)

取“2.3”項(xiàng)下同一供試品溶液，于室溫下放置，分別于0小時，2小時，4小時，8小時，12小時，24小時進(jìn)樣，測得綠原酸、花椒毒酚、佛手柑內(nèi)酯、歐前胡素、異歐前胡素的峰面積的RSD分別為1.90%，2.02%，1.25%，0.63%，0.60%，供試品溶液在24小時內(nèi)穩(wěn)定。

2.8加樣回收率試驗(yàn)

稱取同一批次白芷粉末(過四號篩)約0.5 g共6份，精密稱定，加入對照品適量，按“2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，進(jìn)樣，測得綠原酸、花椒毒酚、佛手柑內(nèi)酯、歐前胡素、異歐前胡素的加樣回收率分別為102.69%、101.87%、102.06%、101.64%、97.59%，RSD分別為2.79%、1.39%、2.65%、2.58%、0.58%，加樣回收率合格，說明本方法穩(wěn)定可靠，簡便準(zhǔn)確。見表2。

2.9白芷質(zhì)量表征

2.9.1基于有效指標(biāo)性成分含量的質(zhì)量表征精密稱取24批白芷飲片批次，每批平行稱取3份，按“2.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按照“2.1”項(xiàng)色譜條件進(jìn)樣，測定綠原酸、花椒毒酚、佛手柑內(nèi)酯、歐前胡素、異歐前胡素的含量，對白芷飲片中有效指標(biāo)性成分含量進(jìn)行全面表征，結(jié)果見表3。

2.9.2基于有效指標(biāo)性成分含量相對比值的質(zhì)量表征

以佛手柑內(nèi)酯的含量為基準(zhǔn)，將24批白芷飲片中各有效指標(biāo)性成分含量與佛手柑內(nèi)酯含量的相對比值予以表征，結(jié)果見表4。

表2　加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果

表3　基于有效指標(biāo)性成分含量的24批白芷飲片質(zhì)量表征(mg/g，n=3)

2.10白芷質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)分析

2.10.1基于與基準(zhǔn)飲片有效指標(biāo)性成分含量相對比值的質(zhì)量表征的關(guān)聯(lián)分析基于“2.9.1”項(xiàng)下表3，將經(jīng)驗(yàn)證具有藥效的基準(zhǔn)批次飲片20的含量作為基準(zhǔn)[4]對24批白芷飲片質(zhì)量進(jìn)行表征關(guān)聯(lián)分析。與基準(zhǔn)批次相比，不同批次間各有效指標(biāo)性成分含量相差較大。通過計(jì)算最高比值與最低比值的比，以反映各飲片中有效指標(biāo)性成分含量的差異。綠原酸含量最大相差約41.0倍，含量從高到低排序?yàn)椋号?3>12>21>3>19>11>2>22>17>1>4>9>5>18>20>24>15>10>23>8>7>16>14>6；花椒毒酚含量最大相差約11.0倍，含量從高到低排序?yàn)椋号?>3>19>2>1>13>17>20>18>5>9>12>11>24>23>15>4>22>8>14>6>10>16>21；酚類成分含量和最大相差約14.5倍，含量從高到底排序?yàn)椋号?3>12>3>19>21>2>11>17>1>22>9>5>18>4>20>7>24>15>23>10>8>14>16>6；佛手柑內(nèi)酯含量最大相差約35.5倍，含量從高到低排序?yàn)椋号?5>16>21>6>14>3>2>17>13>19>4>11>18>12>24>5>20>9>1>7>22>10>23>8；歐前胡素含量最大相差約7.2倍，含量從高到低排序?yàn)椋号?5>14>6>16>2>21>3>10>17>13>9>4>19>12>11>1>22>5>24>20>23>8>18>7；異歐前胡素含量最大相差約3.8倍，含量從高到低排序?yàn)椋号?5>21>6>14>10>16>17>13>4>22>11>3>1>2>20>23>8>9>18>19>24>5>12>7；香豆素類成分含量和最大相差約6.4倍，含量從高到底排序?yàn)椋号?5>14>6>16>21>2>3>17>10>13>4>9>11>1>22>19>12>20>24>5>23>8>18>7。

表4　基于有效指標(biāo)性成分佛手柑內(nèi)酯含量相對比值的24批白芷飲片質(zhì)量表征

圖2　24 批白芷飲片中各有效指標(biāo)性成分含量相對比值與基準(zhǔn)批次飲片 20 對應(yīng)成分含量相對比值的比值

可見，在24批白芷飲片批次中有效指標(biāo)性成分含量差異性：綠原酸(41.0倍)>佛手柑內(nèi)酯(35.5倍)>酚類成分含量和(14.5倍)>花椒毒酚(11.0倍)>歐前胡素(7.2倍)>香豆素類成分含量和(6.4倍)>異歐前胡素(3.8倍)，其中綠原酸含量在批次間差異最大，異歐前胡素的含量差異最??；綜合考量綠原酸、花椒毒酚、佛手柑內(nèi)酯、酚類成分含量和、歐前胡素、異歐前胡素和香豆素類成分含量和，批次21、2、3、17、13中有效指標(biāo)性成分含量總體高于經(jīng)有效性驗(yàn)證的批次20，批次1、5、9、11、22、24中有效指標(biāo)性成分含量與批次20接近。

2.10.2基于與基準(zhǔn)飲片有效指標(biāo)性成分含量相對比值的比值質(zhì)量表征的關(guān)聯(lián)分析

基于“2.9.2”項(xiàng)下表4，以具有藥效的批次20飲片為基準(zhǔn)，將24批白芷飲片中有效指標(biāo)性成分含量相對比值與基準(zhǔn)飲片批次20的相對比值的比值進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析得圖2、表5。

圖2中，不同顏色的矩形條代表各飲片中有效指標(biāo)性成分含量相對比值與批次20對應(yīng)成分含量相對比值的比值。以批次20的矩形條大小為基準(zhǔn)，其他批次的矩形條大小與之越接近，代表該批次有效指標(biāo)性成分含量比值與之越接近，表明該批次與基準(zhǔn)批次的質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)密切。由圖可知，批次1、5、9、11、22、24與20質(zhì)量表征關(guān)聯(lián)密切。非關(guān)聯(lián)系數(shù)，即以批次20為基準(zhǔn)，其他批次與其相對比值的比值差值的絕對值之和；非關(guān)聯(lián)度是非關(guān)聯(lián)系數(shù)與有效指標(biāo)性成分的數(shù)目的比值；進(jìn)而得到關(guān)聯(lián)度，以反映飲片質(zhì)量之間的關(guān)聯(lián)性。以批次20為基準(zhǔn)，表征24批白芷飲片的關(guān)聯(lián)度，見表5。

表5　24 批白芷飲片關(guān)聯(lián)度表征

由表4可知，關(guān)聯(lián)度由高到低排序?yàn)椋号?0(0/100%)>5(0.5652/91.93%)>11(0.7761/88.91%)>1(1.0942/84.37%)>24(1.1501/83.57%)>9(1.1732/83.24%)>3(1.2732/81.81%)>13(1.3901/80.14%)>19(1.4002/80%)>4(1.6070/77.04%)>17(1.6283/76.74%)>18(1.6948/75.79%)>2(1.9150/72.64%)>8(2.2166/68.33%)>12(2.2869/67.33%)>23(2.4310/65.27%)>22(3.3264/52.48%)>7(3.6242/48.23%)>21(3.7441/46.51%)>14(3.9421/43.68%)>10(4.0950/41.50%)>6(4.1402/40.85%)>16(4.8213/31.12%)>15(4.8776/30.32%)，即批次5、11、1、24、9、3、13、19與基準(zhǔn)批次20質(zhì)量關(guān)聯(lián)性最高，而批次6、16、15與基準(zhǔn)批次20質(zhì)量關(guān)聯(lián)性相差較大。

3結(jié)論

本文基于藥物體系質(zhì)量評價模式，對白芷進(jìn)行質(zhì)量表征及關(guān)聯(lián)分析研究，批次21、2、3、17、13中有效指標(biāo)性成分含量總體高于批次20，批次1、5、9、11、22、24中有效指標(biāo)性成分含量與批次20接近。其中批次5、11、1、24、9、3、13、19與基準(zhǔn)批次20質(zhì)量關(guān)聯(lián)性最高，而批次6、16、15與基準(zhǔn)批次20質(zhì)量關(guān)聯(lián)性相差較大。綜合質(zhì)量表征及關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，批次3、13、2、17、21、1、5、9、11、22、24質(zhì)量優(yōu)良度位于前列。

基于自然藥學(xué)觀相關(guān)理論，借助于藥物體系組成成分的發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用相關(guān)的中藥質(zhì)量評價模式，對24批白芷飲片質(zhì)量進(jìn)行表征，發(fā)現(xiàn)不同批次間各指標(biāo)性成分含量差異較大。以具有確切藥效的批次20為基準(zhǔn)，進(jìn)行質(zhì)量關(guān)聯(lián)度分析比較，可以找尋到含量和相對量與基準(zhǔn)飲片關(guān)聯(lián)度最高的批次。通過上述質(zhì)量表征研究，為找尋到有效質(zhì)優(yōu)的飲片，提供了簡便有效的篩選途徑，同時揭示有效成分含量與相對比值在提升藥物質(zhì)量方面的重要性，為優(yōu)選中藥藥物原料提供了新穎的思路和方法學(xué)借鑒。

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(本文編輯：董歷華)

·啟事·

《環(huán)球中醫(yī)藥》雜志2015年征稿啟事

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·基于藥物體系導(dǎo)向研究專題·

作者單位：100102北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院國家中醫(yī)藥管理局中藥經(jīng)典名方有效物質(zhì)發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室[(張璐(碩士研究生)、李煥娟(碩士研究生)、朱乃亮(博士研究生)、彭平(博士研究生)、孫道涵(碩士研究生)、孫雅姝(碩士研究生)、遲蕾(碩士研究生)、姜艷艷、石任兵]；北京市教委中藥質(zhì)量控制技術(shù)工程中心(姜艷艷、石任兵)

Quality characterization and correlation analysis ofBaizhi(AngelicaDahurica) based on a new quality evaluation model of drug systemSUNYa-shu，ZHANGLu，PANTing，etal.KeyUnitofExploringEffectiveSubstancesofClassicalandFamousFormulasofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine，SchoolofChinesePharmacy，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100102，China

【Abstract】ObjectiveBased on quality evaluation model of drug system, to determine the content and analyze correlation of effective index components in drug system of Baizhi(Angelica dahurica), for the comprehensive quality of characterization and evaluation of angelica dahurica. Methods Use HPLC-PDA method for simultaneous determination of 5 effective index components in twenty-four numbers of Baizhi(Angelica dahurica), including Chlorogenic acid, Xanthotol, Bergapten, Imperatorin and Isoimperatorin. Results Based on quality characterization model of drug system, to represent quality based on the content and the content relative ratio of effective index components and analyze correlation between the reference which its therapeutic effect has been identified and other samples. The result shows the total content of effective index components in No.2, No.3, No.13, No.17 and No.21 are higher than No.20, and No.1, No.5, No.9, No.11, No.22 and No.24 are closer to No.20. Compared with No.20, the correlation degree of quality representation of No.5, No.11, No.1, No.24, No.9, No.3, No.13, No.19 is higher. Consolidated quality characterization and correlation analysis, the quality of No.3, No.13, No.2, No.17, No.21, No.1, No.5, No.9, No.11, No.22 and No.24 are excellent. Conclusion Using quality evaluation model based on drug system, and with the exact therapeutic effect Angelica dahurica slices as a benchmark, for correlation analysis of quality research of Angelica dahurica which can comprehensively evaluate the quality of Angelica dahurica yinpian, providing the basis for looking for resources of Angelica dahurica .

【Key words】Angelica dahurica； Chlorogenic acid； Xanthotol； Bergapten； Imperatorin； Isoimperatorin； quality evaluation； correlation analysis

通訊作者：石任兵(1957- )，博士，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥(復(fù)方)有效物質(zhì)基礎(chǔ)研究與藥物創(chuàng)新。E-mail：shirb@126.com

作者簡介：張璐(1990- )，女，2012級在讀碩士研究生。研究方向：中藥(復(fù)方)有效物質(zhì)基礎(chǔ)研究與藥物創(chuàng)新。E-mail：zhanglu8070@126.com

基金項(xiàng)目：國家“十二五”科技支撐計(jì)劃(2012BAI29B06)；北京中醫(yī)藥大學(xué)科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)資助項(xiàng)目(2011-CXTD-12)；北京中醫(yī)藥大學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放課題(2013-2DXKKF-23)

(收稿日期：2014-09-20)

Corresponding author：SHI Ren-bing，E-mail:shirb@126.com

【中圖分類號】R284.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2015.03.003